一種纈沙坦的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種纈沙坦的精制方法，該方法包括以下步驟：將異構(gòu)體含量0.1～1.0％的纈沙坦溶于二氯甲烷?乙酸乙酯溶劑體系或二氯甲烷溶劑體系中，升溫至回流使纈沙坦全部溶解，再緩慢降溫、析晶、過(guò)濾、烘干，得到高純度的纈沙坦精品。本發(fā)明提供精制方法與傳統(tǒng)精制法相比，不僅能夠?qū)⒗i沙坦的異構(gòu)體含量由0.1～1.0％降低至N.D，所得纈沙坦色譜純度高于99.9％，且所有溶劑殘留在較短時(shí)間內(nèi)即可烘干至檢測(cè)限以下，其放大過(guò)程穩(wěn)定，工藝可重復(fù)性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，成本低等，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種纈沙坦的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種適合纈沙坦工業(yè)化放大生產(chǎn)的精制方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 纈沙坦(化學(xué)名:N-(1-戊酰基)-N-[[2 ' -(IH-四氮唑-5-基）[1，Γ -聯(lián)苯基]-4-基] 甲基]-L-纈氨酸），由諾華公司(Novatis)開(kāi)發(fā)，1996年7月1日首先在德國(guó)獲準(zhǔn)上市，是第二 個(gè)獲準(zhǔn)用于臨床治療高血壓的非肽類血管緊張素 II(A-TII)I型受體拮抗劑，可用于各種類 型高血壓，并對(duì)心腦腎有較好的保護(hù)作用。
[0003] 纈沙坦結(jié)構(gòu)具有手性中心，在精制純化過(guò)程，纈沙坦在溶劑中加熱溶清條件下，其 手型中心容易消旋化，生成D型纈沙坦異構(gòu)體(EP藥典雜質(zhì)A)，導(dǎo)致精制品纈沙坦光學(xué)純度 有所路
[000
[0005] 目前關(guān)于去除D型纈沙坦異構(gòu)體，現(xiàn)有專利報(bào)道大多采用單純酯溶劑或混合性醇 酯溶劑對(duì)纈沙坦進(jìn)行反復(fù)精制，使用該類精制方法缺點(diǎn)是，經(jīng)生產(chǎn)放大后，纈沙坦隨精制溶 清及烘干過(guò)程時(shí)間延長(zhǎng)，其D型纈沙坦異構(gòu)體不斷增大，對(duì)去除D型纈沙坦異構(gòu)體十分不利， 且烘干時(shí)間長(zhǎng)，殘留溶劑較高，不適合高標(biāo)準(zhǔn)纈沙坦的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 專利CN201319407962介紹了一種去除D型纈沙坦異構(gòu)體的精制方法，采用醇溶劑-酯溶劑體系對(duì)纈沙坦進(jìn)行精制，
【申請(qǐng)人】對(duì)該專利進(jìn)行實(shí)驗(yàn)重復(fù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不理想，D型異 構(gòu)體在溶清和烘干過(guò)程不可避免的產(chǎn)生增大現(xiàn)象，放大后，D型異構(gòu)體增大現(xiàn)象尤為明顯， 精制數(shù)次后，D型異構(gòu)體僅能控制在0.1%以上，無(wú)法達(dá)到異構(gòu)體幾乎檢測(cè)不出的高標(biāo)準(zhǔn)要 求。
[0007] 因此，急待研發(fā)一種繳沙坦精制工藝，有效解決繳沙坦精制生廣放大過(guò)程中的異 構(gòu)體升高及烘干效率低下的問(wèn)題，同時(shí)滿足日趨嚴(yán)格的高標(biāo)準(zhǔn)纈沙坦的市場(chǎng)需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種產(chǎn)品純度高、重復(fù)性好、適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的 纈沙坦精制方法，得到高純度的纈沙坦(式I)。
[0009]
[0010] 本友明提供的扠木萬(wàn)案如卜：
[0011] 將D型纈沙坦異構(gòu)體含量0.1~1.0%的纈沙坦溶于二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑體系 或二氯甲烷溶劑體系中，升溫至回流使纈沙坦成品全部溶解，再緩慢降溫、析晶、過(guò)濾、烘 干，得到高純度的纈沙坦。
[0012] 所用攪拌設(shè)備選用本領(lǐng)域具有攪拌效果的纈沙坦結(jié)晶釜即可。
[00?3]為進(jìn)一步提尚繳沙坦質(zhì)量，同時(shí)提尚收率，作為優(yōu)選的方案，其中：
[0014] 所述二氯甲烷溶劑用量為：二氯甲烷與纈沙坦質(zhì)量比為18~40:1，進(jìn)一步優(yōu)選為 質(zhì)量比22~28:1。
[0015] 所述乙酸乙酯溶劑用量為：乙酸乙酯與纈沙坦質(zhì)量比為0~5:1，進(jìn)一步優(yōu)選為質(zhì) 量比0.5:1。
[0016] 所述溶解纈沙坦的溫度為39~44°C，進(jìn)一步優(yōu)選為40°C。
[0017]所述纈沙坦析晶最終溫度為-10~30°C，進(jìn)一步優(yōu)選為0~10°C。
[0018]所述烘干可選擇常用的烘干方式進(jìn)行烘干，進(jìn)一步優(yōu)選為真空減壓干燥方式。 [0019]所述烘干初始溫度為不高于50°C，進(jìn)一步優(yōu)選為35°C減壓烘干。
[0020] 本發(fā)明所得的纈沙坦質(zhì)量遠(yuǎn)高于中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，使用本發(fā)明工藝，纈沙坦在溶 解及烘干過(guò)程中的工藝溫度較低，最大限度的避免工藝過(guò)程中D型異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化，使烘干后 所得產(chǎn)品中D型纈沙坦異構(gòu)體為N.D，且所有溶劑殘留幾乎檢測(cè)不出來(lái)，所得纈沙坦HPLC純 度大于99.9%，單雜可控制0.05%以下，精制收率達(dá)到80%左右。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下實(shí)施例為對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，不應(yīng)將其視為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0022] 實(shí)施例中所用的纈沙坦參考專利CN101270096實(shí)施例1制備得到的，所得纈沙坦中 D型纈沙坦含量0.1~1.0 %，色譜純度99.1 %，單雜0.08%，乙酸乙酯溶殘< 3500ppm，其余 指標(biāo)符合EP藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0023] 實(shí)施例1:
[0024] 向1000L反應(yīng)釜中抽入800kg二氯甲烷、120kg乙酸乙酯，將40kg纈沙坦(D型纈沙坦 異構(gòu)體含量:0.7%)投入反應(yīng)釜中，升溫至41°C回流，待其完全溶清后，壓濾至纈沙坦結(jié)晶 專用釜，攪拌，緩慢降溫至10~20°C，甩濾離心，40°C減壓干燥30小時(shí)，得纈沙坦31.7kg，精 制收率79.3 %，色譜純度99.97 %，D型纈沙坦異構(gòu)體N. D，二氯甲烷溶劑殘留< L0Q(LOQ標(biāo)準(zhǔn) < 20ppm)，乙酸乙酯溶劑殘留< 200ppm。
[0025] 實(shí)施例2:
[0026] 向1000L反應(yīng)釜中抽入1000kg二氯甲烷，將40kg纈沙坦(D型纈沙坦異構(gòu)體含量： 0.5%)投入反應(yīng)釜中，升溫至40°C回流，待其完全溶清后，壓濾至纈沙坦結(jié)晶專用釜，攪拌， 緩慢降溫至〇~5°C，甩濾離心，40°C減壓干燥20小時(shí)，得纈沙坦32.6kg，精制收率81.5 %，色 譜純度99.98%，D型纈沙坦異構(gòu)體N.D，二氯甲烷溶劑殘留< LOQ(U)Q標(biāo)準(zhǔn)< 20ppm)，乙酸乙 酯溶劑殘留< LOQ(U)Q標(biāo)準(zhǔn)< 20ppm)。
[0027] 實(shí)施例3:
[0028] 向1000L反應(yīng)釜中抽入1400kg二氯甲烷、20kg乙酸乙酯，將40kg纈沙坦(D型纈沙坦 異構(gòu)體含量:0.4%)投入反應(yīng)釜中，升溫至42°C回流，待其完全溶清后，壓濾至纈沙坦結(jié)晶 專用釜，攪拌，緩慢降溫至-5~(TC，甩濾離心，40°C減壓干燥25小時(shí)，得纈沙坦33.3kg，精制 收率83.2 %，色譜純度99.98%，D型纈沙坦異構(gòu)體N. D，二氯甲烷溶劑殘留< LOQ(U)Q標(biāo)準(zhǔn)< 20ppm)，乙酸乙酯溶劑殘留< 200ppm。
[0029]本發(fā)明有關(guān)物質(zhì)(色譜純度)和D型纈沙坦異構(gòu)體檢測(cè)方法均為現(xiàn)有技術(shù)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種纈沙坦的精制方法，其特征在于該方法為將異構(gòu)體含量0.1~1. ο %的纈沙坦溶 于二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑體系或二氯甲烷溶劑體系中，升溫回流使纈沙坦成品全部溶解， 再緩慢降溫析晶、過(guò)濾、烘干，得到高純度的纈沙坦精品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量與纈沙坦用 量的質(zhì)量比為18~40:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述二氯甲烷用量與纈沙坦用 量的質(zhì)量比為22~28:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述乙酸乙酯用量與纈沙坦用 量的質(zhì)量比為〇~5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述乙酸乙酯用量與纈沙坦用 量的質(zhì)量比為0.5:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述所述溶解纈沙坦的溫度為 39~44°C，優(yōu)選為40°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于所述纈沙坦析晶最終溫度為-10 ~30°C，優(yōu)選為0~10°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于烘干纈沙坦精品初始溫度不得 高于50°C，優(yōu)選為35°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述纈沙坦的精制方法，其特征在于烘干方式選擇真空減壓干燥方 式。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK105859646SQ201610395408
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年6月6日
【發(fā)明人】周燕寶, 高雨, 張文靈, 王鵬
【申請(qǐng)人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司