專利名稱：可生成水合物的左旋氨氯地平鹽和其水合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是具有可生成水合物的左旋氨氯地平(C20H25N2O5Cl)鹽，生成水合物的鹽由酸、左旋氨氯地平和水組成C20H25N2O5Cl·n1X·n2H2O，其中X＝有機(jī)酸，如苯磺酸，天冬酸，乙酸，酒石酸等；無機(jī)酸，如硫酸，氫溴酸等；一元酸n1＝1，二元酸，n1＝0.5；n2＝0～2?？缮伤衔锏淖笮甭鹊仄禁}比不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽有更強(qiáng)的親水性，生物利用度比后者更高?？缮伤衔锏淖笮甭鹊仄禁}或其水合物可制備成各種制劑，如片劑、膠囊劑、透皮劑、噴霧劑、針劑、栓劑、口服液等劑型?？缮伤衔锏淖笮甭鹊仄禁}可和其它抗高血壓藥物(如利尿劑、ACEI制劑、ACEII制劑、腎上腺素抑制劑、鈣拮抗劑等)可制備成復(fù)方制劑?？缮伤衔锏淖笮甭鹊仄禁}還可和其它降血脂藥物制備成復(fù)方制劑。
1.背景左旋氨氯地平和它的鹽是長效鈣通道拮抗劑，對于治療高血壓和心絞痛是有用的。
輝瑞公司(Pfizer)發(fā)明了一個氨氯地平對映體的拆分可行方法(WO9525722)，其光學(xué)純度和收率都非常高。該方法的關(guān)鍵是同時應(yīng)用二甲基亞砜(DMSO)及手性試劑酒石酸。
張喜田的發(fā)明指出六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)是一種比DMSO還好的手性助劑(WO 01/60799 A1)其光學(xué)純度可達(dá)100％e，e.，并且收率也相當(dāng)高。
美國Sepracor公司申請了左旋氨氯地平及其鹽的制劑專利(WO 93/10779)。但沒有具有可生成水合物的左旋氨氯地平鹽描述。
中國1999年3月17日苯磺酸左旋氨氯地平及其片上市銷售，該產(chǎn)品僅給出苯磺酸左旋氨氯地平干燥后的分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，但尚未公開其可生成水合物的信息。
可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物優(yōu)于不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽，因?yàn)榭缮伤衔锏淖笮甭鹊仄禁}或其水合物更易溶于水，因此其生物利用度更高，藥效也就更高。
2.發(fā)明氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量組成，其中左旋氨氯地平是抗高血壓和心絞痛的有效成分。氨氯地平能否被身體充分吸收是發(fā)揮其藥效的關(guān)鍵，同樣左旋氨氯地平能否被身體充分吸收也是發(fā)揮其藥效的關(guān)鍵。左旋氨氯地平鹽比非左旋氨氯鹽地平更易溶于水，也就更易于身體吸收。但左旋氨氯地平鹽的親水性也是不同的，可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物比不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽更易溶于水，更利于身體吸收。
一般鈣拮抗劑的生物利用度8-10％，因?yàn)樗鼈冊谒械娜芙舛鹊?，因此生物利用度也低。苯磺酸氨氯地平是鹽類，故較容易于水，其生物利用度也就高。苯磺酸氨氯地平的生物利用度大約為60-80％，但還不是100％。苯磺酸左旋氨氯地平更易溶于水，也就更易于吸收，藥效也更高。
其它具有可生成水合物的左旋氨氯地平鹽見表。
表 左旋氨氯地平及氨氯地平鹽的結(jié)晶水?dāng)?shù)和結(jié)晶水解離溫度
結(jié)晶水含量和結(jié)晶水解離溫度由PERKIN-ELMER 7 Series Thernal AnalysisSystem儀器測定或由1H-NMR譜儀測定。
左旋氨氯地平鹽水合物的結(jié)晶水解離溫度范圍一般在110℃以內(nèi)。
左旋氨氯地平鹽水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中，或?qū)⒆笮甭鹊仄禁}置于空氣中，或在服藥過程中生成。
制備左旋氨氯地平鹽水合物的溶劑是水，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將左旋氨氯地平加入與左旋氨氯地平等當(dāng)量60℃酸水溶液中，攪拌至溶解，停止攪拌、冷卻、過濾，室溫干燥至恒重，即可得到水合物。不同的左旋氨氯地平鹽水合物溶解度不同，因此無機(jī)或有機(jī)酸的水溶液濃度要適當(dāng)調(diào)節(jié)，也可將左旋氨氯地平鹽水溶液進(jìn)行適當(dāng)濃縮然后再結(jié)晶。在適當(dāng)溫度下可減壓真空干燥制備干燥的但可生成水合物的左旋氨氯地平鹽，該鹽遇濕空氣或水可生成水合物。
可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物可制備成各種制劑，如片劑、膠囊劑、透皮劑、噴霧劑、針劑、栓劑、口服液等劑型，而片劑和膠囊劑最為常用劑型。
可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物可和其它抗高血壓藥物(如利尿劑、ACEI制劑、ACEII制劑、腎上腺素抑制劑、鈣拮抗劑等)制備復(fù)方制劑(劑型有片劑、膠囊劑、透皮劑、噴霧劑、針劑、栓劑、口服液等劑型)。
可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物也可和其它降血脂藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑等，如辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，氟伐他汀、美伐他汀)制備復(fù)方制劑。
3.關(guān)于實(shí)施例實(shí)施例1苯磺酸左旋氨氯地平水合物的制備5g左旋氨氯地平置120ml水中，然后加入1.4g苯磺酸并攪拌，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至60℃。溶解后，停止攪拌并冷卻至室溫，結(jié)晶過夜；過濾后，再經(jīng)20ml水洗滌，得苯磺酸左旋氨氯地平，室溫干燥至恒重，得6.6g(理論收率的90％)，(發(fā)現(xiàn)C 51.68％，H 5.72％，N4.71％；C20H25N2O5Cl·C6H6O3S·2H2O的計(jì)算值C 51.74％，H 5.80％，N 4.64％)實(shí)施例2苯磺酸左旋氨氯地平水合物片劑的制備配方如下1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物(n2＝2) 3.68g2.微晶纖維素(M80) 15g3.微晶纖維素(A300) 20g4.乳糖 53.82g5.淀粉 7g6.硬脂酸鎂 0.50g1000片上述物料混均后，經(jīng)壓制可得片重100mg含2.5mg左旋氨氯地平片劑。實(shí)施例3苯磺酸左旋氨氯地平膠囊劑的制備配方如下1.苯磺酸左旋氨氯地平水合物(n2＝2) 3.678g2.淀粉30g1000粒上述物料混均后，均勻裝入1000粒膠囊中即可，每粒含2.5mg左旋氨氯地平。
4.本發(fā)明的實(shí)用性本發(fā)明在工業(yè)上是可行的，不存在任何技術(shù)障礙。由于可生成水合物的左旋氨氯地平鹽比不能生成水合物的左旋氨氯地平鹽生物利用度高，因而提高了藥效。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明是具有可生成水合物的左旋氨氯地平(C20H25N2O5Cl)鹽和其水合物。
2.可生成水合物的左旋氨氯地平鹽，如苯磺酸左旋氨氯地平，天冬酸左旋氨氯地平，乙酸左旋氨氯地平，酒石酸左旋氨氯地平，硫酸左旋氨氯地平，氫溴酸左旋氨氯地平等。
3.左旋氨氯地平鹽水合物可在有水介質(zhì)的合成過程中，或?qū)⒆笮甭鹊仄禁}置于空氣中，或在服藥過程中生成。
4.生成的左旋氨氯地平鹽水合物組成為C20H25N2O5Cl·n1X·n2H2O，其中X＝有機(jī)酸，如苯磺酸，天冬酸，乙酸，酒石酸等；無機(jī)酸，如硫酸，氫溴酸等；一元酸n1＝1，二元酸，n1＝0.5；n2＝0～2。
5.可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物可制備成各種制劑，如片劑、膠囊劑、透皮劑、噴霧劑、針劑、栓劑、口服液等劑型，并應(yīng)用于治療高血壓和心絞痛。
6.可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物和其它抗高血壓藥物(如利尿劑、ACEI制劑、ACEII制劑、腎上腺素抑制劑、鈣拮抗劑等)制備復(fù)方制劑。
7.可生成水合物的左旋氨氯地平鹽或其水合物和其它降血脂藥物制備復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明是可生成水合物的左旋氨氯地平(C
文檔編號C07D211/90GK1355162SQ0114002
公開日2002年6月26日 申請日期2001年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月22日
發(fā)明者張喜田 申請人:張喜田