專利名稱：含有那格列奈的親水性藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以可用作血糖降低劑的那格列奈為有效成分的制劑。具體地說，本發(fā)明涉及含有那格列奈的B型結(jié)晶的親水性藥物制劑。
背景技術(shù)：
已知那格列奈[化合物名N-(反式-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯丙氨酸]通過經(jīng)口給藥可顯示良好的降低血糖作用，是有效的糖尿病治療藥物(特公平4-15221號公報(bào))。為了發(fā)揮以速效、起效時間短、持續(xù)性為特征的所期望的那格列奈的藥效，該制劑需要具有速釋性。但是，由于那格列奈是難溶性藥物，一般的處方制劑條件下無法獲得充分的速釋性，因而有制成使之含有低取代羥丙基纖維素的制劑的提案(特開平10-194969號公報(bào))。
另一方面，已知那格列奈具有多晶型(特許2508949號公報(bào))、H型結(jié)晶是最穩(wěn)定的晶形。另外，B型結(jié)晶與H型結(jié)晶相比穩(wěn)定性差，但從制造的難易性來看則比H型結(jié)晶優(yōu)越，可以說是可以實(shí)際應(yīng)用的晶形。
不過，根據(jù)上述特開平10-194969號公報(bào)記載的方法，使用H型結(jié)晶配制的制劑具有充分的速釋性，而用亞穩(wěn)態(tài)的B型結(jié)晶配制制劑時，則無法獲得H型結(jié)晶那樣的速釋性。另外，用B型結(jié)晶添加各種賦形劑制造制劑時，根據(jù)添加劑種類的不同，會有粉末在為了制成制劑而進(jìn)行混合、壓片時附著于機(jī)器，作業(yè)后機(jī)器的清洗需要較長時間的問題。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供使用那格列奈的B型結(jié)晶制造的具有充分速釋性和高溶出性的制劑。本發(fā)明的目的還在于提供可使用那格列奈的B型結(jié)晶簡便地制造具有充分速釋性和高溶出性的制劑的方法。
本發(fā)明的發(fā)明者們在將那格列奈B型結(jié)晶和那格列奈H型結(jié)晶分別制成表面平坦且光滑的片劑，在這些片劑的表面滴加水，測定其接觸角時，發(fā)現(xiàn)B型結(jié)晶的接觸角是95度，H型結(jié)晶的接觸角是85度，從而得知B型結(jié)晶比H型結(jié)晶的疏水性高。根據(jù)該發(fā)現(xiàn)，使用那格列奈的B型結(jié)晶進(jìn)行了各種制劑化的研究，發(fā)現(xiàn)通過制造制劑，使制造的制劑表面對水的接觸角不大于111度，可以提供具有充分速釋性和高溶出性的那格列奈的B型結(jié)晶的制劑，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑含有那格列奈B型結(jié)晶作為有效成分，該制劑表面與水的接觸角不大于111度。
本發(fā)明還提供含有那格列奈的親水性藥物制劑的制造方法，該制造方法包括在含有那格列奈B型結(jié)晶的制劑原料中添加親水性物質(zhì)，使制劑表面與水的接觸角不大于111度，然后制成制劑。
圖面的簡單說明

圖1是于喂食前5分鐘將那格列奈片劑投給小獵兔犬時血漿中那格列奈濃度的變化。平均±SE、n＝3。
圖2是于喂食前5分鐘將那格列奈片劑投給小獵兔犬時血糖值的變化。平均±SE、n＝3。
圖3是實(shí)施例1的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放前的DSC圖。
圖4是實(shí)施例1的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放后的DSC圖。
圖5是實(shí)施例3的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放前的DSC圖。
圖6是實(shí)施例3的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放后的DSC圖。
圖7是實(shí)施例4的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放前的DSC圖。
圖8是實(shí)施例4的片劑在40℃，75％RH、6個月、鋁制包裝存放后的DSC圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的制劑是在將那格列奈的B型結(jié)晶制成制劑時，使制劑組合物表面與水的接觸角不大于111度而制得的制劑。在使用了那格列奈的B型結(jié)晶的制劑的情況下，如果制劑表面與水的接觸角不大于111度，則可得到具有充分速釋性和高溶出性的使用了那格列奈的B型結(jié)晶的制劑，優(yōu)選該接觸角為不大于100度，更優(yōu)選不大于90度，由此可得到溶出性更高的速釋性藥物制劑。另外，從實(shí)用性角度看，接觸角應(yīng)不小于30度。
這里所說的與水的接觸角是指滴加于片劑等制劑組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度，可以作為親水性指標(biāo)應(yīng)用。例如在針頭(SNSO52/026；HAMILTON公司、不銹鋼制、內(nèi)徑0.26mm、外徑0.52mm)的針尖形成1μl純水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，通過接觸角測定裝置(OCA-15型；Data physics公司)測定滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。片劑表面有曲率時，在解析時要校正為直線后再測定接觸角。通常在室溫下測定。
對于劑型不是片劑的制劑，可以通過將制劑中含有的粉末、顆粒、半固體物質(zhì)等成型來測定接觸角。例如對于膠囊劑，可通過取出膠囊內(nèi)容物，取其中200mg壓成直徑8mm、厚度3.50mm的表面平坦且光滑的片劑來測定接觸角。
本發(fā)明中使用的B型結(jié)晶的那格列奈，是將按照特公平4-15221號公報(bào)、特許2508949號公報(bào)所記述的各種方法合成的那格列奈溶解于乙醇/水、丙酮/水，冷卻至5℃，析出結(jié)晶、分離、干燥而獲得。這樣得到的B型結(jié)晶的熔點(diǎn)是129～130℃，其粉末X射線衍射圖譜、紅外吸收光譜、DSC圖表均記載于上述公報(bào)。
在含有那格列奈的B型結(jié)晶作為有效成分的藥物制劑中，在制造該組合物表面與水的接觸角不大于111度的制劑時，例如可通過向該組合物添加親水性物質(zhì)來達(dá)到目的。
親水性物質(zhì)是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，是具有親水性基團(tuán)的有機(jī)物或無機(jī)鹽類、與水的相互作用大、親和性高的物質(zhì)。親水性基團(tuán)包括例如羥基、羧基、氨基、吡咯烷酮基等。
本發(fā)明中的親水性物質(zhì)是以甲田善生，《有機(jī)概念圖-基礎(chǔ)與應(yīng)用-》，三共出版(1984)、藤田穆·赤塚正美，《系統(tǒng)性有機(jī)定性分析(混合物篇)》，風(fēng)間書房(1974)、黑木宣彥，《染色理論化學(xué)》，槙書店(1966)、飛田滿彥·內(nèi)田安三，《Fine Chemicals》，丸善(1982)、井上搏夫·上原赫·南后守，《有機(jī)化合物分離法》，裳華房(1990)等中記述的由有機(jī)概念圖定義的有機(jī)性基團(tuán)值和無機(jī)性基團(tuán)值的比，即無機(jī)性/有機(jī)性比不小于0.3，優(yōu)選不小于0.7的物質(zhì)。具體地說，包括聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、聚乙稀醇及其衍生物、多糖衍生物、聚醚衍生物等分子量不小于500的親水性聚合物，羧酸類、硫酸酯類、磷酸酯類等陰離子表面活性劑，醚類、酯類等的非離子表面活性劑，低聚糖類、單糖類等糖類，甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇、山梨糖醇、海藻糖、麥芽糖醇等糖醇，鹽類等。其中優(yōu)選親水性聚合物、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、糖醇，特別優(yōu)選甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖(特別是一水合物)、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯等。更優(yōu)選親水性聚合物與糖醇結(jié)合使用。
這些親水性物質(zhì)相對于那格列奈B型結(jié)晶的混合量根據(jù)親水性物質(zhì)的不同而不同，例如在親水性聚合物的情況下，為不小于那格列奈B型結(jié)晶含量(重量基準(zhǔn))的1.2倍，優(yōu)選不小于1.5倍，更優(yōu)選不小于2倍。且從實(shí)用性的角度看不大于100倍為恰當(dāng)。另外在表面活性劑的情況下，則可以調(diào)整為不小于那格列奈含量的1％。這種情況下，從實(shí)用性的角度看不大于20倍為恰當(dāng)。
為了達(dá)成本發(fā)明的目的，除添加上述親水性物質(zhì)外，還可以對制劑組合物進(jìn)行薄膜包衣或包糖衣，可以以薄膜包衣片或糖衣片制造接觸角不大于111度的含有那格列奈的親水性藥物制劑。
含有那格列奈的親水性藥物制劑為薄膜包衣片時，作為薄膜包衣基質(zhì)，可以使用聚乙烯吡咯烷酮衍生物、聚乙烯醇衍生物、多糖衍生物、聚醚衍生物等親水性聚合物和表面活性劑。這種情況下，優(yōu)選聚乙二醇(分子量1000～20000)、羥丙甲基纖維素2910、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚山梨醇酯80等。另外，含有那格列奈的親水性藥物制劑為糖衣片時，可使用低聚糖類、單糖類、糖醇類。薄膜包衣片使用的薄膜包衣基質(zhì)或糖衣材料使用的糖的比例根據(jù)所用薄膜包衣基質(zhì)和糖的不同而不同，但大體的比例為不大于被包衣制劑的30％重量。
對于上述薄膜包衣片或糖衣片，優(yōu)選被包衣片劑含有上述親水性物質(zhì)，且片劑表面與水的接觸角不大于111度。
本發(fā)明的含有那格列奈的親水性藥物制劑中還可以含有賦型劑和/或稀釋劑等。具體地說，包括輕質(zhì)硅酸酐、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化鈦、羥丙基纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、玉米淀粉等。
如上所述，用得到的那格列奈B型結(jié)晶制造的制劑顯示良好的速釋性，是可以充分發(fā)揮那格列奈制劑速效短時間型特征的藥物制劑。另外，在制造具有本發(fā)明的上述特性的藥物制劑時，通過向含有那格列奈B型結(jié)晶的制劑原料中添加親水性物質(zhì)，該親水性物質(zhì)可以制造出使得制劑表面與水的接觸角不大于111度，優(yōu)選不大于100度，更優(yōu)選不大于90度的制劑，從而使原料組合物等對制劑機(jī)器的附著小，容易洗凈，可大大提高作業(yè)性。
通過以下的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明。這些是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將375g那格列奈B型晶體、262.5g甘露糖醇、75g輕質(zhì)硅酸酐和750g交聯(lián)聚維酮用高速攪拌造粒機(jī)(High Speed Mixer10JD型；Furointo產(chǎn)業(yè)制造)進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，然后添?5g溶解于1170g純凈水中的羥丙基纖維素，進(jìn)行高速攪拌造粒。將得到的顆粒進(jìn)行整粒、干燥，然后添加22.5g硬脂酸鎂，進(jìn)行壓片，得到1500g直徑7mm、重量120mg、每片含有30mg那格列奈B型晶體的片劑。將包含8g羥丙基甲基纖維素、1.5g聚乙二醇6000、2.4g滑石粉、0.5g二氧化鈦及87.6g純凈水的235g包衣液對該片劑進(jìn)行噴霧，得到1529g包衣片。測定得到的包衣片的接觸角，結(jié)果接觸角為87度。用日本藥典槳法(500ml試驗(yàn)液每分鐘50轉(zhuǎn))進(jìn)行日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液中的溶出性評價(jià)，顯示在30分鐘內(nèi)溶出率為100％。
實(shí)施例2將375g那格列奈B型晶體、637.5g乳糖一水合物和450g低取代羥丙基纖維素(LH-31、信越化學(xué)工業(yè)制造)用高速攪拌造粒機(jī)(HighSpeed Mixer10JD型；Furointo產(chǎn)業(yè)制造)進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，然后添?5g溶解于1020g純凈水的羥丙基纖維素，進(jìn)行高速攪拌造粒。將得到的顆粒進(jìn)行整粒、干燥，然后添加22.5g硬脂酸鎂，進(jìn)行壓片，得到1500g直徑7mm、重量120mg、每片含有30mg那格列奈B型晶體的片劑。測定得到的片劑的接觸角，結(jié)果接觸角為111度。用日本藥典槳法(500ml試驗(yàn)液每分鐘50轉(zhuǎn))進(jìn)行日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液中的溶出性評價(jià)，顯示在30分鐘內(nèi)溶出率為76％。
實(shí)施例3將包含8g羥丙基甲基纖維素、1.5g聚乙二醇6000、2.4g滑石粉、0.5g二氧化鈦及87.6g純凈水的235g包衣液對實(shí)施例2中得到的1500g片劑進(jìn)行噴霧，得到1529g包衣片。測定得到的包衣片的接觸角，結(jié)果接觸角為76度。用日本藥典槳法(500ml試驗(yàn)液每分鐘50轉(zhuǎn))進(jìn)行日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液中的溶出性評價(jià)，顯示在30分鐘內(nèi)溶出率為86％。
實(shí)施例4將250g那格列奈B型晶體、225g微晶纖維素、500g交聯(lián)聚維酮、10g羥丙基纖維素用V型混合機(jī)混合，然后通過輥式緊壓機(jī)(rollercompactor)(WP-90、Turbo工業(yè)制造)進(jìn)行干式壓縮造粒和整粒，制成不大于850μm的顆粒。向該顆粒中添加15g硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，得到1000g每片重量為120mg的片劑(那格列奈30mg)。將包含8g羥丙基甲基纖維素、1.5g聚乙二醇6000、2.4g滑石粉、0.5g二氧化鈦及87.6g純凈水的包衣液對該片劑進(jìn)行噴霧，使每片素片包1.5mg羥丙基甲基纖維素，得到包衣片。得到的包衣片的接觸角為75度。用藥典槳法(500ml試驗(yàn)液每分鐘50轉(zhuǎn))進(jìn)行藥典崩解試驗(yàn)法第2液中的溶出率評價(jià)，為30分鐘內(nèi)99％。
比較例1將375g那格列奈B型晶體、780.8g乳糖、321.8g玉米淀粉、15g羥丙基纖維素用高速攪拌造粒機(jī)(High Speed Mixer10JD型；Furointo產(chǎn)業(yè)制造)進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，然后添?10g純凈水進(jìn)行高速攪拌造粒。將得到的顆粒進(jìn)行整粒、干燥，然后添加22.7g硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，得到1515g直徑7mm、重量121mg、每片含有30mg那格列奈B型晶體的片劑。測定得到的片劑的接觸角，結(jié)果接觸角為115度。用日本藥典槳法(500ml試驗(yàn)液每分鐘50轉(zhuǎn))進(jìn)行日本藥典崩解試驗(yàn)法第2液中的溶出性評價(jià)，顯示在30分鐘內(nèi)溶出率為不足75％。
試驗(yàn)例1對實(shí)施例1、實(shí)施例2及比較例1中進(jìn)行了高速攪拌造粒后的機(jī)器(High Speed Mixer10JD型；Furointo產(chǎn)業(yè)制造)的洗凈性進(jìn)行了比較。用流動水沖洗回收造粒物之后的制造機(jī)器內(nèi)壁上的附著物，對附著物的易脫落程度進(jìn)行了比較?！虮硎靖街镆酌撀洌鸨硎靖街锩撀?，×表示附著物難以脫落，該三層次的評價(jià)結(jié)果表示在表1中。
表1

*測定實(shí)施例1中包衣前的片劑的接觸角。
如表1所示，制造的造粒物與水的接觸角越小越容易洗凈。
比較例2按照特開平10-194969號公報(bào)所記載的實(shí)施例1的方法，用那格列奈H型晶體制得7mmφ-9R2r的素片(重量120mg)，將包含8g羥丙基甲基纖維素、1.5g聚乙二醇6000、2.4g滑石粉、0.5g二氧化鈦及87.6g純凈水的包衣液對該片劑進(jìn)行噴霧，使每片素片包1.5mg羥丙基甲基纖維素，得到包衣片。
實(shí)施例5使用小獵兔犬的經(jīng)口吸收性評價(jià)于臨喂食前5分鐘將實(shí)施例3和4、比較例1和2中得到的片劑投給小獵兔犬，對此時的血漿中那格列奈濃度變化、血糖值變化、體內(nèi)藥動參數(shù)、血糖值最大降低幅度進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果如圖1和圖2以及表2、表3所示。
可知接觸角小的片劑(實(shí)施例3片劑、實(shí)施例4片劑)顯示了與作為對照的比較例2的片劑相同程度或更高的Cmax、AUC、Tmax、血糖值最大降低幅度。另一方面，可觀察到接觸角大的片劑(比較例1片劑)的Cmax減小，Tmax延長。
表2于喂食前5分鐘將那格列奈片劑投給小獵兔犬時的體內(nèi)藥動參數(shù)(n＝3)

表3血糖最大降低幅度(臨給藥前血糖值-最低血糖值)[mg/dL]

實(shí)施例6非晶態(tài)那格列奈片劑的存放穩(wěn)定性評價(jià)將實(shí)施例1中得到的片劑、實(shí)施例3中得到的片劑、實(shí)施例4中得到的片劑進(jìn)行鋁塑包裝，在40℃，75％RH條件下存放6個月。用藥典第13部分槳法(每分鐘50轉(zhuǎn)、30分鐘后)，在藥典崩解試驗(yàn)法第2液500mL中評價(jià)溶出性，結(jié)果如表4所示，DSC圖如圖3～8所示。
存放前后均未觀察到溶出率、DSC圖的變化?？梢哉f得到的3種片劑是保存穩(wěn)定性良好的制劑。
表4存放前后溶出率的比較

根據(jù)上述本發(fā)明，使用制造方便但難溶于水的那格列奈的B型結(jié)晶也可以制造出溶出性高的制劑。并且，對于制造溶出性高的制劑時使用的各種機(jī)器，可以實(shí)現(xiàn)使含有原料那格列奈的組合物附著少，容易洗凈，可再利用。
權(quán)利要求
1.含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑是含有那格列奈B型結(jié)晶作為有效成分的制劑，該制劑表面與水的接觸角不大于111度。
2.權(quán)利要求1所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中所述接觸角不大于100度。
3.權(quán)利要求1所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中所述接觸角不大于90度。
4.權(quán)利要求1所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑含有親水性物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中所述親水性物質(zhì)選自親水性聚合物、表面活性劑、糖類、糖醇和鹽類。
6.權(quán)利要求4所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中所述親水性物質(zhì)是親水性聚合物或表面活性劑。
7.權(quán)利要求4所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中所述親水性物質(zhì)是糖醇。
8.權(quán)利要求4所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，其中將親水性聚合物與糖醇結(jié)合用作親水性物質(zhì)。
9.權(quán)利要求1所述的含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑是薄膜包衣片或糖衣片。
10.含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑通過以那格列奈B型結(jié)晶作為有效成分，并含有選自親水性聚合物、表面活性劑、糖類、糖醇和鹽類的親水性物質(zhì)，使制劑表面與水的接觸角不大于111度。
11.含有那格列奈的親水性藥物制劑的制造方法，該方法包括在含有那格列奈B型結(jié)晶的制劑原料中添加親水性物質(zhì)，使制劑表面與水的接觸角不大于111度。
12.權(quán)利要求11所述的制造方法，其中所述親水性物質(zhì)選自親水性聚合物、表面活性劑、糖類、糖醇和鹽類。
13.權(quán)利要求11所述的制造方法，其中所述親水性物質(zhì)是親水性聚合物或表面活性劑。
14.權(quán)利要求11所述的制造方法，其中所述親水性物質(zhì)是糖醇。
15.權(quán)利要求11所述的制造方法，其中將親水性聚合物與糖醇結(jié)合用作親水性物質(zhì)。
16.權(quán)利要求11所述的制造方法，其特征在于還要在制劑表面包薄膜衣或包糖衣，制成薄膜包衣片或糖衣片。
全文摘要
本發(fā)明提供含有那格列奈的親水性藥物制劑，該制劑含有對降低血糖有效的那格列奈B型結(jié)晶作為有效成分，通過含有選自親水性聚合物、表面活性劑、糖類、糖醇及鹽類的親水性物質(zhì)，使制劑表面與水的接觸角不大于111度。該制劑是具有充分速釋性的溶出性高的制劑，可以容易地制造。
文檔編號A61K9/20GK1482904SQ01821218
公開日2004年3月17日 申請日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月24日
發(fā)明者二宮信豪, 牧野千里, 矢吹昭, 里 申請人:味之素株式會社