一種2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種2?乙基?3，5，6?三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：S1、制備1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪：將2，3，5?三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入過(guò)氧化氫水溶液，升溫，保溫?cái)嚢?，除去冰醋酸，調(diào)節(jié)pH，萃取，除去二氯甲烷得到1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同；S2、制備2?氯?3，5，6?三甲基吡嗪：將S1中得到的1?氧代?2，3，5?三甲基吡嗪與三氯氧磷混勻，升溫，保溫?cái)嚢璧玫饺芤篈；將溶液A加入碎冰中混勻降溫，調(diào)節(jié)pH，萃取，除去二氯甲烷得到2?氯?3，5，6?三甲基吡嗪；S3、制備2?乙基?3，5，6?三甲基吡嗪。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011本發(fā)明涉及2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-乙基-3，5， 6-三甲基吡嗪的合成方法。 _種2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法
【背景技術(shù)】
[0002] 川芎嗪為無(wú)色針狀結(jié)晶，其化學(xué)名稱為2,3,5,6_四甲基吡嗪，簡(jiǎn)稱四甲基吡嗪，分 子量為138.20,沸點(diǎn)為190Γ。具有特殊異臭，有吸濕性，易升華。易溶于熱水、石油醚，溶于 氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其具有擴(kuò)張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集 和血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生等較為良好的藥理作用，目前已引起國(guó)內(nèi) 外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。現(xiàn)在臨床上主要用于治療閉塞性血管疾病，如腦栓塞、冠心病、心絞 痛、脈管炎、慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等，其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，是合成川芎嗪過(guò)程中容易產(chǎn)生的雜質(zhì)，并且可以以此 為起點(diǎn)合成很多吡嗪類(lèi)化合物，為了方便對(duì)川芎嗪雜質(zhì)的研究和保證制備得到的川芎嗪的 質(zhì)量，需要對(duì)2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪進(jìn)行研究，并監(jiān)控其在川芎嗪中的含量，因此需要 制備2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪?jiǎn)误w。目前合成2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的方法，操作復(fù) 雜，副反應(yīng)多，收率和純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基本【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的 合成方法，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)物易于分離純化，收率高，純度高。
[0006] 本發(fā)明提出的一種2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0007] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 過(guò)氧化氫水溶液，升溫，保溫?cái)嚢瑁瑴p壓濃縮除去冰醋酸，調(diào)節(jié)PH=6-8，加入二氯甲烷萃取， 取有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液 分三次加入，每次加入量相同；
[0008] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫，保溫?cái)嚢璧玫饺芤篈;將溶液A加入碎冰中混勻降溫，調(diào)節(jié)pH = 6-8,加入 二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；
[0009] S3、制備2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊?，加?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入溴乙烷 格氏試劑，室溫?cái)嚢?-4h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除 去^氣甲燒得到2-乙基-3,5，6-二甲基吡嘆。
[0010]優(yōu)選地，Sl中，將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入過(guò)氧化氫水溶液，升溫 至60-80°C，保溫?cái)嚢?-5h，減壓濃縮除去冰醋酸，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 6-8，加入 二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其 中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同。
[0011]優(yōu)選地，Sl中，過(guò)氧化氫水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35wt %。
[0012]優(yōu)選地，Sl中，2，3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積（g/ml)比為5-7 : 33-47〇
[0013] 優(yōu)選地，Sl中，2，3，5-三甲基啦嗪、冰醋酸的重量體積(g/ml)比為5-7:35-45。
[0014]優(yōu)選地，S2中，將Sl中得到的1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪與三氯氧磷混勻，升溫至 60-80°C，保溫?cái)嚢?.5-2.5h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至8-12°C，用氫氧化 鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=6-8,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得到2_ 氯-3,5，6_三甲基吡嗪。
[0015] 優(yōu)選地，S2中，卜氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積(g/ml)比為0.8-1.2:8-12。
[0016]優(yōu)選地，S3中，溴乙烷格氏試劑的溶劑為四氫呋喃或乙醚中的一種，溴乙烷格氏試 劑的濃度為0.8-1.2mol/l。
[0017] 優(yōu)選地，S3中，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪。
[0018] 優(yōu)選地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1: δη。
[0019] 優(yōu)選地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基啦嗪和1，3-雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳的重量比 為1-3:0.05-0.15〇
[0020]優(yōu)選地，S3中，2-氯-3，5，6_三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為 1:2.1-3.1〇
[0021] 上述水均為去離子水。
[0022] 上述S2中，碎冰的作用是降溫和去除過(guò)量的三氯氧磷，不規(guī)定其用量，根據(jù)具體操 作確定其用量。
[0023] 上述S2中，氫氧化鈉水溶液的作用是調(diào)節(jié)pH值，不規(guī)定其濃度。
[0024] 上述S3中，水的作用是淬滅反應(yīng)，不規(guī)定其用量，根據(jù)具體操作確定其用量。
[0025] 上述S1、S2、S3中二氯甲烷的作用是萃取，不規(guī)定其用量，根據(jù)具體操作確定其用 量，且二氯甲烷均需回收處理。
[0026]本發(fā)明提供的2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其合成路線如下：
[0028] 本發(fā)明選用2，3，5-三甲基吡嗪和過(guò)氧化氫反應(yīng)得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪， 1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪與三氯氧磷反應(yīng)得到2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪，再經(jīng)溴乙烷格氏 試劑對(duì)接得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪;本發(fā)明共3步反應(yīng)，路線短，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè) 化生產(chǎn);本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，能降低能耗，降低本發(fā)明的成本;本發(fā)明反應(yīng)單 一，副反應(yīng)少，收率高，純度高，使用柱層析分離純化可進(jìn)一步提高2-乙基-3，5，6-三甲基吡 嗪的純度。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面，通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0032] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 過(guò)氧化氫水溶液，升溫，保溫?cái)嚢瑁瑴p壓濃縮除去冰醋酸，調(diào)節(jié)PH=7，加入二氯甲烷萃取，取 有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分 三次加入，每次加入量相同；
[0033] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫，保溫?cái)嚢璧玫饺芤篈;將溶液A加入碎冰中混勻降溫，調(diào)節(jié)pH = 7,加入二 氯甲烷萃取，取有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；
[0034] S3、制備2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊?，加?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入溴乙烷 格氏試劑，室溫?cái)嚢?-4h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除 去^氣甲燒得到2-乙基 -3,5，6-二甲基吡嘆。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0037] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30wt%過(guò)氧化氫水溶液，升溫至80°C，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去冰醋酸，用飽 和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=8,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為5:47，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量體積(g/ml)比為1:9;
[0038] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫至60°C，保溫?cái)嚢?.5h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至8°C，用 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=8,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得 到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積（g/ ml)比為 0.2:3;
[0039] S3、制備2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊校尤?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入濃度為 0.8m〇l/l溴乙烷格氏試劑，室溫?cái)嚢?h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干 燥，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏試劑 的溶劑為四氫呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1: 8，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳的重量比為3:0.05，2-氯-3，5， 6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:3.1。
[0040] 實(shí)施例3
[00411 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0042] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35wt%過(guò)氧化氫水溶液，升溫至60°C，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去冰醋酸，用飽 和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=6,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為7:33，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量體積(g/ml)比為1:5;
[0043] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫至80°C，保溫?cái)嚢?.5h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至12°C， 用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=6,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷 得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積(g/ ml)比為 0.3:2;
[0044] S3、制備2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊?，加?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入濃度為 1.2mol/l溴乙烷格氏試劑，室溫?cái)嚢?h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干 燥，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏試劑 的溶劑為四氫呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1: 12，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳的重量比為1:0.15，2-氯-3， 5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:2.1。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0047] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32wt%過(guò)氧化氫水溶液，升溫至75°C，保溫?cái)嚢?.5h，減壓濃縮除去冰醋酸，用 飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=7.5，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲 烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同，2， 3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為5.5:42，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋 酸的重量體積(g/ml)比為5.5:43;
[0048] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫至65°C，保溫?cái)嚢?.3h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至9°C，用 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=7.5,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷 得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積(g/ ml)比為 0.9:11;
[0049] S3、制備2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊?，加?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入濃度為 0.9mol/l溴乙烷格氏試劑，室溫?cái)嚢?.5h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干 燥，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏試劑 的溶劑為四氫呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1: 9，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳的重量比為2.5:0.07，2-氯-3， 5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:2.7。
[0050] 實(shí)施例5
[00511 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0052] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為34wt %過(guò)氧化氫水溶液，升溫至65 °C，保溫?cái)嚢?.5h，減壓濃縮除去冰醋酸，用 飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=6.5，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲 烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同，2， 3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為6.5:38，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋 酸的重量體積(g/ml)比為6.5:37;
[0053] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫至75°C，保溫?cái)嚢?.7h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至11°C， 用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=6.5，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲 烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積 (g/ml)比為1 · 1:9;
[0054] S3、制備2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯_3,5,6_三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊?，加?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入濃度為 l.lmol/1溴乙烷格氏試劑，室溫?cái)嚢?.5h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干 燥，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏試劑 的溶劑為四氫呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1: 11，2_氣_3，5，6_二甲基吡嘆和1，3_雙(二苯基憐)丙烷氣化銀的重量比為1 · 5:0 · 13，2_氣-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:2.3。
[0055] 實(shí)施例6
[0056] 一種2-乙基-3,5，6_三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步驟：
[0057] Sl、制備1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪:將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30wt%過(guò)氧化氫水溶液，升溫至70°C，保溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去冰醋酸，用飽 和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=7,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得 到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為3:20，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重 量體積化/1111)比為3 :20;
[0058] S2、制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將Sl中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三 氯氧磷混勻，升溫至70°C，保溫?cái)嚢?h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至HTC，用 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH=7,加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得 到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積（g/ ml)比為 1:10;
[0059] S3、制備2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯-3,5,6-三甲基吡嗪和干 燥的四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊校尤?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入濃度為 lmol/1溴乙烷格氏試劑，室溫?cái)嚢?h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥， 減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏試劑的 溶劑為四氛咲喃，2_氣_3,5，6_二甲基P比嘆和四氛咲喃的重量體積(g/ml)比為1:10,2_氣-3,5,6_三甲基吡嗪和1，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳的重量比為2:0.1，2-氯-3,5,6-三甲基 吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:2.5。
[0060]計(jì)算實(shí)施例5的各個(gè)反應(yīng)步驟的收率，結(jié)果如下：
[0062] 由上表可以看出本發(fā)明各步反應(yīng)的收率均較高，所以總體收率較高，純度也較好。
[0063] 以上所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其 發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 制備1-氧代_2，3，5-三甲基吡嗪：將2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入過(guò)氧 化氫水溶液，升溫，保溫?cái)嚢?，減壓濃縮除去冰醋酸，調(diào)節(jié)pH=6-8,加入二氯甲烷萃取，取有 機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三 次加入，每次加入量相同； 52、 制備2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：將S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪與三氯氧 磷混勻，升溫，保溫?cái)嚢璧玫饺芤篈;將溶液A加入碎冰中混勻降溫，調(diào)節(jié)pH = 6-8,加入二氯 甲烷萃取，取有機(jī)層，減壓濃縮除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪； 53、 制備2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：將S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的 四氫呋喃混勻，在氮?dú)夥諊校尤?，3_雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳混勻后，加入溴乙烷格氏 試劑，室溫?cái)嚢?-4h，加水淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二 氯甲烷得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，S1中，將2， 3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混勻后，加入過(guò)氧化氫水溶液，升溫至60-80°C，保溫?cái)嚢?-5h，減 壓濃縮除去冰醋酸，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 6-8，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干 燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得到1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪，其中，過(guò)氧化氫水溶液分三次 加入，每次加入量相同。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，S1中， 過(guò)氧化氫水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30_35wt%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、過(guò)氧化氫水溶液的重量體積(g/ml)比為5-7:33-47。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量體積(g/ml)比為5-7:35-45。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S2中，將S1中得到的1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪與三氯氧磷混勻，升溫至60-80°C，保溫?cái)嚢?1.5-2.5h得到溶液A;將溶液A加入碎冰中混勻降溫至8-12°C，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH = 6-8，加入二氯甲烷萃取，取有機(jī)層，干燥，減壓濃縮除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基 吡嗪。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S2中，1-氧代_2,3,5_三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量體積(g/ml)比為0.8-1.2:8-12。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，溴乙烷格氏試劑的溶劑為四氫呋喃或乙醚中的一種，溴乙烷格氏試劑的濃度為0.8-1·2mol/l〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，減壓濃縮除去二氯甲烷，柱層析得到2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述2-乙基_3,5,6_三甲基吡嗪的合成方法，其特征在于， S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氫呋喃的重量體積(g/ml)比為1:8-12;優(yōu)選地，S3中，2_ 氯-3,5，6_三甲基吡嗪和1，3-雙（二苯基磷）丙烷氯化鎳的重量比為1-3:0.05-0.15;優(yōu)選 地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏試劑的重量體積(g/ml)比為1:2.1 -3.1。
【文檔編號(hào)】C07D241/12GK105859643SQ201610403628
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年6月2日
【發(fā)明人】王康林, 張成棟, 黃志生, 李海劍, 王高進(jìn)
【申請(qǐng)人】平光制藥股份有限公司