專利名稱：一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體制劑及其制備方法，尤其涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用 鹽固體制劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氨氯地平屬長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離 子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道(慢通道)進(jìn)入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌，是一種有效的抗高血 壓藥物。氨氯地平除具有降壓作用外，還具有保護(hù)靶器官的功能，符合現(xiàn)代抗高血壓治療的 要求。老年人血管壁硬化是隨著年齡增長(zhǎng)而增加，彈性蛋白纖維退化和膠原物質(zhì)增加，使主 動(dòng)脈和大動(dòng)脈僵硬度增加，造成血管順應(yīng)性降低，有效控制收縮壓，縮小脈壓差，對(duì)老年高 血壓，尤其單純收縮期高血壓患者非常重要。左旋氨氯地平血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)36h的優(yōu)點(diǎn)是 其他種類的抗高血壓藥物所無法比擬的。左旋氨氯地平是氨氯地平的兩個(gè)對(duì)映體中的一 個(gè)，氨氯地平含有等量的左旋體和右旋體，右旋氨氯地平幾乎無療效。因此，等量的左旋氨 氯地平療效是氨氯地平的兩倍，且不良反應(yīng)明顯減少。除降壓外，還能選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 和腦血管，并具有潛在利尿和治療動(dòng)脈硬化作用。本品緩解心絞痛的作用機(jī)制尚未完全確 定，但通過以下作用減輕心肌缺血a)擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力(后負(fù)荷)降低，從而 使心肌的耗能和氧需求減少；b)擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈及冠狀小動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈 痙攣(變異型心絞痛)患者心肌供氧增加。目前市場(chǎng)上銷售的左旋氨氯地平制劑中使用的是苯磺酸左旋氨氯地平鹽，研究顯 示該鹽具有良好的生化特性，良好的溶解特性、非吸濕性和片劑加工性能。公開號(hào)為W002079158，名稱為“新型氨氯地平樟腦磺酸鹽及其制備方法”的專利申 請(qǐng)中指出，氨氯地平的苯磺酸鹽衍生自有毒的苯磺酸，因此安全性有問題。公開號(hào)為W02004/011432和W02004/011435的專利申請(qǐng)中，發(fā)現(xiàn)氨氯地平苯磺酸 鹽對(duì)光敏感，在該鹽接觸光時(shí)觀察到了分解產(chǎn)物。公開號(hào)為W02004/024690的專利申請(qǐng)中，指出S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽沒有足夠 的耐光性?！冬F(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》2004年20卷第16期第1648至1649頁，張慧、王雙梅的“馬來酸 氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性高血壓的比較” 一文中，顯示苯磺酸氨氯地平鹽具 有較多常見的因血管擴(kuò)張引起的不良反應(yīng)的病例數(shù)發(fā)生。因此，氨氯地平苯磺酸鹽與S-(-)_氨氯地平苯磺酸鹽具有潛在的毒性，且對(duì)光敏 感，易分解，因血管擴(kuò)張引起的不良反應(yīng)較多，如頭痛、水腫、疲勞、失眠、惡心、腹痛、面紅、 心悸、頭暈、瘙癢、皮疹、呼吸困難、無力、肌肉痙攣、消化不良心肌梗塞和胸痛等不良反應(yīng)， 制約臨床應(yīng)用，那么開發(fā)左旋氨氯地平或其可藥用鹽新型制劑，減少不良反，是臨床應(yīng)用上 具有緊迫性的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，所 述制劑能夠使得左旋氨氯地平鹽穩(wěn)定并能顯著抑制不良反應(yīng)的發(fā)生，此外本發(fā)明還提供該 制劑的制備方法。本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，所述制劑中含有左旋氨氯地平或其可 藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重 量比為7 12 1制成，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，其中黃原 膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量比為1.5 4. 5 1 1所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽 納米微囊和藥用輔料的重量比為1 1。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，其中黃原膠、絲素蛋白與微 粉硅膠的用量比為3. 2 1 1。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，所述左旋氨氯地平或其可藥 用鹽選自左旋氨氯地平鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、苯磺酸鹽、二氯乙酸鹽、對(duì)氯苯甲酸 鹽、對(duì)氟苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、谷氨酸 鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、琥 珀酸或?qū)妆交撬猁}。上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，其中藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏合 劑、潤(rùn)滑劑及助流劑，其用量的重量比為18 0.6 0.3 1 4。上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，所述制劑的劑型為片劑、膠囊劑或顆 粒劑。一種制備上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑的方法，它按如下步驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌 熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可藥用鹽，置于40 60°C水 浴中；所述重量、體積單位分別為g和ml ；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng) 液，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恒溫反 應(yīng)1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛繼 續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。f.制備制劑將所得微囊通過干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑 及潤(rùn)滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑的制備方法，其中，所屬步驟a、中攪拌熔融并保溫的溫度為57°C ；
所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟C中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH 值為3.0。本發(fā)明所提供的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑以黃原膠-絲素蛋白-微粉 硅膠組合物為包裹材料，通過考察黃原膠_絲素蛋白_微粉硅膠的使用比例、熔融溫度、保 溫措施以及各種因素對(duì)制劑的影響，確定了制備條件黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量 比為1.5 4. 5 1 1，熔融溫度55 60°C并保溫備用；復(fù)凝聚pH值為8.0 10.0 ；復(fù) 凝聚時(shí)間為1 2小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘。 尤其當(dāng)黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量比為3. 2 1 1，熔融溫度57°C并保溫備用； 復(fù)凝聚PH值為9. 0 ；復(fù)凝聚時(shí)間為1. 5小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時(shí)間為 30分鐘時(shí)，包封率更是達(dá)到95%以上。本發(fā)明左旋氨氯地平固體制劑在強(qiáng)光照射下表面規(guī) 則、完好，含量基本沒有變化，有關(guān)物質(zhì)基本沒有變化。本發(fā)明左旋氨氯地平固體制劑對(duì)強(qiáng) 光照射穩(wěn)定，不分解，且具有明顯的緩釋作用，避免了藥物突釋，克服了苯磺酸鹽具有潛在 的毒性的問題，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1鹽酸左旋氨氯地平固體制劑的制備a、將黃原膠15g、絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中 加入鹽酸左旋氨氯地平245g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于40°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例2富馬酸左旋氨氯地平固體制劑的制備a、將黃原膠45g、絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液 中加入富馬酸左旋氨氯地平780g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于60°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例3對(duì)氟苯甲酸左旋氨氯地平固體制劑的制備
a、將黃原膠25g、絲素蛋白IOg混合后，于58°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中 加入對(duì)氟苯甲酸左旋氨氯地平450g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例4羥乙基磺酸左旋氨氯地平固體制劑的制備a、將黃原膠35g、絲素蛋白IOg混合后，于56°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液 中加羥乙基磺酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于60°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例5琥珀酸左旋氨氯地平固體制劑的制備a、將黃原膠35g、絲素蛋白IOg按用量比例混合后，于56°C條件下攪拌熔融并保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液 中加琥珀酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于60°C水浴中；C、在微乳中滴加黃原膠35g與絲素蛋白IOg的組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為 反應(yīng)液，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小 時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。將上述1 5實(shí)施例中所得的左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊通過干法或濕 法制粒與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓 片或裝入膠囊。實(shí)施例6左旋氨氯地平或其可藥用鹽片劑的制備、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、體外溶出和臨 床不良反應(yīng)情況一、馬來酸左旋氨氯地平片劑的制備a、將黃原膠32g、絲素蛋白IOg按用量比例混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中
6加入馬來酸左旋氨氯地平520g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，備用。f、取步驟e中所得沉降物左旋氨氯地平計(jì)300g與乳糖225. 9g、聚乙烯吡咯烷酮 7. 5g、十二烷基硫酸鈉3. Sg、羧甲基淀粉鈉12. 5g和氫化植物油50. 2g，壓片得左旋氨氯地 平規(guī)格為2. 5mg/片的片劑。二、苯磺酸左旋氨氯地平片劑的制備a、將黃原膠32g、絲素蛋白IOg按用量比例混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中 加入苯磺酸左旋氨氯地平420g(以左旋氨氯地平計(jì))，置于50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；d、將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，備用。f、取步驟e中所得沉降物左旋氨氯地平計(jì)300g與乳糖225. 9g、聚乙烯吡咯烷酮 7. 5g、十二烷基硫酸鈉3. Sg、羧甲基淀粉鈉12. 5g和氫化植物油50. 2g，壓片得左旋氨氯地 平規(guī)格為2. 5mg/片的片劑。三、本發(fā)明左旋氨氯地平片劑光穩(wěn)定性研究試驗(yàn)組1本發(fā)明馬來酸左旋氨氯地平片劑，試驗(yàn)組2本發(fā)明苯磺酸左旋氨氯地平 片劑，對(duì)照組市售苯磺酸左旋氨氯地平普通片劑，各取50片單層平放于培養(yǎng)皿并置于裝有 目光燈的光照相中，于照度為45001x士5001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)以及溶出度進(jìn)行檢測(cè)。性狀觀察片子的外觀，見表1表1光照條件下的制劑外觀
權(quán)利要求
一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，其特征在于，所述制劑中含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重量比為7～12∶1制成，所述載體材料為黃原膠 絲素蛋白 微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量比為1.5～4.5∶1∶1，所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的 用量比為3. 2 1 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽選 自左旋氨氯地平鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、苯磺酸鹽、二氯乙酸鹽、對(duì)氯苯甲酸鹽、對(duì)氟 苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙 基磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、琥珀酸或 對(duì)甲苯磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏 合劑、潤(rùn)滑劑及助流劑，其用量的重量比為18 0.6 0.3 1 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的固體制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為片劑、膠囊劑或顆 粒劑。
6.一種制備如權(quán)利要求1、2或3所述的固體制劑的制備方法，其特征在于，它按如下步 驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融 并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可藥用鹽，置于40 60°C水 浴中；所述重量、體積單位分別為g和ml ；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液， 用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恒溫反應(yīng) 1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù) 攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。f.制備制劑將所得微囊通過干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑及潤(rùn) 滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體制劑的制備方法，其特征在于所述步驟a中攪拌熔融并保溫的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟C中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值至 3. 0。
全文摘要
一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體制劑，所述制劑中含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重量比為7～12∶1制成，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的用量比為1.5～4.5∶1∶1所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶1。本發(fā)明在強(qiáng)光照射下表面規(guī)則、完好，含量基本沒有變化，有關(guān)物質(zhì)基本沒有變化，對(duì)強(qiáng)光照射穩(wěn)定，不分解，且具有明顯的緩釋作用，避免了藥物突釋，克服了苯磺酸鹽具有潛在的毒性的問題，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK101972254SQ20101029406
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者周杰, 王炫, 董新明 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司