專利名稱：吲哚并咔唑的相轉(zhuǎn)移催化苷化方法
背景技術：
本發(fā)明涉及新型的制備可用于制備吲哚并吡咯并咔唑衍生物的中間體的苷化方法，所述吲哚吡咯并咔唑衍生物可抑制腫瘤細胞的生長并因此可用于治療哺乳動物等的癌癥。
在癌癥化療領域，已有大量化合物被作為抗腫瘤劑付諸使用。但是還是需要開發(fā)出更有效的對抗各種腫瘤的化合物(參見日本癌癥學會47屆例會論文集，12-15頁(1988年))。這種需要導致了吲哚并咔唑衍生物的開發(fā)(參見美國專利4,487,925；4,552,842；4,785,085；5,591,842和5,922,860號；日本專利20277/91號；Journal ofAntibiotics(抗生素雜志)，44卷723-728頁(1991)；WO 91/18003；WO98/07433；和EP 0545195 A1)。這些化合物均表現(xiàn)出了拓撲異構(gòu)酶抑制劑的作用，因此可用于癌癥的治療(Cancer Chemother.Pharmacol.34(suppl)S41-S45(1994))。
由于這些化合物在治療各種癌癥上獲得成功，因此需要開發(fā)其改良的合成方法。(參見Bioorg & Med.Chem.Letters 2000，10，419；Tetrahedron 1997，53，5937；Tetrahedron 1997，53，585；和Synthesis1976，414)。但是現(xiàn)有技術的方法仍存在著各種問題，包括使用不符合需要的溶劑、汞或銀鹽，低的收率和形成不想要的副產(chǎn)物而需要漫長繁瑣的純化步驟。
因此本發(fā)明的一個目標是提供一種制備可用于制備吲哚并吡咯并咔唑衍生的抗腫瘤物質(zhì)的中間體，并同時克服現(xiàn)有合成技術中固有問題的新途徑。
發(fā)明簡述本發(fā)明是一種新型的制備可用于制備吲哚并吡咯并咔唑衍生物的中間體的苷化方法，所述吲哚并吡咯并咔唑衍生物可抑制腫瘤細胞的生長，并因此可用于治療哺乳動物等的癌癥，如下式I所示的化合物 本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的一個實施方案通過一種制備式I化合物的方法來舉例說明 式中Q為O、N-R、S或CH2；X1和X2獨立選自；1)H，2)鹵素，3)OH，
4)CN，5)NC，6)CF3，7)(C＝O)NO2，8)(C＝O)C1-C6烷基，9)(C＝O)OC1-C6烷基，10)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，11)NO2，12)9-芴基甲基羰基13)NR5R6，14)OC1-C6烷基，15)C1-C6烷基，16)C1-C6亞烷基芳基，和17)OC1-C6亞烷基芳基；R和R1獨立為1)H，2)(C＝O)C1-C6烷基，3)(C＝O)CF3，4)(C＝O)OC1-C6烷基，5)9-芴基甲基羰基，6)呋喃糖基，或7)吡喃糖基，條件是R和R1之一為呋喃糖基或吡喃糖基；R2和R3獨立為OH或H，或R2和R3一起形成一個橋氧基；R4為1)H，2)C1-C10烷基，3)CHO
4)(C＝O)C1-C10烷基，5)(C＝O)OC1-C10烷基，6)C0-C10亞烷基芳基，或7)C0-C10亞烷基-NR5R6；R5和R6獨立為1)H，2)(C1-C8烷基)-(R7)2，3)(C＝O)O(C1-C8烷基)，4)9-芴基甲基羰基，5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，6)(C＝O)(C1-C8烷基)，7)(C＝O)CF3，或8)(C2-C8鏈烯基)-(R7)2，或R5和R6與其連接的氮一起形成N-苯二酰亞氨基；R7為1)H，2)OH，3)OC1-C6烷基，或4)芳基，所述芳基任選最多被兩個選自OH、O(C1-C6烷基)和(C1-C3亞烷基)-OH的基團取代；該方法包括下面步驟(a)使呋喃糖或吡喃糖與活化劑反應而產(chǎn)生活化糖；和(b)在堿金屬氫氧化物的水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在兩相體系中使所述活化糖與式IV的化合物偶聯(lián)而形成式I的化合物，
式中如果Q為O、S、CH2或N-R并且R不是H，則R1a為H，否則R1a選自R1。
另一個實施方案是上述的方法，其中當R或R1分別定義為呋喃糖基或吡喃糖基時，R和R1獨立選自式IIA的呋喃糖基或式IIB的吡喃糖基 R8獨立選自1)H2)C1-C6烷基，3)OH，4)鹵素，5)O(C1-C6烷基)，6)O(C1-C6亞烷基)-芳基，7)OSO2(C1-C6烷基)，8)OSO2芳基，9)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，10)O(C＝O)(C1-C6烷基)，
11)O(C＝O)CF3，12)疊氮基，或者13)NR5R6，或者在相同碳上的兩個R8一起成為氧橋基、＝N-R5或＝N-R7；和在步驟(a)中的呋喃糖或吡喃糖分別是式IIIA的呋喃糖或式IIIB的吡喃糖 在另一個實施方案中，步驟(a)中的活性劑選自酰鹵、磺酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽或乙酸鹽，并且步驟(b)中的兩相系統(tǒng)包括選自烴、腈、醚、鹵代烴、酮或非極性非質(zhì)子溶劑的有機溶劑。
再一個實施方案是上述方法中所述活性劑選自SOCl2或草酰氯的方法。
另一個實施方案是上述方法中所述兩相系統(tǒng)包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷或三氟甲苯的方法。
在還一個實施方案中，步驟(b)中的相轉(zhuǎn)移催化劑是(Ra)4M+A-；Ra獨立為H或C1-C18脂族烴；M為N或P；和A為OH、F、Br、Cl、I、HSO4、CN、MeSO3或PhCH2CO2。
一個優(yōu)選的實施方案是上述方法中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三辛基甲基氯化銨的方法。
另一個優(yōu)選實施方案是在上述方法中，所述步驟(b)的堿金屬氫氧化物水溶液的濃度為約5-95％重量，并且所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫。
優(yōu)選的還有其中堿金屬氫氧化物水溶液的濃度為約45-50％重量/體積，并且所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉的方法。
一種更優(yōu)選的實施方案是式V化合物的制備方法， 式中R4為1)H，2)C1-C10烷基，3)CHO4)(C＝O)C1-C10烷基，5)(C＝O)OC1-C10烷基，6)C0-C10亞烷基芳基，或7)C0-C10亞烷基-NR5R6；R5和R6獨立為1)H，2)(C1-C8烷基)-(R7)2，3)(C＝O)O(C1-C8烷基)，4)9-芴基甲基羰基，5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，6)(C＝O)(C1-C8烷基)，7)(C＝O)CF3，或
8)(C2-C8鏈烯基)-(R7)2，或R5和R6與其連接的氮一起形成N-苯二酰亞氫基；R7為1)H，2)OH，3)OC1-C6烷基，或4)芳基，所述芳基任選最多被兩個選自OH、O(C1-C6烷基)和(C1-C3亞烷基)-OH的基團取代；R9為1)H2)C1-C6烷基，3)(C1-C6亞烷基)-芳基，4)SO2(C1-C6烷基)，5)SO2芳基，6)CH2OCH2CH2Si(CH3)3，7)(C＝O)(C1-C6烷基)，或8)(C＝O)CF3；該方法包括下面步驟(a)使式VI的糖衍生物與酰氯反應產(chǎn)生活性糖；和 (b)在堿金屬氫氧化物的水溶液和三辛基甲基氯化銨的存在下，在叔丁基甲基醚中使所述活化糖與式VII的化合物偶聯(lián)產(chǎn)生式V的化合物
再一個優(yōu)選的實施方案是式VIII化合物的制備方法 該方法包括下面步驟(a)使式IX的糖衍生物與亞硫酰氯反應產(chǎn)生活性糖； (b)在氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液和三辛基甲基氯化銨的存在下，在叔丁基甲基醚中使所述活化糖與式X的化合物偶聯(lián)
形成式XI的苷化化合物； (c)通過在氫氣的存在下使苷化產(chǎn)物XI與催化鈀反應而脫保護形成脫保護的苷化產(chǎn)物XII；
(d)使所述脫保護的苷化產(chǎn)物XII與堿金屬氫氧化物的水溶液反應而形成酸酐XIII；和 (e)使所述酸酐XIII與2-肼基-1，3-丙二醇反應產(chǎn)生式VIII的化合物。
同樣優(yōu)選的是制備式V化合物的上述方法，其中步驟(A)在約-10℃至約30℃的溫度下，在叔丁基甲基醚或四氫呋喃中進行，步驟(B)在約0℃至約40℃的溫度下進行。
最后的一個實施方案是上述方法中在步驟(b)中氫氧化鉀或氫氧化鈉在加入三辛基甲基氯化銨前加入的方法。
本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心、手性軸和手性面(如在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carban Compounds，John Wiley &Sons，New York，1994，1119-1190頁中所述)，并且作為外消旋物、外消旋混合物存在和作為單獨的非對映體存在，包括光學異構(gòu)體在內(nèi)的所有可能的異構(gòu)體和其混合物均包括在本發(fā)明中。此外，本發(fā)明公開的混合物可以互變異構(gòu)體的形式存在，并且雖然只描述了一種互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，但兩者互變異構(gòu)體形式均將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當任何組分中的任何變量(如X1、X2、R8、R9等)出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其它次出現(xiàn)的情況。同樣，只有取代基和變量的組合可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，這種組合才是可以的。從取代基引出到環(huán)體系的線表明所指示的鍵可連接到任何可取代環(huán)碳原子上。如果環(huán)體系為多環(huán)體系，那么認為所述鍵只連接到近位環(huán)上的任何適合碳原子上。
應理解在本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可通過本領域技術人員選擇確定，從而提供化學穩(wěn)定、并且易于通過本領域人們熟悉的技術以及下面所述方法由易獲原料合成的化合物。
本文中所用的術語“烷基”將包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈、直鏈和環(huán)狀的飽和脂族烴基。例如在“C1-C6烷基”中的C1-C6定義為包括具有1、2、3、4、5或6個以線形、支化或環(huán)狀排列的碳原子的基團。例如“C1-C6烷基”具體包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，以及環(huán)烷基，如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、二甲基環(huán)丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。烷基取代基可為未取代或被一個到三個選自以下基團的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、OH、OC1-C6烷基、O(C＝O)C1-C6烷基、O(C＝O)OC1-C6烷基、氨基、酰胺基、CO2H、CN、NO2、N3、C1-C6全氟烷基和OC1-C6全氟烷基?！巴檠趸贝硗ㄟ^氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的烷基。
術語“鏈烯基”是指包含2到10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個碳碳雙鍵，并且最多可存在4個非芳香碳碳雙鍵。因此“C2-C6鏈烯基”是指具有2到6個碳原子的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。鏈烯基的直鏈、支鏈或環(huán)部分可包含雙鍵并且可被取代(如果所顯示的為取代的鏈烯基)。
在某些情況下，取代基可被限定在包括0個碳的范圍，如(C0-C6)亞烷基-NR5R6。如果R5和R6取H時，該定義將包括NH2，以及-CH2NH2、-CH2CH2NH2、CH(CH3)CH2CH(CH3)NH2、-CH2CH(NH2)CH3等。在這些情況下意味著在二價基團上的取代基可在任何位置連接并且并不限于末端位置。
本文中所用的術語“芳基”將用于取代和未取代的苯基或萘基。如果被取代，其可被一到三個選自以下基團的取代基取代鹵素、C1-C6烷基、OH、OC1-C6烷基、O(C＝O)C1-C6烷基、O(C＝O)OC1-C6烷基、氨基、酰胺基、CO2H、CN、NO2、N3、C1-C6全氟烷基和OC1-C6全氟烷基。
如本領域技術人員所知的，本文中所用的術語“鹵代”或“鹵素”將包括氯、氟、溴和碘。
當使用如“(C1-C8烷基)-R7)2”的定義時，意味著變量R7連接在沿烷基部分的任何位置上。因此，如果R7在此被定義為OH，該定義將包括CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH(OH)CH3、CH(CH3)CH(OH)CH2-CH(OH)CH3等。
術語“亞烷基”和“亞鏈烯基”簡單地指分別具有指定二價碳數(shù)目的如上定義的烷基或鏈烯基。例如“C1-C4亞烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-等。
R和R1的定義包括呋喃糖和吡喃糖衍生物。優(yōu)選的糖衍生物為O-保護的吡喃糖，如D-吡喃葡萄糖、6-脫氧-6，6-二氟-D-吡喃葡萄糖；6-脫氧-6-疊氮基-D-吡喃葡萄糖；6-氨基-6-脫氧-D-吡喃葡萄糖；6-疊氮基-d-吡喃葡萄糖；6-氨基-D-吡喃葡萄糖；4-脫氧-4，4-二氟-6-脫氧-6-疊氮基-D-吡喃葡萄糖；2-氟-D-吡喃葡萄糖；D-吡喃半乳糖；4-脫氧-D-吡喃半乳糖；4-脫氧-D-吡喃葡萄糖；和4-甲氧基-D-吡喃葡萄糖。(參見例如通過引用并入本文的WO 98/07433)。優(yōu)選的呋喃糖包括呋喃木糖、呋喃阿拉伯糖、呋喃核糖、呋喃阿洛糖和2-脫氧呋喃核糖。
R9通?？梢允侨魏我阎腛-保護基團。這種保護基團的例子包括但不限于芐基、對硝基芐基、甲苯基等。一種更優(yōu)選的保護基團是芐基(Bn)，即CH2Ph。其它適合的保護基團為本領域技術人員所熟悉，其例子可參見Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，第三版(1999)。
本文中所用的術語“兩相系統(tǒng)”是指含水相和有機相的兩相溶劑體系。
用于活化糖以偶聯(lián)的活化劑可由本領域技術人員容易地選定。這種試劑的例子包括酰鹵(如SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3和草酰氯)、磺酰鹵等。優(yōu)選的試劑是亞硫酰氯和草酰氯。最優(yōu)選的是亞硫酰氯。其它可用于活化中的試劑包括三苯基膦/I2和三苯基膦/疊氮基二羧酸酯。
適用于活化糖的反應的溶劑可由普通化學技術人員確定。優(yōu)選的溶劑是烴(如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷)、腈(如乙腈)、醚(如叔丁基甲基醚和四氫呋喃)、鹵代烴(如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯)、酮(如甲基異丁酮和丙酮)、和非極性非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)。更優(yōu)選的溶劑為叔丁基甲基醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的溶劑是叔丁基甲基醚。
所述活化反應可在約-50℃到約200℃的溫度下進行。優(yōu)選的溫度為約-10℃到約30℃。
同樣，適用于兩相偶聯(lián)反應的溶劑可由本領域技術人員容易地確定。適合的溶劑包括烴(如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷)、腈(如乙腈)、醚(如叔丁基甲基醚和四氫呋喃)、鹵代烴(如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯)、酮(如甲基異丁酮和丙酮)和非極性非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)。優(yōu)選的溶劑為叔丁基甲基醚、二氯甲烷和三氟甲苯。
所述活化反應可在約-50℃到約200℃的溫度下進行。優(yōu)選的溫度為約0到40℃。
優(yōu)選用于偶聯(lián)反應的堿有堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫。更優(yōu)選氫氧化鉀和氫氧化鈉。水中的堿濃度可在約5-95％重量的范圍內(nèi)變化。更優(yōu)選的濃度為約45-50％重量。
在偶聯(lián)反應中優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移試劑為通式(Ra)4M+A-的試劑，其中Ra獨立為H或C1-C18脂族烴；M為N或P；和A為OH、F、Br、Cl、I、HSO4、CN、MeSO3或PhCH2CO2。一種優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑為三辛基甲基氯化銨。其它適合的相轉(zhuǎn)移催化劑包括但不限于三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)；BnEt3N+Cl-；和(Bu)3NH+HSO4-。
流程說明流程A舉例說明了一種制備苷化基料A-6的可用通用方法。其它方法為本領域人們所熟悉，其中一些描述于通過引用并入本文的Kojiri等人的美國專利5,922,860號(2000年7月13日授權(quán))。流程B顯示了A-6的相轉(zhuǎn)移催化苷化反應以制備B-3類型的中間體。流程C和D顯示了可能的進一步的修飾，以形成已知可用作拓撲異構(gòu)酶抑制劑的化合物。
流程A R1為H或Q為N-H
流程B
流程C
流程D 實施例本文中提供的實施例用于幫助對本發(fā)明的進一步理解。所用的具體材料、種類和條件用于進一步說明本發(fā)明，而非構(gòu)成對本發(fā)明合理范圍的限定。
用于本發(fā)明苷化反應的中間體5可通過Kojiri等人的美國專利5,922,860號(2000年7月13日授權(quán))的方法獲得，該專利文獻在此通過引用并入本文。在下面的實施例1到5中對該方法作簡要說明。
實施例1式1所示的化合物的制備 將284g 6-芐氧吲哚溶解于3升THF中，加入2.7升六甲基二硅氨基鋰(lithium hexmethyldisilazide)(1M的THF溶液)。在氮氣氣氛中、在-10℃下攪拌該混合物45分鐘后，用1小時向其中添加3升含340g 2，3-二溴-N-甲基馬來酰亞胺的THF溶液。添加完成后，將得到的混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應混合物傾入到10升2N鹽酸溶液中，并用30升乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌，干燥并濃縮。得到的殘渣從甲醇中重結(jié)晶而410.0266[C20H15N2O3Br]IR(KBr，cm-1)3330，3318，1762，1701，1606，1511，1450，1165，1135，1041，794.1H-NMR(300 MHz，CDCl3，δppm)8.60(1H，brs)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.33-7.47(5H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.5Hz)，5.13(2H，s)，3.16(3H，s).獲得所需的化合物1。HRMS(m/z)測定值410.0292，計算值實施例2式2所示的化合物的制備 將1.00g實施例1獲得的化合物1、637mg二碳酸二叔丁酯和3mg 4-N，N-二甲氨基吡啶溶解于200mL THF中，將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮后，得到的殘渣在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶而獲得所需的化合物(2)。
IR (KBr，cm-1)1740，1714，1614，1527，1487，1443，1373，1227，1153.HRMS(m/z)測定值510.0771，計算值510.0791[C25H23N2O5Br]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ.ppm)8.10(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.50(5H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，5.16(2H，s)，3.18(3H，s)，1.68(9H，s).
實施例3式3所示化合物的制備 將218.4mg 6-芐氧基吲哚溶解于20mL THF中，加入2.35mL六甲基二硅氨基鋰(1M的THF溶液)。在氮氣氣氛中，在0℃下攪拌該混合物15分鐘后，用10分鐘時間向其中滴加10mL含500mg從實施例2獲得的化合物(2)的THF溶液。添加完成后，將得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物傾入到100mL 2N鹽酸溶液中，用400mL乙酸乙酯提取。有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。得到的殘渣在甲苯-己烷中重結(jié)晶而獲得所需的化合物(3)。
HRMS(m/z)測定值653.2556，計算值653.2526[C40H35N3O6]IR(KBr，cm-1)1740，1701，1646，1623，1543，1445，1155.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)8.41(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.84(1H，brs)，7.68(1H，brs)，7.16-7.43(10H，m)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，6.85(1H，brs)，6.74(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，5.05(2H，s)，5.02(2H，s)，3.19(3H，s)，1.67(9H，s).
實施例4式4所示化合物的制備 將100mg在實施例3獲得的化合物(3)溶解于10mL甲胺(40％的甲醇溶液)中，將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮后，得到的殘渣在二氯甲烷-丙酮-己烷重結(jié)晶而獲得68.6mg所需化合物(4)。
HRMS(m/z)測定值553.1982，計算值553.2002[C35H27N3O4]IR(KBr，cm-1)3419，3350，1759，1697，1620，1533，1454，1383，1292，1167.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)11.48(2H，s)，7.62(2H，s)，7.28-7.45(10H，m)，6.95(2H，d，J＝1.2Hz)，6.70(2H，d，J＝8.7Hz)，6.39(2H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，5.04(4H，s)，3.03(3H，s).
實施例5式5所示化合物的制備 將1.01g實施例4中獲得的化合物(4)和456.1mg 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌溶解于50mL甲苯中，將該溶液在110℃下攪拌40分鐘。使反應混合物回到室溫后，過濾除去不溶物并用30mL甲醇洗滌。殘渣在二甲亞砜-二氯甲烷-甲醇中重結(jié)晶而獲得所需化合物(5)。
HRMS(m/z)測定值551.1829，計算值551.1845[C35H25N3O4]IR(KBr，cm.-1)3257，1740，1675，1620，1571，1402，1246，1178.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)11.46(2H，s)，8.79(2H，d，J＝8.5Hz，7.53(4H，d，8.5Hz)，7.35-7.44(8H，m)，7.02(2H，dd，8.5，0.8Hz)，5.25(4H，s)，3.13(3H，s).
實施例6 步驟1將100g(185mmol)2，3，4，6-四芐基-D-吡喃葡萄糖(6-1)與360mLDFM在23℃下混合，然后冷卻到9℃。用15分鐘緩慢加入亞硫酰氯(16.2mL；222mol)，其間溫度升到20℃。將溶液溫熱到約30℃并持續(xù)1小時。然后將溶液冷卻到-10℃，加入10％重量的KOH(約150mL)，其間溫度不超過0℃。將溶液溫熱到22℃。水層用叔丁基甲基醚(MTBE)萃取(1×300mL)。然后將合并的有機層用鹽水(1×150mL)和水(1×200mL)洗滌。將溶液減壓濃縮到350mL水平，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
步驟2將72g(131mmol)上面實施例5的化合物5溶解于600mL MTBE中，并在23℃下攪拌10分鐘。然后加入上面步驟1制備的6-2溶液，10分鐘后，加入45％重量KOH水溶液(300mL)。另過10分鐘后，用22分鐘緩慢加入40％重量的Aliquat336(72g溶解于110g MTBE中的溶液)。Aliquat336為Milwaukee，Wisconsin.的Aldrich ChemicalCo.，Inc出售的三辛基甲基氯化銨的商品名。將溶液保存在23℃下6小時，然后加入350mL水并讓其混合5分鐘。分離各層并用MTBE(1×300mL)洗滌水層。然后將合并的有機層用10％重量檸檬酸(1×300mL)和水(1×300mL)洗滌。將有機層在22℃下攪拌過夜，其間產(chǎn)物(6-3)開始結(jié)晶。接著在常壓(沸點55℃)下將溶液濃縮到625mL水平。這時，將溶液冷卻到23℃并用1小時緩慢加入甲醇(225mL)。然后將淤漿冷卻到-5℃，并保持45分鐘。分離固體物并用冷卻的1∶1甲醇/MTBE(2×400mL)洗滌。在25-40℃下真空干燥，經(jīng)液相色譜純度得到超過99％純度的產(chǎn)物6-3。
下面實施例(得自Kojiri等人的美國專利5,922,869號并已通過引用并入本文)舉例說明所述苷化產(chǎn)物在已知拓撲異構(gòu)酶抑制劑(9)合成中的用途。
實施例7式7所示化合物的制備 將100mg化合物6-3溶解于6mL氯仿-甲醇(2∶1)中，并往其中加入催化量的鈀黑。將該混合物在氫氣氣氛下攪拌2小時。過濾除去催化劑后，將濾液濃縮。得到的殘渣從甲醇-丙酮-乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，用Sephadex LH-20展開，用氯仿-甲醇-乙醇-四氫呋喃(5∶2∶2∶1)洗脫，并從丙酮-甲醇-己烷中重結(jié)晶而得到所需的化合物(7)。測定值533.1429，計算值533.1434[C27H23N3O9]IR(KBr，cm-1)3328，1733，1683，1678，1540，1417，1126，1081，611.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)11.20(1H，s)，9.76(1H，s)，9.74(1H，s)，8.88(1H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.1Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，5.97(1H，J＝8.9Hz)，5.86(1H，t，J＝4.0Hz)，5.33(1H，d，J＝4.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.3Hz)，4.94(1H，d，J＝5.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝3.0，10.7Hz)，3.94(1H，m)，3.78(1H，m)，3.52(2H，m)，3.16(3H，s).
實施例8式8所示化合物的制備 將1.2g化合物(7)溶解于40mL 10％氫氧化鉀水溶液中，并將該溶液在室溫下攪拌1小時。通過加入40mL 2N鹽酸中和反應混合物，然后用1L甲乙酮萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮。得到的殘渣在丙酮-庚烷中重結(jié)晶而獲得所需的化合物(8)。
HRMS(m/z)測定值520.1147，計算值520.1118[C26H20N2O10]IR(KBr，cm-1)3311，1810，1739，1652，1626，1558，1405，1091，611.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)11.4(1H，s)，9.95(1H，s)，9.92(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝1.5Hz)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，6.87(1H，d，J＝1.5，7.7Hz)，6.06(1H，d，J＝8.0Hz)，5.95(1H，t，J＝4.6Hz)，5.38(1H，d，J＝5.1Hz)，5.16(1H，d，J＝5.2Hz)，4.99(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30-4.10(6H，m).
實施例9式9所示拓撲異構(gòu)酶抑制劑的制備 將500g化合物8溶解于50mL DMF中，加入152mg 2-肼基-1，3-丙二醇。將該混合物在80℃攪拌1小時。將反應混合物濃縮后，將得到的殘渣用Sephadex LH-20純化(氯仿-甲醇-乙醇-水＝5∶2∶2∶1)而獲得化合物9。
HRMS(m/z)測定值609.1816，計算值609.1833[C29H28N4O11]IR(KBr，cm.sup.-1)3415，3353，1749，1652，1575，1540，1375，1197，609.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)11.20(1H，s)，9.78(1H，s)，9.75(1H，s)，8.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，5.97(1H，J＝8.3Hz)，5.86(1H，d，J＝3.8Hz)，5.55(1H，d，J＝2.6Hz)，5.32(1H，d，J＝4.6Hz)，5.11(1H，d，J＝5.3Hz)，4.91(1H，d，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.4Hz)，4.02(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，3.78(1H，m)，3.40-3.60(6H，m)，3.20-3.30(1H，m).
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 式中Q為O、N-R、S或CH2；X1和X2獨立選自；1)H，2)鹵素，3)OH，4)CN，5)NC，6)CF3，7)(C＝O)NO2，8)(C＝O)C1-C6烷基，9)(C＝O)OC1-C6烷基，10)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，11)NO2，12)9-芴基甲基羰基13)NR5R6，14)OC1-C6烷基，15)C1-C6烷基，16)C1-C6亞烷基芳基，和17)OC1-C6亞烷基芳基；R和R1獨立為1)H，2)(C＝O)C1-C6烷基，3)(C＝O)CF3，4)(C＝O)OC1-C6烷基，5)9-芴基甲基羰基，6)呋喃糖基，或7)吡喃糖基，條件是R和R1之一為呋喃糖基或吡喃糖基；R2和R3獨立為OH或H，或R2和R3一起形成一個橋氧基；R4為1)H，2)C1-C10烷基，3)CHO4)(C＝O)C1-C10烷基，5)(C＝O)OC1-C10烷基，6)C0-C10亞烷基芳基，或7)C0-C10亞烷基-NR5R6；R5和R6獨立為1)H，2)(C1-C8烷基)-(R7)2，3)(C＝O)O(C1-C8烷基)，4)9-芴基甲基羰基，5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，6)(C＝O)(C1-C8烷基)，7)(C＝O)CF3，或8)(C2-C8鏈烯基)-(R7)2，或R5和R6與其連接的氮一起形成N-苯二酰亞氨基；R7為1)H，2)OH，3)OC1-C6烷基，或4)芳基，所述芳基任選最多被兩個選自OH、O(C1-C6烷基)和(C1-C3亞烷基)-OH的基團取代；該方法包括下面步驟(a)使呋喃糖或吡喃糖與活化劑反應而產(chǎn)生活化糖；和(b)在堿金屬氫氧化物的水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在兩相體系中使所述活化糖與式IV的化合物偶聯(lián)而形成式I的化合物， 式中如果Q為O、S、CH2或N-R并且R不是H，則R1a為H，否則R1a選自R1。
2.權(quán)利要求1的方法，其中當R或R1分別定義為呋喃糖基或吡喃糖基時，R和R1獨立選自式IIA的呋喃糖基或式IIB的吡喃糖基 R8獨立選自1)H2)C1-C6烷基，3)OH，4)鹵素，5)O(C1-C6烷基)，6)O(C1-C6亞烷基)-芳基，7)OSO2(C1-C6烷基)，8)OSO2芳基，9)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，10)O(C＝O)(C1-C6烷基)，11)O(C＝O)CF3，12)疊氮基，或者13)NR5R6，或者在相同碳上的兩個R8一起成為氧橋基、＝N-R5或＝N-R7；和在步驟(a)中的呋喃糖或吡喃糖分別是式IIIA的呋喃糖或式IIIB的吡喃糖
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中的活性劑選自酰鹵，并且步驟(b)中的兩相系統(tǒng)包括選自烴、腈、醚、鹵代烴、酮或非極性非質(zhì)子溶劑的有機溶劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述活性劑選自SOCl2或草酰氯。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述兩相體系包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷或三氟甲苯。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述步驟(b)中的相轉(zhuǎn)移催化劑是(Ra)4M+A-；Ra獨立為H或C1-C18脂族烴；M為N或P；和A為OH、F、Br、Cl、I、HSO4、CN、MeSO3或PhCH2CO2。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是三辛基甲基氯化銨。
8.權(quán)利要求3的方法，其中所述步驟(b)的堿金屬氫氧化物水溶液的濃度為約5-95％重量，并且所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銫。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿金屬氫氧化物水溶液的濃度為約45-50％重量/體積，并且所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
10.一種式V化合物的制備方法， 式中R4為1)H，2)C1-C10烷基，3)CHO4)(C＝O)C1-C10烷基，5)(C＝O)OC1-C10烷基，6)C0-C10亞烷基芳基，或7)C0-C10亞烷基-NR5R6；R5和R6獨立為1)H，2)(C1-C8烷基)-(R7)2，3)(C＝O)O(C1-C8烷基)，4)9-芴基甲基羰基，5)OCH2OCH2CH2Si(CH3)3，6)(C＝O)(C1-C8烷基)，7)(C＝O)CF3，或8)(C2-C8鏈烯基)-(R7)2，或R5和R6與其連接的氮一起形成N-苯二酰亞氨基；R7為1)H，2)OH，3)OC1-C6烷基，或4)芳基，所述芳基任選最多被兩個選自OH、O(C1-C6烷基)和(C1-C3亞烷基)-OH的基團取代；R9為1)H2)C1-C6烷基，3)(C1-C6亞烷基)-芳基，4)SO2(C1-C6烷基)，5)SO2芳基，6)CH2OCH2CH2Si(CH3)3，7)(C＝O)(C1-C6烷基)，或8)(C＝O)CF3；該方法包括下面步驟(a)使式VI的糖衍生物與酰氯反應產(chǎn)生活性糖；和 (b)在堿金屬氫氧化物的水溶液和三辛基甲基氯化銨的存在下，在叔丁基甲基醚中使所述活化糖與式VII的化合物偶聯(lián)形成式V的化合物
11.一種式VIII化合物的制備方法 該方法包括下面步驟(a)使式IX的糖衍生物與亞硫酰氯反應產(chǎn)生活性糖； (b)在氫氧化鉀或氫氧化鈉的水溶液和三辛基甲基氯化銨的存在下，在叔丁基甲基醚中使所述活化糖與式X的化合物偶聯(lián) 形成式XI的苷化合物； (c)通過在氫氣的存在下使所述苷化產(chǎn)物XI與催化鈀反應而脫保護形成脫保護的苷化產(chǎn)物XII； (d)使所述脫保護的苷化產(chǎn)物XII與堿金屬氫氧化物的水溶液反應而形成酸酐XIII；和 (e)使所述酸酐XIII與2-肼基-1，3-丙二醇反應產(chǎn)生式VIII的化合物。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述步驟(A)在約-10℃至約30℃的溫度下，在叔丁基甲基醚或四氫呋喃中進行，并且步驟(B)在約0℃至約40℃的溫度下進行。
13.權(quán)利要求12的方法，其中步驟(b)中氫氧化鉀或氫氧化鈉在加入三辛基甲基氯化銨前加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的制備可用于制備吲哚并吡咯并咔唑衍生物的中間體的苷化方法，所述吲哚吡咯并咔唑衍生物可抑制腫瘤細胞的生長并因此可用于治療哺乳動物等的癌癥。
文檔編號C07H19/23GK1482908SQ01821402
公開日2004年3月17日 申請日期2001年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者D·E·佩特里洛, S·A·維斯曼, K·羅森, S·希拉加, N·薩塔克, D E 佩特里洛, 維斯曼 申請人:麥克公司, 萬有制藥株式會社