2-乙基-3,6-二甲基吡嗪的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成新方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡嗪類化合物廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)中，由于其具有特殊的香味，許多吡嗪衍生化 合物在食物中作為調(diào)味劑使用。近些年來研究發(fā)現(xiàn)，很多吡嗪類化合物存在于昆蟲中，其作 為信息素物質(zhì)作用于昆蟲種群內(nèi)或者種群間，化學(xué)信息素是生物個體之間起化學(xué)通訊作用 的化合物的統(tǒng)稱，其調(diào)控著生物個體的各種行為，從而使昆蟲能夠有效的進行信息傳遞和 交流。VanderMeer等在2010年鑒定出紅火蟻的告警信息素是2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪 (結(jié)構(gòu)式見式1 :化合物1)，告警信息素能讓蟻群免于外敵入侵而遭受侵害，能夠在遭到入 侵過程中加強螞蟻的移動速度和進攻強度。然而，對于螞蟻這種個體較小，且蟻巢內(nèi)相互交 流較少的種群，告警信息素更多的是起到一個及時疏散成員的作用。
[0003]
[0004] 式1、2_乙基-3, 6-二甲基吡嗪的結(jié)構(gòu)式
[0005] 目前，市場上人工合成的2-乙基-3,5(6)-二甲基吡嗪標(biāo)準(zhǔn)樣品為45%的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪（結(jié)構(gòu)式為式1所示）和55%的其同分異構(gòu)體2-乙基-3, 5-二甲基 吡嗪（結(jié)構(gòu)式見式2)的混合物，因而市場上沒有2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的純品出售。 但是此化合物在紅火蟻這種攻擊性很強的螞蟻研究和防治實踐中，通常需要大量的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪的純品，因此，如何制備2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的純品，具有重要的
實際應(yīng)用價值。
[0006]
[0007] 式2、2-乙基-3, 5-二甲基吡嗪結(jié)構(gòu)式
[0008] 文獻EuropeanJournalofOrganicChemistry,Η:2687_2695, 2〇10利用格氏反 應(yīng)，通過2-氯-3, 6-二甲基吡嗪（見式3)合成目標(biāo)產(chǎn)物2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪，但是 其原料2-氯-3, 6-二甲基吡嗪價格高昂，成本較高，因此不適合大量的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]
[0010] 式3、一種合成化合物1的合成線路
[0011]文獻JournalofAgriculturalandFoodChemistry, 56 (6) : 2147-2153, 2008 ; 合成線路見式4,通過氨基酸和1，3-二羥基丙酮反應(yīng)，但是此反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪收率很低，且其有多種其它取代基的吡嗪副產(chǎn)物生成，分離難度大。
[0012]
[0013] 式4、一種合成化合物1的合成路線
[0014] 根據(jù)文獻（Org.Lett.2014, 16, 2787-2789)中的合成方法和原料配比反應(yīng)，收率 低（僅為45% )，過程中使用大量水和濃硫酸，反應(yīng)中溫度不好控制，后處理需要大量碳酸 鈉調(diào)堿，且中和反應(yīng)放熱，容易造成產(chǎn)物損失分解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高效、環(huán)保的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合 成方法，
[0016] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成工藝新 方法，包括以下步驟：
[0017] 1)、將2, 5-二甲基吡嗪、FeS04 ·7Η20按比例投入反應(yīng)瓶中攪拌，再加入作為溶劑的 水，接著滴加濃硫酸和雙氧水；滴加完畢后加入部分正丙醛并升溫至50~60°C開始反應(yīng)； 反應(yīng)過程中補加剩余的正丙醛，反應(yīng)時間為5~6小時；
[0018] 所述FeS04 · 7H20與2, 5-二甲基吡嗪的摩爾比為0· 4~0· 8:1 (較佳為0· 4:1)， 正丙醛與2, 5-二甲基吡嗪的摩爾比為1. 5~1. 85:1 (較佳為1. 5:1);
[0019] 所述濃硫酸與2, 5-二甲基吡嗪的摩爾比為5~20:1(較佳為10~18:1);
[0020] 所述雙氧水與2, 5-二甲基吡嗪的摩爾比為2. 0~2. 2 :1 (較佳為2. 2 :1);
[0021 ] 2)、反應(yīng)結(jié)束后（停止反應(yīng)），用乙酸乙酯萃取，取水相調(diào)堿至pH至7. 9~8. 1 (較 佳為pH為8)、再利用乙酸乙酯萃取，所得有機相再經(jīng)過濃縮（減壓濃縮，從而獲得黃色油狀 混合物）、柱層析（將黃色混合物通過柱層析分離），即得2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪（該目 標(biāo)產(chǎn)物為黃色油狀液體）。
[0022]作為本發(fā)明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的改進：所述濃硫酸和雙氧水 均于冰浴中依次滴加；且滴加過程中均需保證反應(yīng)體系的溫度< 60°C。
[0023] 作為本發(fā)明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的進一步改進：所述水與 2, 5-二甲基吡嗪的用量比為2~lOml/lmmol(較佳為3ml/lmmol)。
[0024] 作為本發(fā)明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的進一步改進：所述剩余的正 丙醛占全部正丙醛的4/5,且所述剩余的正丙醛平均分成4份后分別于以下4個時間點進行 補加：反應(yīng)起始起第lh、第2h、第3h、第4h。
[0025] S卩，全部正丙醛平均分成5份后分別于以下5個時間點進行補加：反應(yīng)起始起第 0h、第lh、第 2h、第 3h、第 4h。
[0026] 作為本發(fā)明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成方法的進一步改進：柱層析的流動 相為乙酸乙酯：石油醚=1:20體積比的混合液。
[0027] 備注說明：濃硫酸是指H2S04的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%。
[0028] 本發(fā)明的合成工藝如下：
[0029]
[0030] 本發(fā)明在前期的文獻調(diào)研和工藝研究的基礎(chǔ)上，重點研究和優(yōu)化了反應(yīng)過程中關(guān) 鍵反應(yīng)參數(shù)。
[0031] 作為本發(fā)明的最佳案例，其合成工藝如下：
[0032]
〇.
[0033] 本發(fā)明主要具有如下發(fā)明點：
[0034] 1、Org.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，作為溶劑的水和濃硫酸與2, 5-二甲基吡嗪 的比例分別為30ml/lmmol和3ml:lmmol(50equiv.);而本發(fā)明大大降低了水和濃硫酸的用 量，水和濃硫酸的比例分別為3ml/lmmol和lOequiv。
[0035] 由于濃硫酸和雙氧水的加入會大量放熱，造成反應(yīng)瓶中溫度過高，從而會使原料 發(fā)生碳化而反應(yīng)失敗。因此本發(fā)明保持在冰浴中滴加濃硫酸，滴加速度緩慢（滴加過程 中需保證反應(yīng)體系的溫度< 60°C)，大約lh左右滴加完畢；滴加完濃硫酸后，繼續(xù)冰浴 中緩慢滴加雙氧水（滴加過程中需保證反應(yīng)體系的溫度< 60°C)，滴加速度需更慢，大約 40min-60min滴加完畢。
[0036] 2、0rg.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，正丙醛分三次補加，按照三次補加反應(yīng)，副產(chǎn) 物產(chǎn)生較多。為了減少副產(chǎn)物的生產(chǎn)，本發(fā)明設(shè)定正丙醛分5次加入，分別在反應(yīng)0h、lh、 2h、3h、4h加入。
[0037] 3、在雙氧水滴加完以后，緩慢升高溫度，S卩，溫度不得高于60°C(控制在50~ 60°C)，否則容易造成反應(yīng)失敗。
[0038] 4、Org.Lett. 2014, 16, 2787-2789中，后出理采用乙醚進行萃取，用Na2C03進行調(diào) 堿；本發(fā)明的后處理用乙酸乙酯代替乙醚；調(diào)堿過程中用稀釋過后的NaOH(S卩，質(zhì)量濃度為 18~22%的NaOH溶液）代替Na2C03。這是因為在Na2C03#理過程中會產(chǎn)生大量C0 2，并且 放出熱量，容易造成產(chǎn)物損失；而本發(fā)明采用稀釋過后的NaOH處理時增加了水的量，放出 熱量能及時散失掉，不易造成溶液局部溫度過高。
[0039] 5、Org.Lett. 2014, 16,2787-2789中，所用的流動相比例為乙酸乙酯：石油醚= 1:7 (體積比），按照文獻操作，極性過大，柱分離不充分，得到的產(chǎn)物較少。本發(fā)明中柱層析 流動相為乙酸乙酯：石油醚=1:20。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，該比例過大則不利于得到純的產(chǎn)物。
[0040] 6、本發(fā)明通過優(yōu)化改進Minisci反應(yīng)，優(yōu)化相關(guān)條件，可以獲得純度較高的2-乙 基-3, 6-二甲基吡嗪，并且沒有其同分異構(gòu)體2-乙基-3, 5-二甲基吡嗪生成。因此，本發(fā) 明有著廣闊的市場前景和應(yīng)用價值。
[0041] 綜上所述，本發(fā)明的2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成是以2, 5-二甲基吡嗪為原 料，通過Minici反應(yīng)，在強酸和強氧化性條件下生成2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪。此反應(yīng)過 程簡單，易于操作，過程中使用的硫酸和水大量減少，有利于后續(xù)處理，減少廢液污染，且此 反應(yīng)不產(chǎn)生2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的異構(gòu)體，雜質(zhì)較少，因此其具有廣泛的應(yīng)用價值。采 用本發(fā)明的方法合成2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪，具有成本低、收率高、可操作性強、產(chǎn)物純 度好等優(yōu)點，能適應(yīng)科研及產(chǎn)業(yè)化需要。
【附圖說明】
[0042] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細(xì)說明。
[0043] 圖1為EAC(觸角電位圖）檢測圖。
【具體實施方式】
[0044] 以下實施用于進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明絕非僅限于此。
[0045] 實施例1、一種2-乙基-3, 6-二甲基吡嗪的合成的改進的方法，依次進行以下步 驟：
[0046] 1)、在 125ml反應(yīng)瓶中，加入 1. 08g(lOmmol) 2, 5-二甲基P比嗪，1. 13g(4mol) ?〇304*7!120，加入301111水（即，31111/1臟〇1)，在冰浴中攪拌，再量取0.1111〇1(61111)98%濃硫酸 至恒壓