專利名稱：由吡喃并[3,2-g]喹啉-2,8-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的微波水解方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域中常見的雜環(huán)化合物之羧酸酯的堿性水解方 法，尤其是由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的 微波水解方法。 .
4， 6-二氧-4H，6H吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸衍生物是80年代 由英國Fisons制藥公司研究開發(fā)的一類新型平喘及抗過敏活性化合物。80 年代中期以后，至少己有一種衍生物作為平喘藥經(jīng)許多國家批準(zhǔn)上市。即 是4， 6-二氧代-1-乙基-10-丙基-4H，6H吡喃并[3， 2-g]喹啉2， 8-二甲酸 鈉。主要用于支氣管哮喘的預(yù)防性治療和過敏性炎癥的治療。臨床效果明
顯。即是如下化合物
CAS [69040-74-7]
英文通用名NED0CR0MIL S0DIUM。
中文通用名奈多羅米鈉。
同一類衍生物大多具有類似的抗過敏及抗炎的生理作用。專利 US4474787已公開了很多相似結(jié)構(gòu)的化合物，這一類結(jié)構(gòu)的化合物之羧酸雙 鈉鹽都是由相應(yīng)的羧酸雙烷基酯經(jīng)堿性水解制備的。因此這種堿性水解反 應(yīng)是合成此類具有潛在藥物活性一類化合物的關(guān)鍵化學(xué)合成步驟之一。專 利[US4474787]及文獻(xiàn)[J.Med.Chem. 1985 28 1872—1842]中所涉及到的此 類水解反應(yīng)都是用NaHC0:,或NaOH在水或乙醇水溶液介質(zhì)在高溫下進(jìn)行的。 但是此類化合物之主環(huán)結(jié)構(gòu)是吡喃并喹啉的稠雜環(huán)化合物。在堿性介質(zhì)特
背景技術(shù)：
別是強(qiáng)堿介質(zhì)及高溫條件下長時(shí)間反應(yīng)是極不穩(wěn)定的。傳統(tǒng)的堿性介質(zhì)水 解，即使采用逐漸滴入定量堿液的方法亦無法避免主環(huán)物開環(huán)破壞的副產(chǎn) 物。以奈多羅米鈉為例，其水解起始物為奈多羅米雙乙酯[4， 6-二氧代-l-
乙基-10-丙基-4H-6H吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸二乙酯]。在NaHC0:, 水溶液或Na0H水溶液中至少反應(yīng)24小時(shí)，才能使反應(yīng)原料"二乙酯"及 中間產(chǎn)物"單酯"減少到可以接受的程度。在這樣長的時(shí)間內(nèi)，由于NaHCO, 的水解作用，介質(zhì)中堿性不斷增強(qiáng)，由反應(yīng)開始時(shí)的pH7逐漸升到pH9-10， 在這樣強(qiáng)的堿性介質(zhì)中，.吡喃并喹啉主環(huán)會(huì)發(fā)生分解。因而得不到較純凈 的目標(biāo)產(chǎn)物二甲酸鈉鹽。為了得到較純凈的產(chǎn)物，不得不進(jìn)行多次進(jìn)行精 制。
同類其它衍生物吡喃并[3， 2-g]喹啉2， 8-二甲酸二乙酯衍生物的水解 反應(yīng)亦有類似的情形。
本發(fā)明的目的在于提供一種大大減少反應(yīng)時(shí)間，獲得較純產(chǎn)品，減少 分解副反應(yīng)，操作簡單，快速高效的微波水解方法。特別是應(yīng)用于由吡喃 并[3， 2-g]喹啉-2-8 二甲酸二乙酯衍生物水解以制備相應(yīng)衍生物二甲酸或 其堿二甲酸金屬鹽的反應(yīng)。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
所說的吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸二烷基酯衍生物是指具有如 下結(jié)構(gòu)的一類化合物
其中Rl為含1-4個(gè)碳原子的垸基，
R2為含l-4個(gè)碳原子的烷基，
R3為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基，
R4為含卜5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基。 其制備是參照USP 4474787和J. Med. Chem. 1985 V. 28, No. 12 1832所發(fā)布

發(fā)明內(nèi)容
的方法。
本發(fā)明公開下列兩種微波水解方法 1.將二甲酸二烷基酯衍生物先行用傳統(tǒng)化學(xué)水解法水解成單甲酸單烷基 酯(如F圖所示).生成的單酯單羧酸在定量的堿劑中，在微波下進(jìn)行水解， 即可得到雙羧酸鹽，詳細(xì)操作如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
將制備的單酯單羧酸，在室溫下，加入0. 1-0. 5N NaOH或K0H水溶液 (邊攪拌邊滴入，使單羧酸完全溶解)或碳酸氫鈉水溶液。控制pH6-9，溫 度20-80°C。傾入燒杯中，調(diào)堿度并確保pH值。室溫下再加入水解用堿 0.卜0.5N NaOH水溶液或相當(dāng)量的碳酸氫鈉水溶液.調(diào)pH 14。放于微波爐 中，用最強(qiáng)火力，反應(yīng)1-5分鐘。反應(yīng)畢物料pH6-9。反應(yīng)液加入活性炭少 量，脫色，過濾，水洗濾餅，合并母液及洗液，室溫下用10%HC1酸化至 pH卜3，，濾出沉淀，用蒸餾水洗二次，干燥得干物料。收率為70-90%。 2.以雙酯為原料的直接微波水解法
<formula>formula see original document page 6</formula>
<formula>formula see original document page 7</formula>雙酯化合物在燒杯中加無水乙醇，用超聲加速均一化，熱水浴加熱至全溶，
加水稀釋，使成黃色乳液狀，加入一定量的0. 1-0. 5N NaOH或K0H水溶液 超聲粉碎均化。在微波爐中的最強(qiáng)火力反應(yīng)1-5分鐘。反應(yīng)完畢后加水稀 釋，加入活性炭少量，攪拌20分鐘脫色，過濾.用蒸餾水洗濾餅。混合母 液及洗液，加入10% HCL調(diào)pH1-3，過濾，水洗，干燥得雙羧酸。
本發(fā)明的有益效果是通過將微波能量引入反應(yīng)中，極大地加快了水 解反應(yīng)，減少了在堿性介質(zhì)中雜環(huán)化合物的開環(huán)分解及其他堿性分解副反 應(yīng)，本方法較之傳統(tǒng)方法優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)快速，副反應(yīng)少，產(chǎn)品質(zhì)量高，未反 應(yīng)的原料及中間產(chǎn)物少，副反應(yīng)產(chǎn)物少，產(chǎn)品含量高。


圖1是奈多羅米二乙酯水解后得到的單乙酯單羧酸HPLC的色譜圖。 圖2是奈多羅米單乙酯經(jīng)微波條件下水解制備的雙羧酸的色譜圖。 圖3是奈多羅米單乙酯單羧酸經(jīng)微波條件下水解制備的奈多羅米鈉鹽 的色譜圖。
圖4是奈多羅米二乙酯直接微波水解制雙羧酸鈉鹽所得到的奈多羅米 鈉鹽的色譜圖。
圖5是奈多羅米單乙酯傳統(tǒng)堿性水解制備的雙羧酸的色譜圖。
圖6是奈多羅米二乙酯在乙醇/水介質(zhì)中傳統(tǒng)堿性水解法制備的雙羧酸
色譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明
本發(fā)明由吡喃并[3, 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的
微波水解方法，包括以下步驟
a. 吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物先用傳統(tǒng)水解方法制成單酯單羧酸；
b. 將a中制備的單酯單羧酸在微波照射下進(jìn)行堿性水解，酸化后制成 其雙羧酸；
所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物為
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Rl為含1-4個(gè)碳原子的烷基， R2為含1-4個(gè)碳原子的烷基，
R3為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基， R4為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基；
所說的微波是指波長為1000 3000MHZ，強(qiáng)度為100-1000W的微波。
所述步驟a為將吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物溶于無水乙醇中，加入 NaHC0、水溶液，在50 60。C，保溫?cái)嚢? 8hr.，降溫到4(TC，加活性炭 少量，攪拌后過濾，水洗，合并母液，洗液，用鹽酸調(diào)pH1-2，過濾，水洗， 干燥后得到其單酯單羧酸。
所述步驟b為將步驟a中制備的單酯單羧酸溶于堿性溶液中，控制 pH6-9，溫度20-80。C:在室溫下再加入水解用的堿性溶液，調(diào)pH14;放于 微波爐中，用最強(qiáng)火力，反應(yīng)l-5分鐘，反應(yīng)完畢，物料的pH6-9:反應(yīng)液 加入活性炭少量，脫色，過濾，水洗，合并母液及洗液，室溫下用10%HG 酸化至pHl-3，濾出沉淀，用蒸餾水洗，干燥得其雙羧酸。
所述堿性溶液為堿金屬氫氧化物或堿式鹽的水溶液/乙醇水溶液。
所述堿性溶液為Na0H稀水溶液或碳酸氫鈉水溶液。
本發(fā)明也可以是由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制備 其雙羧酸的微波水解方法，包括以下步驟將吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物 溶于堿性溶液中，放入烹調(diào)用微波爐中，在50-9(TC，堿性條件下水解，再 酸化、過濾、水洗，制成其雙羧酸；
所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物為
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中 Rl為含1-4個(gè)碳原子的烷基
R2為含卜4個(gè)碳原子的烷基
R3為含1:5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基，
R4為含1-5個(gè)碳原子的垸基或烯烷基； 所說的微波是指波長為1000 3000MHZ，強(qiáng)度為100-1000W的微波。 所述堿性溶液為堿金屬氫氧化物或^t式鹽水溶液或乙醇水溶液。 所述堿性溶液為Na0H稀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或在乙醇存在下在 NaHC0.,稀溶液。
本發(fā)明所使用的微波裝置為改進(jìn)的烹調(diào)用微波爐，格蘭仕牌WD-800T 型23升容積，標(biāo)稱功率800W，標(biāo)稱操作微波頻率2450MHz。 實(shí)施例1奈多羅米二乙酯經(jīng)由單乙酯微波水解制備奈多羅米雙羧酸及鈉鹽
1、由二乙酯制備單羧酸的反應(yīng)
1000ml四口瓶中加入奈多羅米雙乙酯12g ，無水乙醇340ml，攪拌下 微熱到55。C至全溶，加水55 ml及粉狀NaHCU 9. 6g (0. li4mo1)。 i周整 溫度到55i:。保溫?cái)嚢?hr.，降溫到4(TC。加活性炭少量，攪拌15分鐘 后過濾，水洗，合并母液，洗液，用33%鹽酸調(diào)PH卜2，放置半小時(shí)，過 濾，水洗。干燥后得干品10.4g。收率92.7%。單羧酸含量>96%,雙羧 酸《2%，未反應(yīng)雙酯微量。參見圖1的HPLC圖譜。 2、由單酯經(jīng)微波條件下水解制備雙羧酸的反應(yīng)如下
〇 O Microwave 9 Q
取歩驟1中制備的單酯0. 4g在200ml燒杯中，加水40ml，在超聲作用 下均化。滴加O. 5NNa0H水溶液至全部物料溶解，pH7。約用堿液2 ml-2. 1 ml。另加入2.1 ml-2.2 ml 0. 5NNa0H溶液作為水解用堿，pH M。在微波
爐中用強(qiáng)檔照射，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)物溫度由室溫上升約近沸騰。中間可停
止微波作用，降溫后再加微波。總計(jì)微波照射時(shí)間為60-i80秒，反應(yīng)完畢 后，PH 8-9。中間可取樣測試，反應(yīng)液中雙羧酸峰面積百分比達(dá)80%以上 后停止反應(yīng)。物料加活性炭脫色，過濾，用33%鹽酸酸酸析，過濾，水洗， 千燥后可得奈多羅米雙羧酸0.4g收率96%。 HPLC色譜雙羧酸峰面積約占 98%以上。參見圖2。 ，. 3、上述制備的雙羧酸用如下方法制成其雙鈉鹽
COONa
取上述制備的雙羧酸0. 65克(l. 75mmo1 )在200ml燒杯中滴入5%NaHC0:i 溶液(NaHC0:,量為3.5mmo1)超聲均化后至全溶。如不溶可以補(bǔ)加NaHCO:, 至剛剛?cè)転橹?。加入少量層析用的硅膠H (80-100目)脫色。濾去硅膠， 得雙鈉鹽溶液。向溶液中傾入丙酮40-50ml，至無物料析出為止，靜置半小 時(shí)，過濾，少量丙酮洗，干燥得雙鈉鹽收率96%，雙鈉鹽HPLC歸一化含 量》99. 0% 。參見圖3
實(shí)施例2奈多羅米二乙酯直接微波水解制雙羧酸鈉鹽反應(yīng)式
Et Pr
0. 5g (1. 17畫1)奈多羅米雙乙酯在200ml燒杯中加入10ml無水乙 醇，超聲均化，熱水浴加熱使全溶，溫度50-60°C。加水40ml成黃色乳狀 液。加入理論量NaOH 0. 5N水溶液約4. 5ml (含NaOH 2. 34mmo1)。超聲均 化，呈乳狀液。在微波爐中的最高微波強(qiáng)度下反應(yīng)60秒--180秒。溫度由室 溫升到近沸騰。中間可暫停降溫或取樣。
按實(shí)施例1的方法進(jìn)行產(chǎn)物的分離。得到淡黃色的奈多羅米雙羧酸。 雙羧酸用如下方法制成雙鈉鹽
雙羧酸0. 65克(l. 75隨1)在200ml燒杯中滴入57。NaHC0:,溶液(NaHC0:; 量為3. 5腿ol)超聲均化后至全溶。如不溶可以補(bǔ)加NaHC0:,至剛剛?cè)転橹埂?加入少量層析用的硅膠H (80-100目)脫色。濾去硅膠，得雙鈉鹽溶液。 向溶液中傾入丙酮40-50ml，至無物料析出為止，靜置半小時(shí)，過濾，少量 丙酮洗，干燥得雙鈉鹽收率96%，雙鈉鹽HPLC歸一化含量》99.07。。參 見圖4。
對比例1.奈多羅米二乙酯經(jīng)由單乙酯傳統(tǒng)堿性水解制備奈多羅米雙羧酸及 鈉鹽的方法
1、 由奈多羅米二乙酯用傳統(tǒng)堿性水解法制備奈多羅米單乙酯方法同實(shí)施例 1中的步驟1。
2、 由奈多羅米單乙酯用傳統(tǒng)堿性水解法制備奈多羅米二羧酸
取按上述方法合成奈多羅米單酯9.6g0.0231mo1)在1000ml四口瓶中 加入蒸餾水360ml，攪拌均勻后先加入O. 5N NaOH液55ml (其中含NaOH約 0. 0231mol)攪拌升溫至5(TC用0. 5NNaOH液調(diào)pH6-7并使所有的單酯固體 完全溶解。然后升溫到90。C按如下的速度逐漸滴入0. 5NNaOH水溶液
第一個(gè)半小時(shí)滴入22ml
第二個(gè)半小時(shí)滴入llml
第三個(gè)半小時(shí)滴入7ml
第四個(gè)半小時(shí)滴入4ml
第五個(gè)半小時(shí)滴入4ml
第六個(gè)半小時(shí)滴入2ml
第七個(gè)半小時(shí)滴入2ml
第八個(gè)半小時(shí)滴入2ml
第幾個(gè)半小時(shí)滴入 lml
共在4. 5hr內(nèi)加入0. 5N NaOH水溶液55ml。整個(gè)制備過程控制p恥.5-7. 5。 反應(yīng)完畢后取樣作液相色譜.(HPLC)。控制單酯的百分峰面積在3%以下。 如達(dá)不到，可繼續(xù)加堿并近長時(shí)間到6.5hr。反應(yīng)完畢后降溫到4(TC，加 活性炭少量，攪15分鐘。加鹽酸(33%)調(diào)pH1-2，析出黃色結(jié)晶，過濾， 水洗，干燥得干品約8. 3g收率907。。
典型的產(chǎn)品HPLC圖譜如圖5:
2.4489% (雙羧酸)
4.19 0.82% (單酯)
4.57 8.82% (分解產(chǎn)物)
其他雜質(zhì)微量
對比例2由奈多羅米雙乙酯在乙醇/水介質(zhì)中傳統(tǒng)堿性水解法制雙羧酸。
奈多羅米雙乙酯0. 5g在l(X)ml四口瓶中加入無水乙醇43ml，加熱到 5(TC使全部溶清。繼續(xù)加熱到70。C加水16ml得黃色清液，在8(TC下開始 回流。滴加0. 5NNaOH到PH二7開始計(jì)時(shí)，其后不斷滴入0. 5NNaOH液保持PH7 共反應(yīng)14. 5hr。約用0. 5N NaOH 5. 4ml。降溫到40。C，加活性炭少量脫色， 過濾，水洗，母液及洗液用33%HCL溶液中和，過濾，水洗，干燥得成品 0, lg。收率23.0%。雙羧酸HPLC譜圖見圖6。
其中 2.3'84.7% (雙羧酸) 3.4，11.25% (單酯) 4.27， 2.16% (副產(chǎn)物)
通過上述的對比試驗(yàn)和本發(fā)明的具體實(shí)施例，可以看出本發(fā)明的通 過將微波能量引入反應(yīng)中，極大地加快了水解反應(yīng)，減少了在堿性介質(zhì)中 雜環(huán)化合物的開環(huán)分解及其他堿性分解副反應(yīng)。本方法較之傳統(tǒng)方法優(yōu)點(diǎn) 是反應(yīng)快速，副反應(yīng)少，產(chǎn)品質(zhì)量高，未反應(yīng)的原料及中間產(chǎn)物少，副反 應(yīng)產(chǎn)物少，產(chǎn)品含量高。
權(quán)利要求
1、一種由吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的微波水解方法，包括以下步驟a.吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物先用傳統(tǒng)水解方法制成單酯單羧酸；b.將a中制備的單酯單羧酸在微波照射下進(jìn)行堿性水解，酸化后制成其雙羧酸；所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物為id="icf0001" file="A2007100567470002C1.gif" wi="57" he="28" top= "73" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1為含1-4個(gè)碳原子的烷基，R2為含1-4個(gè)碳原子的烷基，R3為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基，R4為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基；所說的微波是指波長為1000～3000MHZ，強(qiáng)度為100～1000W的微波。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述步驟a為將吡喃并 喹啉二甲酸酯衍生物溶于無水乙醇中，加入NaHCO:,水溶液，在50 6(TC，保 溫?cái)嚢? 8hr.，降溫到4(TC，加活性炭少量，攪拌后過濾，水洗，合并 母液，洗液，用鹽酸調(diào)pHl-2，過濾，水洗，干燥后得到其單酯單羧酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述步驟b為將步驟a中 制備的單酯單羧酸溶于堿性溶液中，控制pH二6-9，溫度20-8CTC;在室溫 下再加入水解用的堿性溶液，調(diào)pH44;放于微波爐中，用最強(qiáng)火力，反應(yīng) i-5分鐘，反應(yīng)完畢，物料的pH=6-9;反應(yīng)液加入活性炭少量，脫色，過 濾，水洗，合并母液及洗液，室溫下用10%HC1酸化至PH二1-3，濾出沉淀， 用蒸餾水洗，干燥得其雙羧酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述堿性溶液為堿金屬氫氣化物或堿式鹽的水溶液/乙醇水溶液中的--種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述堿性溶液為NaOH稀水 溶液或碳酸氫鈉水溶液或NaOH乙醇水溶液或碳酸氫鈉乙醇水溶液中的一種。
6、 一種由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， §-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的 微波水解方法，包括以下步驟將吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物溶于堿性溶 液中，放入烹調(diào)用微波爐中，在50-9(TC，堿性條件下水解，再酸化、過濾、水洗，制成其雙羧酸；所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物為<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中Rl為含卜4個(gè)碳原子的烷基 R2為含1-4個(gè)碳原子的烷基 R3為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基， R4為含1-5個(gè)碳原子的烷基或烯烷基； 所說的微波是指波長為1000 3000MHZ，強(qiáng)度為100-1000W的微波。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的由吡喃并[3, 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述堿性溶液為堿金屬氫 氧化物或堿式鹽的水溶液/乙醇水溶液。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制備其雙羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述堿性溶液為NaOH稀水 溶液、碳酸氫鈉水溶液或在乙醇存在下在NaHC(X稀溶液中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物制備其雙羧酸的微波水解方法，在微波環(huán)境下對吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物進(jìn)行堿性水解。本方法的特點(diǎn)是水解反應(yīng)速度快，一般能在數(shù)分鐘內(nèi)完成反應(yīng)。同時(shí)有效地避免了吡喃并喹啉稠雜環(huán)衍生物在強(qiáng)堿性介質(zhì)中的副反應(yīng)。與傳統(tǒng)的堿性化學(xué)水解相比，具有反應(yīng)快速，副反應(yīng)少，產(chǎn)物純度較高的優(yōu)點(diǎn)，特別是減少了吡喃并喹啉稠雜環(huán)衍生物在堿性條件下副反應(yīng)，提高了產(chǎn)物純度，簡化了產(chǎn)物提純的步驟。
文檔編號C07D491/00GK101190918SQ20071005674
公開日2008年6月4日 申請日期2007年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日
發(fā)明者王喜文, 翟元善, 陳永和 申請人:天津市金世投資發(fā)展集團(tuán)藥物研究有限公司