專利名稱：S－(－)－氨氯地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及S-(-)-氨氯地平的一種制備方法，更具體而言，涉及一種使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸從(R，S)-氨氯地平大規(guī)模制備S-(-)-氨氯地平的方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平(Amlodipine)的化學(xué)名為3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯(dicarboxylate)，它是用作抗缺血藥和抗高血壓藥的有效和長(zhǎng)效的鈣通道阻斷藥。已知氨氯地平的兩種對(duì)映體具有不同的藥理分布。S-(-)-異構(gòu)體是比R-(+)-異構(gòu)體更有效的鈣通道阻斷藥，而R-(+)-異構(gòu)體還在治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中表現(xiàn)出活性。
J.Med.Chem.(1986)29 1696公開了通過(guò)分離非對(duì)映體的疊氮酯制備氨氯地平的兩種對(duì)映體的方法，而EP 331,315 A1公開了使用用于中間產(chǎn)物的分解的辛可尼丁鹽以最終給出成對(duì)映體的(enantiomerically)純氨氯地平異構(gòu)體。J.Med.Chem.(1992)35 3341公開了非對(duì)映體酰胺異構(gòu)體的色譜分離。
此外，WO 95/25722公開了一種從氨氯地平混合物中分離出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-(-)-異構(gòu)體的方法，該方法包括使異構(gòu)體混合物在用于分別制備(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物的二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-或D-(-)-酒石酸的反應(yīng)。
為了制備具有更有效的鈣通道阻斷活性的(S)-(-)-氨氯地平，WO95/25722的方法使用了D-酒石酸。然而，與L-(+)-酒石酸相比，D-(-)-酒石酸是非常昂貴的，這使得它不利于工業(yè)大規(guī)模制備(S)-(-)-氨氯地平。
因此，需要一種能夠大規(guī)模生產(chǎn)(S)-(-)-氨氯地平的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種使用比D-(-)酒石酸便宜得多的L-(+)-酒石酸從(R，S)-氨氯地平工業(yè)規(guī)模制備S-(-)-氨氯地平的方法。
此外，本發(fā)明提供了用于制備S-(-)-氨氯地平的合成中間體。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種用于制備S-(-)-氨氯地平的方法，它包括(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應(yīng)；(ii)過(guò)濾掉步驟(i)的所得沉淀物；(iii)通過(guò)向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯(tartrate)-DMSO-溶劑化物沉淀；(iv)任選通過(guò)向步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；以及(v)用堿處理在步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或在步驟(iv)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
本發(fā)明的另一方面是提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每種都用于制備S-(-)-氨氯地平。
附圖簡(jiǎn)述通過(guò)參照附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的解釋性描述、其非限制性實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變得更加明顯，其中

圖1表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物的1H-NMR圖；和圖2表示S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的1H-NMR圖。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種以高的產(chǎn)率和對(duì)映體純度制備S-(-)-氨氯地平的經(jīng)濟(jì)方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應(yīng)，然后過(guò)濾掉所得沉淀物。向所得濾液加入二氯甲烷以沉淀S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。任選地，向S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物用堿處理。
下面的反應(yīng)圖解解釋了本發(fā)明的方法。
反應(yīng)圖解 L-(+)-酒石酸比D-(-)-酒石酸廉價(jià)得多，可很大地降低生產(chǎn)成本，這對(duì)于S-(-)-氨氯地平的工業(yè)級(jí)大規(guī)模生產(chǎn)是非常有利的。以1當(dāng)量(R，S)-氨氯地平計(jì)，L-(+)-酒石酸的量?jī)?yōu)選約為0.5～0.55當(dāng)量。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)-酒石酸反應(yīng)以形成沉淀物，即R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物，然后過(guò)濾掉。以1克外消旋混合物即(R，S)-氨氯地平的體積(ml)計(jì)，DMSO的量約為4～6倍，優(yōu)選約5倍。如果DMSO過(guò)量使用(例如，約10mlDMSO對(duì)1克(R，S)-氨氯地平)，那么約10％的R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物會(huì)留在DMSO中，這不利于導(dǎo)致降低最終產(chǎn)物即(S)-氨氯地平的光學(xué)純度。
在R-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物的過(guò)濾中，任何傳統(tǒng)的過(guò)濾方法都可以使用，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。例如，可以使用傳統(tǒng)的離心方法。在這種情況下，離心獲得的上清液用作在隨后步驟中的濾液。因此，根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾方法應(yīng)該解釋為包括用于去除沉淀物的任何可使用的傳統(tǒng)方法。
向?yàn)V液中加入二氯甲烷獲得沉淀物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。以在步驟(i)中使用的DMSO的體積計(jì)，二氯甲烷的量可以為約100～200體積％。
本發(fā)明方法還可以包括用于形成沒(méi)有DMSO的S-(-)-氨氯地平L-(+)-酒石酸酯，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物的重結(jié)晶步驟。通過(guò)進(jìn)一步進(jìn)行重結(jié)晶步驟可以使(S)-氨氯地平的光學(xué)純度增加。重結(jié)晶可以使用包括甲醇的醇進(jìn)行。
本發(fā)明的方法包括使用堿處理S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物以獲得光學(xué)純度的S-(-)-氨氯地平。堿包括(但不是限制于)金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和酰胺。堿優(yōu)選碳酸氫鈉。此外，用堿處理可以在有機(jī)溶劑，優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行。
本發(fā)明也包括在(它的范圍內(nèi))用于制備S-(-)-氨氯地平的合成中間體。即，本發(fā)明提供S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物，其中每一種都有利于制備S-(-)-氨氯地平。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物可以為1/4-，1/2-(即，半)，或單-DMSO溶劑化物的形式或者為它們混合物的形式，如1/4-和1/2-DMSO溶劑化物的混合物。S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物優(yōu)選為1/4-DMSO溶劑化物，即S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶劑化物的形式。
雖然本發(fā)明可以通過(guò)參考下面的實(shí)施例更加詳細(xì)地解釋，但是下面的實(shí)施例并不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 從(R，S)-氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平(1)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物在攪拌下，L-(+)-酒石酸(1.872g，0.51摩爾當(dāng)量)在二甲亞砜(25ml)中的溶液加入到在二甲亞砜(25ml)中的(R，S)-氨氯地平(10g，24.46毫摩爾)的溶液中。加入后在5分鐘內(nèi)可觀察到沉淀物，所得漿狀物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。所得固體過(guò)濾。向所得濾液中加入CH2Cl2(50ml)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。所得漿狀物冷卻到5℃，攪拌2小時(shí)后過(guò)濾。所得固體在50℃真空干燥過(guò)夜，獲得具有下面1H-NMR數(shù)據(jù)的固體(5.48g)。圖1表示所得固體的1H-NMR圖，該圖表明所得固體為S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-1/4-DMSO-溶劑化物。
1H-NMR(CD3OD)7.04-7.41(m，4H)，5.40(s，1H)，4.72(gq，2H)，4.36(s，1H)，4.02(m，2H)，3.77(m，2H)，3.57(s，3H)，3.28(m，2H)，2.65(s，DMSO)，2.31(s，3H)，1.15(t，3H)。
(2)S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物在步驟(1)中獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物(5.48g)在甲醇(25ml)中回流獲得溶液。該溶液冷卻到室溫。所得漿狀物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾得到固體。該固體在50℃真空干燥過(guò)夜，獲得具有下面1H-NMR數(shù)據(jù)的固體(4.92g)。圖2表示所得固體的1H-NMR圖，該圖表明所得固體為S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
1H-NMR(CD3OD)7.04-7.41(m，4H)，5.40(s，1H)，4.72(gq，2H)，4.34(s，1H)，4.04(m，2H)，3.77(m，2H)，3.57(s，3H)，3.29(m，2H)，2.33(s，3H)，1.15(t，3H)。
(3)S-(-)-氨氯地平向步驟(2)中獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物(4.92g)在5℃的CH2Cl2(44ml)中的漿狀物中加入2N NaHCO3(44ml)。該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。所得有機(jī)層用水洗滌兩次并濃縮。所得混合物在30ml的正己烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)的混合溶劑中的溶液冷卻到5℃并過(guò)濾。所得固體在50℃真空干燥過(guò)夜，獲得S-(-)-氨氯地平(3.45g)。
產(chǎn)率69％熔點(diǎn)108-110℃1H-NMR(CD3OD)7.03-7.41(m，4H)，5.39(s，1H)，4.67(gq，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.55-3.58(t，2H)，3.57(s，3H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)，1.15(t，3H)。
D25＝-31.2(c＝1，MeOH)手性HPLC97.9％e.e.
實(shí)施例2除使用根據(jù)實(shí)施例1的步驟(1)制備的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物(3g)代替S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物外，重復(fù)進(jìn)行實(shí)施例1的步驟(3)的過(guò)程，以獲得2.1g的S-(-)-氨氯地平。
D25＝-26.4(c＝1，MeOH)
權(quán)利要求
1.一種制備S-(-)-氨氯地平的方法，它包括如下步驟(i)使(R，S)-氨氯地平在二甲亞砜(DMSO)中與L-(+)酒石酸反應(yīng)；(ii)過(guò)濾步驟(i)的所得沉淀物；(iii)通過(guò)向步驟(ii)的濾液中加入二氯甲烷使S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物沉淀；(iv)任選通過(guò)向步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物中加入醇以形成S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物；和(v)用堿處理在步驟(iii)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物或在步驟(iv)獲得的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以1當(dāng)量(R，S)-氨氯地平計(jì)，L-(+)-酒石酸的量約為0.5～0.55當(dāng)量。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以1g的(R，S)-氨氯地平的體積(ml)計(jì)，DMSO的量約為4～6倍。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以步驟(i)使用的DMSO的體積計(jì)，在步驟(iii)中的二氯甲烷的量約為100～200體積％。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醇為甲醇。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿為金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或酰胺。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述堿為碳酸氫鈉。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟(v)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
10.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-DMSO-溶劑化物。
11.S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸酯-一水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種使用比D－(－)酒石酸便宜得多的L－(+)酒石酸從(R，S)－氨氯地平大規(guī)模制備S－(－)－氨氯地平的方法。
文檔編號(hào)C07D211/90GK1681786SQ03821593
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者鄭侑燮, 河紋仟 申請(qǐng)人:韓林制藥株式會(huì)社