專利名稱：：制備s-(-)-氨氯地平的方法制備s-(-)-氨氯地平的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一個以四氫呋喃為溶劑，以D-酒石酸為拆分劑，拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的經(jīng)濟有效的方法。發(fā)明背景消旋氨氯地平及其鹽是長效鈣離子通道阻斷劑，可用于治療心絞痛、高血壓及充血性心力衰竭。氨氯地平分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳，消旋氨氯地平由數(shù)量相等的兩個對映體即S-(-)-氨氯地平及R-(+)-氨氯地平組成。ArrowsmithJ.Med.Che扱(1986)29，1696-1702研究說明消旋氨氯地平的鈣離子通道阻斷作用主要由S-(-)-氨氯地平產(chǎn)生，Ymmg.J.W，W093/10779專利表明單獨使用S-(-)-氨氯地平治療心絞痛、高血壓可以減少由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。目前，S-(-)-氨氯地平的制備主要是采用拆分消旋氨氯地平的方法。例如輝瑞專利W095/25722和S印racor專利W003/035623,兩者均釆用D或L-酒石酸為拆分劑，前者采用二甲基亞砜為溶劑，后者采用中N，N—二甲基乙酰胺為溶劑，兩方法產(chǎn)率及對映體純度很高。但兩者采用溶劑沸點都高，N，N—二甲基乙酰胺的沸點164-166°C,二甲基亞砜的沸點189'C，都不易回收，大規(guī)模生產(chǎn)S-(-)-氨氯地平，易造成環(huán)境污染。N，N—二甲基乙酰胺屬二類溶劑，毒性較大。本發(fā)明采用四氫呋喃為溶劑，其沸點66i:，沸點低，易回收，環(huán)境污染小，適合大規(guī)模生產(chǎn)S-(-)-氨氯地平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了由消旋氨氯地平與D-酒石酸在含有足夠量四氫呋喃的有機溶劑中反應(yīng)，產(chǎn)生S-(-)-氨氯地平D-酒石酸鹽的溶劑化物沉淀，經(jīng)過濾，得溶劑化物沉淀，將此溶劑化物沉淀用甲醇重結(jié)晶，再加入二氯甲烷于此溶劑化物中，用氫氧化鈉溶液中和，分離，水洗滌二氯甲烷層，分離，用適量無水碳酸鈉干燥，蒸除二氯甲垸，加入正己烷攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，既得S-(-)-氨氯地平。進行拆分所優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃，及存在一種或多種助溶劑的四氫呋喃溶液。助溶劑選用水、酮、醇、醚、酯、氯代烴及烴。常用的助溶劑為水、丙酮、甲基乙基酮、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲垸、正己烷、甲苯。每摩爾氨氯地平可使用0.25至1.0摩爾的D-酒石酸，優(yōu)選使用約0.5摩爾的D-酒石酸。分離沉淀物可通過過濾、離心或傾析的本領(lǐng)域熟知方法，在實驗中，此歩分離操作根據(jù)需要可重復(fù)多次。溶劑化物沉淀的重結(jié)晶溶劑是醇類，例如甲醇，乙醇。溶劑化物沉淀可用氫氧化鈉溶液進一步處理得到S-(-)-氨氯地平。四氫呋喃中存在的助溶劑的最大量可隨所用特定助溶劑變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定得到S-(-)-氨氯地平D-酒石酸鹽溶劑化物沉淀所需的合適的用量。反應(yīng)時間3分鐘到5小時，約10分鐘為宜，反應(yīng)時間過長，R-(+)-氨氯地平D-酒石酸溶劑化物析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量。反應(yīng)溫度0-5(TC，13-16"C為宜，反應(yīng)溫度過高，R-(+)_氨氯地平D-酒石酸溶劑化物析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量。此方法在有或沒有助溶劑的四氫呋喃中，使用D-酒石酸拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平。。。拆分溶劑也可采用四氫呋喃衍生物--"C"的有機溶劑，。b中的R代表烷基。上述烷基是指14個碳原子的直鏈或支鏈垸基，如甲基、乙基等。具體實施方式本發(fā)明可以參考以下的實施例易于理解，但以下的實施例并不是限制本發(fā)明的范圍。通過手性HPLC測定樣品的光學純度。檢測條件如下手性柱UltronES-0VM，卵類粘蛋白一15cm;流速lmL/min;檢測波長360nm:流動相一磷酸氫二鈉緩沖液(20nM，pH7):乙腈為80:20。樣品溶解于乙腈水為50:50的溶液中，濃度為0.lmg/ffll。實施例iS-(-)-氨氯地平的制備將10克(R，S)-氨氯地平(0,0244摩爾)溶于40al四氫呋喃中，加入溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0,0122摩爾)的80鵬1四氫呋喃溶液，在13-16-C反應(yīng)約10分鐘析出固體，過濾，用少量四氫呋喃洗滌，在50'C真空干燥過夜，所得固體溶劑化物用甲醇重結(jié)晶，得固體溶劑化物4.1g。將4g上述溶劑化物加入40趣1二氯甲烷，滴加15ffll2N氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘，分離后，二氯甲烷層用水洗滌兩次(40nil/次)，分離，二氯甲烷層用適量無水碳酸鈉干燥過夜，過濾，蒸除二氯甲烷，加入正己烷攪拌結(jié)晶，過濾后的固體在5(TC真空干燥過夜得白色固體S-(-)-氨氯地平2.7g(理論收率54%)m.p.107-ll(TC，[a],+31.7°(C二l，甲醇)，光學純度98.0%(通過手性HPLC測定對映體過量百分數(shù))。實施例2將10克(R，S)-氨氯地平(0.0244摩爾)溶于40ffll四氫呋喃中，加入溶有1.84克D-(-)-酒石酸(0.0122摩爾)的約2ml水和80ml四氫呋喃溶液，其它操作同實施例1。得白色固體S-(-)-氨氯地平2.0g(理論收率40%)m.p.108_110°C，[a]D2°+32.1°(Ol，甲醇)，光學純度99.2%(通過手性HPLC測定對映體過量百分數(shù))。實施例3溶劑四氫呋喃用混合溶劑代替，助溶劑的含量用V*%表示，它的值為V/(V助+V隨^i)。實驗采用實施例2的方法，制備出S-(-)-氨氯地平，實驗結(jié)果見下表-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實施例4實驗同實施例1的方法，只是用2-甲基四氫呋喃代替四氫呋喃，制得白色固體S-(-)-氨氯地平1.1克(收率22%)m.p.畫-108X:，[a]D2。+31.0°(Ol.05，甲醇)。權(quán)利要求1.本專利是一個采用化學拆分的方法通過拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的方法，拆分劑是D-酒石酸，拆分溶劑是四氫呋喃，將消旋氨氯地平與D-酒石酸在含有足夠量四氫呋喃的有機溶劑中反應(yīng)，生成S-(-)-氨氯地平D-酒石酸鹽的溶劑化物沉淀。從而分離制備S-(-)-氨氯地平。2.權(quán)利要求l所述的方法，其中拆分溶劑是四氫呋喃。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中拆分溶劑是四氫呋喃和水的混合溶劑。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中拆分溶劑是四氫呋喃和助溶劑的混合溶劑，助溶劑的量足以產(chǎn)生S-(+氨氯地平D-酒石酸鹽的溶劑化物沉淀。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中助溶劑是水、酮類、醇類、酯類、醚類、氯代烴類或碳氫化合物。6.權(quán)利要求i所述的方法，其中拆分溶劑也可以是具有c!y^結(jié)構(gòu)的有機溶劑，C^b中的R代表烷基。上述烷基是指14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基等。7.權(quán)利要求l、2、3、4、5所述的方法，其中四氫呋喃/氨f[地平的摩爾比大于或等于l。&權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7所述的方法，其中D-酒石酸的用量是每摩爾氨氯地平0.5摩爾。9.S+)-氨氯地平-半-D-酒石酸鹽-單-四氫呋喃-溶劑化物。全文摘要本發(fā)明涉及一個以四氫呋喃為溶劑，以D-酒石酸為拆分劑，拆分消旋氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平的經(jīng)濟有效的方法。文檔編號C07D211/90GK101209991SQ20061017065公開日2008年7月2日申請日期2006年12月27日優(yōu)先權(quán)日2006年12月27日發(fā)明者王慧麗,鐘南平申請人:鐘南平