專利名稱：2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1,3,5-三嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的方法，2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪作為制備植物保護(hù)劑，特別是磺酰脲類除草劑的中間體具有很大的工業(yè)重要性。
G.Rembarz等人，Wiss.Z.Univ.Rostock，Math.-Naturwiss.Reihe 1972，21(2)，113-117公開了2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪與甲胺在80℃反應(yīng)制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，收率為80％。作為起始原料的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪可按照DD 71 768，使用乙酸酐或苯作為溶劑，通過二(亞氨基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅和乙酸酐反應(yīng)制備。二(亞氨基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅可按照G.Rembarz等人，Journal fürpraktische Chemie 311，1969公開的方法，在甲醇中加熱二氰基胺鋅制備。根據(jù)DD 70 296，該中間體也可通過在甲醇中加熱二氰基胺鈉和氯化鋅制備，通過過濾熱的混合物除去形成的氯化鈉副產(chǎn)物。
最后，美國專利U.S.4,933,450描述了通過在配體，例如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、乙腈或四氫呋喃存在下，在甲醇中加熱二氰基胺鋅制備二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，然后將相應(yīng)的產(chǎn)物在過量的乙酸酐中反應(yīng)得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，隨后將其用二氯甲烷萃取分離以及最后在稀釋的水溶液中使用甲胺將其轉(zhuǎn)化成為2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。
然而，現(xiàn)有技術(shù)中描述的合成方法不適于在工業(yè)規(guī)模制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，因?yàn)樗鼈冇性S多嚴(yán)重的缺點(diǎn)。第一，因?yàn)槎杌蜂\在強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)-特別是干燥中會(huì)自然分解，所以固體干燥形式的二氰基胺鋅非常不穩(wěn)定。
第二，需要使用過量的乙酸酐或苯溶劑制備2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪。因?yàn)橐宜狒姆悬c(diǎn)較高為139℃，而且具有使人不愉快的產(chǎn)品性質(zhì)，從含有乙酸酐的反應(yīng)混合物中除去形成的乙酸鋅和通過蒸餾除去乙酸酐非常困難。由于苯的物理性質(zhì)，使用苯同樣有嚴(yán)重的問題。
已知的方法進(jìn)一步的缺點(diǎn)是2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪和甲胺在水溶液的反應(yīng)中，獲得的晶體形式的反應(yīng)產(chǎn)物不易過濾且具有相對(duì)高的含水量。
最后，由于使用已知方法在制備中形成大量其它1，3，5-三嗪不期望的副產(chǎn)物，例如2-氨基-4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，所以對(duì)于制備高活性的磺酰脲類除草劑來說，已知方法制備的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪純度不夠。
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種由下述步驟組成的制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的三步法a)制備二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅；b)然后將步驟a)的中間體和乙酸酐反應(yīng)得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，和c)步驟b)中形成的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪與甲胺反應(yīng)生成所需的最終產(chǎn)物，該方法沒有現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)，卻可以用該方法高收率和高純度的制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，且在工業(yè)規(guī)模實(shí)施時(shí)不會(huì)引起任何問題。
根據(jù)本發(fā)明，該目的通過以下步驟實(shí)現(xiàn)在步驟a)中通過，二氰基胺鈉與乙酸鋅在甲醇中反應(yīng)制備二(亞胺基-二亞氨基甲酸(carbimic acid)甲酯)鋅，然后在步驟b)中用在步驟中將步驟a)中形成的干燥或含甲醇形式的產(chǎn)物與乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶劑條件下反應(yīng)，和最后，除去來自步驟a)和b)的副產(chǎn)物后，在步驟c)中通過在0至30℃甲醇溶液中與甲胺反應(yīng)將2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)甚至可不使用二氰基胺鋅制備二(亞胺基二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，由于二氰基胺鋅的不穩(wěn)定性，所以二氰基胺鋅有高度的危險(xiǎn)。而且，在沒有添加溶劑的情況下，實(shí)際化學(xué)計(jì)量地乙酰化二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅可以高收率的得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪。最后，以該方法可以很高收率的制備得到期望的終產(chǎn)物的高純度結(jié)晶，也是易過濾的形式，這一點(diǎn)同樣是不能預(yù)見的。
在本發(fā)明的方法中，根據(jù)步驟a)通過在甲醇溶液中二氰基胺鈉和乙酸鋅反應(yīng)制備二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量或?qū)嶋H化學(xué)計(jì)量量的二氰基胺鈉和乙酸鋅。二氰基胺鈉和乙酸鋅的摩爾比優(yōu)選2∶1至2.1∶1。在甲醇溶液中，二氰基胺鈉和乙酸鋅的反應(yīng)優(yōu)選在40至70℃進(jìn)行。該方法能夠避免在步驟a)中制備和分離二氰基胺鋅。
反應(yīng)結(jié)束后(大約8至12小時(shí))，冷卻混合物并且通過常規(guī)方法，例如過濾或離心，分離得到固體形式的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅。在本發(fā)明的上下文中，可將步驟a)中形成的干燥或其它含甲醇的中間體應(yīng)用于隨后的步驟b)中，含甲醇的中間體中甲醇含量為1-10％(重量)，優(yōu)選3％(重量)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相反，由于使用化學(xué)計(jì)量的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅和乙酸酐在30至80℃反應(yīng)，所以每摩爾二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅使用4.0至4.4mol的乙酸酐。如果在步驟b)中使用含甲醇的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，那么每一摩爾含甲醇的中間體中的甲醇使用一摩爾額外的乙酸酐。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，通過最初加入乙酸酐和在4至10小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分至少10份加入二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅進(jìn)行步驟b)。以這種方式，可以安全的進(jìn)行放熱反應(yīng)而沒有任何問題。
二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅的加入完成之后，繼續(xù)攪拌，優(yōu)選在40℃攪拌4-16小時(shí)而在80℃攪拌1小時(shí)。
雖然使用化學(xué)計(jì)量的乙酸酐，但是收率卻令人吃驚地高，大約85至95％。
步驟b)反應(yīng)后，分離在步驟a)和b)中形成的副產(chǎn)物。因此，例如，從反應(yīng)溶液中除去在乙?；行纬傻囊宜徜\，且優(yōu)選用乙酸洗滌和在大約100℃減壓條件下干燥。此時(shí)，得到基本定量收率的乙酸鋅并且可在步驟a)中再使用而沒有任何問題。
優(yōu)選通過真空蒸餾分離除去在乙?；行纬傻囊宜?，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在壓力＜100mbar和溫度＜90℃條件下進(jìn)行真空蒸餾特別有利。如果使用含甲醇的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，除乙酸外還會(huì)形成乙酸甲酯，乙酸甲酯也可與乙酸一起通過蒸餾除去。
對(duì)于步驟c)進(jìn)行的反應(yīng)，將蒸餾除去副產(chǎn)物后得到的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪溶于甲醇。此時(shí)，優(yōu)選制備濃度為30至50％(重量)的溶液，每重量份在步驟b)反應(yīng)中使用的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅需要0.8至1.5重量份的甲醇。對(duì)于步驟c)進(jìn)行的反應(yīng)，優(yōu)選溫度在5至15℃下，使用甲胺的水溶液(40至50％(重量))中和2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的甲醇溶液，特別地，調(diào)至pH6.5至7.5。
然后將中和的甲醇溶液與另外量的甲胺水溶液在10至30℃，優(yōu)選在10至15℃反應(yīng)。此時(shí)，可以使用化學(xué)計(jì)量的甲胺，例如，等摩爾量或大量過量的甲胺。優(yōu)選地，每摩爾2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪使用0.8至2mol的甲胺。以這種方式，可以令人驚訝地制備出收率高達(dá)85至95％的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。此外，得到結(jié)晶和易過濾形式的相應(yīng)的終產(chǎn)物，且如果合適的話，隨后可以用稀的甲胺水溶液洗滌，這樣得到基本上不含鋅的產(chǎn)物(鋅含量＜50ppm)。
在本發(fā)明的上下文中，而且可將步驟c)中得到的粗產(chǎn)物進(jìn)一步純化，根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)施方案，隨后將粗產(chǎn)物用水在80至100℃處理。此時(shí)，優(yōu)選使用過量?jī)杀吨了谋兜乃跍睾突亓鳁l件下加熱產(chǎn)物。根據(jù)進(jìn)一步變化的方法，該隨后處理可在表面活性劑，特別是潤(rùn)濕劑的存在下進(jìn)行，優(yōu)選使用占水溶液量的0.05至1％(重量)的表面活性劑。
用水處理，通常5至6小時(shí)之后，優(yōu)選使用乙酸，調(diào)至pH3.5至4.5，將高純度的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪分離并干燥，優(yōu)選在10至200mbar減壓和70至85℃條件下干燥。根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，干燥也可在旋轉(zhuǎn)干燥器中在20至100mbar和大約80℃條件下進(jìn)行。
以這種方式干燥的終產(chǎn)物中通常殘留的水含量為0.1至0.3％(重量)。由于水鍵合在晶體上，因此不可能顯著的降低該值，甚至是延長(zhǎng)干燥時(shí)間。由于終產(chǎn)物在溫度超過80℃有很強(qiáng)的升華趨勢(shì)，因此不可能升高該溫度。
由于特殊的應(yīng)用場(chǎng)合需要產(chǎn)物具有特別低的水含量，例如制備磺酰脲類除草劑。已經(jīng)干燥的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪在本發(fā)明中可用過量的甲醇(一倍至七倍過量)在優(yōu)選溫度40至70℃下進(jìn)一步處理，然后通過例如蒸餾將甲醇除去，最后干燥殘留物。優(yōu)選在壓力100至150mbar和大約80℃條件下在旋轉(zhuǎn)干燥器中進(jìn)行干燥，可將水含量降低到大約50至500ppm。
因此，使用根據(jù)本發(fā)明的方法可以在不使用二氰基胺鋅的情況下就可以很高收率的制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，而且可以得到高純度和基本上無水的產(chǎn)品。由于該方法實(shí)施沒有任何問題，因此該方法非常適合在工業(yè)規(guī)模使用。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅的制備在攪拌的容器中，將859g純度98％二氰基胺鈉懸浮在4940g甲醇中。然后加入95g乙酸鋅，并將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度。一旦達(dá)到回流溫度，將8份每份96g的乙酸鋅每份間隔一小時(shí)加入沸騰的反應(yīng)混合物。當(dāng)添加乙酸鋅結(jié)束后，繼續(xù)加熱回流10小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻并在水冷卻下再攪拌6小時(shí)。通過離心除去沉淀。得到1100g甲醇含量5％(重量)的含甲醇的產(chǎn)物(收率大約68％)。
實(shí)施例22，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的制備最初將3035g乙酸酐加入攪拌的容器，然后將2184g含甲醇的純度為95％的二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅分28份在38至40℃加入，并充分?jǐn)嚢?小時(shí)。在二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅加入結(jié)束后，繼續(xù)在40℃再攪拌16小時(shí)。然后將混合物在大約1小時(shí)內(nèi)加熱到80℃，并在該溫度攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻并在水冷卻下再攪拌大約4小時(shí)。抽濾掉形成的乙酸鋅，并在真空抽濾過濾器上每次用300g乙酸洗滌4次。然后在大約100mbar的減壓壓力下，將合并的乙酸濾液加入蒸餾器，蒸餾除去乙酸和乙酸甲酯(比例大約80∶20)的混合物。一旦蒸餾出該混合物的主要部分，內(nèi)部溫度升高到90℃。隨后蒸餾除去剩余的乙酸，最后將混合物冷卻到大約大約30℃，并向產(chǎn)物中加入2460g甲醇。得到4450g濃度大約40％(重量)的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪甲醇溶液。(收率大約90％)。
實(shí)施例32-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪(粗產(chǎn)物)的制備首先加入5000g濃度40％(重量)的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪甲醇溶液，然后在5至10℃，與濃度為40％(重量)的甲胺水溶液混合來中和乙酸，測(cè)得pH7.2至7.5(玻璃電極)。然后在13至15℃，在8小時(shí)中加入1500g濃度為40％(重量)的甲胺水溶液。甲胺水溶液加料結(jié)束后，在14℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后在水冷卻下攪拌12小時(shí)。隨后將反應(yīng)產(chǎn)物用真空抽濾過濾器過濾并每次用900ml濃度為2％(重量)的甲胺溶液洗滌5次，最后每次用900ml水洗滌4次。以干燥產(chǎn)物為基準(zhǔn)的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的產(chǎn)量為1850g(收率大約93％)。
實(shí)施例4
2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的純化將實(shí)施例3的濕的粗產(chǎn)物懸浮在7L水中。加入2g非離子潤(rùn)溫劑(Genapol 0X80，來自Hoechst)，然后將反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱并充分?jǐn)嚢?小時(shí)。冷卻后，添加乙酸將pH調(diào)至3.7，然后繼續(xù)在15℃攪拌一個(gè)小時(shí)。然后使用真空抽濾過濾器抽濾掉固體，并用4L水洗滌。在減壓壓力和80℃條件下干燥，得到1720g(收率大約93％)高純度2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。
含量(HPLC)99.8％.
所有有機(jī)雜質(zhì)總量(HPLC)＜0.1％水(KF)0.21％實(shí)施例5無水2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的制備100g純的含水量0.21％干燥產(chǎn)物懸浮在350g甲醇中。然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在大氣壓下蒸餾掉甲醇。將殘余物再與350g甲醇混合，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸餾。最后在80℃水泵真空下干燥殘余物。得到99.7g含水量50ppm(KF)的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪(收率100％)。
權(quán)利要求
1.三步驟制備2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5三嗪方法，由以下步驟組成a)制備二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅；b)然后將步驟a)的中間體和乙酸酐反應(yīng)得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，和c)步驟b)形成的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪與甲胺反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，該方法包含在步驟a)中通過在甲醇中二氰基胺鈉與乙酸鋅反應(yīng)制備二(亞胺基-二亞氨基甲酸甲酯)鋅，然后在步驟b)中使在步驟a)中形成的干燥或含甲醇形式的產(chǎn)物與乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶劑條件下反應(yīng)，和最后，除去來自步驟a)和b)的副產(chǎn)物后，在步驟c)中通過在0至30℃于甲醇溶液中與甲胺反應(yīng)將2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中二氰基胺鈉和乙酸鋅以2∶1至2.1∶1的摩爾比使用。
3.如權(quán)利要求1和2的方法，其中步驟a)在溫度40至70℃進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中每摩爾二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅使用4.0至4.4mol的乙酸酐。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)的方法，其中使用甲醇含量為1至10％重量、優(yōu)選3至6％重量的含甲醇的二(亞胺基二-亞氨基甲酸甲酯)鋅，并且含甲醇的二(亞胺基二-亞氨基甲酸甲酯)鋅中的每摩爾甲醇使用額外的一摩爾乙酸酐。
6.權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟b)中最初加入乙酸酐并在4至6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分≥10份加入二(亞胺基-二-亞氨基甲酸甲酯)鋅。
7.權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的方法，其中步驟b)后，如果合適的話，在用乙酸洗滌后，將形成的乙酸鋅分離出去并再使用。
8.權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟b)后，將形成的乙酸，如果合適的話，和形成的乙酸甲酯通過例如真空蒸餾分離除去。
9.權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的方法，其中2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪與甲胺反應(yīng)(步驟c))在30至50％重量濃度的甲醇溶液中進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的方法，其中2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的甲醇溶液使用甲胺水溶液調(diào)節(jié)至pH6.5至7.5。
11.如權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的方法，其中每摩爾2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪使用0.8至2摩爾的甲胺。
12.如權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)的方法，其中步驟c)在溫度10至15℃時(shí)進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求1至12任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟c)中形成的粗產(chǎn)物用稀的甲胺水溶液洗滌。
14.如權(quán)利要求1至13任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟c)中得到的粗產(chǎn)物隨后用水在80至100℃的溫度下處理。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中接下來的用水處理在占所述水溶液重量的0.05至1％的表面活性劑，特別是潤(rùn)濕劑的存在下進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的方法，其中通過用甲醇處理和隨后的干燥將2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的含水量降低到50至500ppm。
17.如權(quán)利要求16的方法，其中所述的甲醇處理在40至70℃的溫度下進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求16和17的方法，其中在用甲醇處理后在旋轉(zhuǎn)干燥器中進(jìn)行干燥。
全文摘要
三步驟制備2－甲氧基－4－甲基－6－甲基氨基－1，3，5三嗪方法，由以下步驟組成a)制備二(亞胺基－二－亞氨基甲酸甲酯)鋅；b)然后將步驟a)的中間體和乙酸酐反應(yīng)得到2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪，和c)步驟b)形成的2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪與甲胺反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，該方法包括在步驟a)中通過在甲醇中二氰基胺鈉與乙酸鋅反應(yīng)制備二(亞胺基－二亞氨基甲酸甲酯)鋅，然后在步驟b)中使在步驟a)中形成的干燥或含甲醇形式的產(chǎn)物與乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶劑條件下反應(yīng)和最后，除去來自步驟a)和b)的副產(chǎn)物后，在步驟c)中通過在0至30℃甲醇溶液中與甲胺反應(yīng)將2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。以該方式，在步驟a)中無需使用高度危險(xiǎn)的二氰基胺鋅，也不需要在步驟b)中添加溶劑，就可高收率和高純度地制備所需的終產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D251/18GK1483027SQ01821411
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月27日
發(fā)明者S·威斯, H·克羅米爾, S 威斯, 廾錐 申請(qǐng)人:底古薩股份公司