專利名稱：特比萘芬鹽酸鹽的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種特比萘芬鹽酸鹽(Terbinafine Hydrochloride)的合成路線。
背景技術(shù)：
特比萘芬鹽酸鹽作為一種烯丙基胺類抗真菌藥物，它可以有效的專一抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，而真菌繁殖過程中，麥角固醇的生物合成需要角鯊烯環(huán)氧化酶的作用，所以抑制角鯊烯環(huán)氧化酶就能夠有效的殺死真菌，從而治愈因受真菌感染所引起的疾病。因此特比萘芬鹽酸鹽具有較大的市場需求，其分子式為 特比萘芬的合成路線有多種①W.Granitzer等(Tetra.Lett.1979，34，3145.)在甲苯溶液中，用Dibal(diisobutylaluminum hydride)可以選擇性的將二炔化合物還原為trans-式烯炔，反應(yīng)式如下 ②在甲醛和硼氫化鈉存在下，A.Stutz(Canadian Patent 1157023)將萘胺和trans-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔-1-醛還原胺化可以得到Terbinafine，反應(yīng)式如下 ③K.Karimian等(US Patent 5817875)以N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽為起始原料，通過形成中間體2，3-epoxypropane，加成反應(yīng)以及去水，得到了Terbinafine，反應(yīng)式如下 ④K.Karimian等(US Patent 5817875)還報(bào)道了應(yīng)用Wittig反應(yīng)來合成Terbinafine，反應(yīng)式如下 ⑤在鈀催化劑存在下，Gotteland等(SYNLETT，1995，931.Tetra.Lett.1996，37(1)，57.)可以立體選擇性的將乙烯基氯與端基炔偶聯(lián)，高收率的合成Terbinafine，反應(yīng)路線如下 以上各路線不是收率不高，原料難得，就是中間體不易制備，或者催化劑昂貴而不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明以叔丁基乙炔為原料，轉(zhuǎn)化為3，3-二甲基-1-丁炔基鋰或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏試劑，再合成中間體1-鹵-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔；上述中間體1-鹵-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔與N-甲基-1-萘甲胺在堿性體系中經(jīng)加熱縮合后，用HCl成鹽得產(chǎn)物特比萘芬鹽酸鹽。
反應(yīng)式描述如下 本發(fā)明主要反應(yīng)步驟如下1)合成1-鹵-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔-10～60℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，以叔丁基乙炔為原料，通過與烷基格氏(R-MgX)試劑或鋰試劑(RLi)的摩爾比為1∶0.5～3，推薦為1∶0.8～1.5，反應(yīng)0.5～36小時(shí)，轉(zhuǎn)化為3，3-二甲基-1-丁炔基鋰或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏試劑，所述的R基為C1～C10的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙烯基、正/異丙基、正/叔丁基、正己基等，所述的X為鹵素原子如Cl和Br等。鋰試劑(RLi)中R基推薦正丁基等烷基；-20～40℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，上述反應(yīng)產(chǎn)物再與丙烯醛反應(yīng)1～30小時(shí)，生成6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩爾比為叔丁基乙炔的0.5～5倍，推薦為0.8～1.5倍；在ZnCl2催化下，-20℃～回流溫度下，在有機(jī)溶劑中，用鹵化試劑鹵化重排，鹵化試劑用量摩爾比為叔丁基乙炔的1～6倍，推薦為1∶1～2.4倍，反應(yīng)0.5～30小時(shí)，得1-鹵-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，所述的鹵原子是Cl、Br等。其中催化劑ZnCl2的用量摩爾比為叔丁基乙炔的0.2-4倍，所述的鹵化試劑是PCl5、POCl3、PBr3/HBr、氯化亞砜或二氯化砜等。
2)合成特比萘芬鹽酸鹽N-烷基-1-萘甲胺和1-鹵-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔在有機(jī)溶劑中，通過堿的作用在10～140℃進(jìn)行縮合，而后在醇的體系中用HCl成鹽得產(chǎn)物特比萘芬鹽酸鹽，最后通過重結(jié)晶得到符合要求的合格產(chǎn)品，含量＞99％(HPLC)。所述的堿如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有機(jī)堿吡啶、三乙胺或三丁胺等。所述的醇為C1～C10的直鏈或支鏈的醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等。
上述反應(yīng)中延長反應(yīng)時(shí)間有利于反應(yīng)。所述的有機(jī)溶劑是甲苯、苯、低碳鏈的醇、醚、環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六環(huán)等。上述反應(yīng)過程中中間體能夠不提純就盡量不提純。
本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是在合成1-鹵-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔中，克服了高成本問題、操作的安全性和工業(yè)上具有的局限性，而且減少了損耗，提高了收率。另外在反應(yīng)過程中若不提純中間產(chǎn)物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇于反應(yīng)和操作都有利，在鹵化重排反應(yīng)中我們用ZnCl2作為催化劑，使得反應(yīng)物中正反式產(chǎn)物的比能夠達(dá)到1∶7左右，通過精餾我們可以得到反式產(chǎn)物的含量＞95％，總收率達(dá)到60％以上。
在合成Terbinafine鹽酸鹽中，使得這一步的收率可以達(dá)到90％以上。
采用本發(fā)明的方法合成特比萘芬鹽酸鹽，反應(yīng)容易控制而且比較簡潔，原料易得，操作方便。合成過程中，在盡量不影響收率的情況下，中間體能夠不提純就盡量不提純，這樣減少了中間操作環(huán)節(jié)，結(jié)果表明，收率都有所提高，因此本發(fā)明方法是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例一一、1-溴-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔1000ml反應(yīng)瓶，在N2保護(hù)下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。冷卻，滴加丁基鋰環(huán)己烷溶液180ml(2.0M)，滴加結(jié)束后保溫2小時(shí)，升溫至微弱回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí)。冷卻至-10～0℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室溫反應(yīng)3～5小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，并調(diào)PH值至5～6，反應(yīng)液分層，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得66.6g(GC含量51.5％)。
3000ml的反應(yīng)瓶中加入10g無水氯化鋅，N2保護(hù)下加入165gPBr3，加熱至80～90℃0.5小時(shí)。冷卻，加入1000ml環(huán)己烷與500mlTHF，0～5℃下加上述所得的66.6g濃縮液與200ml環(huán)己烷的混合液，室溫反應(yīng)5小時(shí)。
冷卻反應(yīng)液，倒入冰水中，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、濃縮，得104g棕褐色液體，GC含量33.4％(反式)，6.37％(順式)，反/順＝5.24∶1。
精餾得36.5g淡黃色液體，GC含量90.15％(反式)，2.75％(順式)。
Bp51-55℃/1～2mmHg理論產(chǎn)量60.3g，實(shí)際產(chǎn)量36.5g。
實(shí)際收率60.5％實(shí)施例二一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔1000ml反應(yīng)瓶，在N2保護(hù)下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加乙基溴化鎂的THF溶液245ml(1.43M)，升溫至微弱回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí)。冷卻至-10～0℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室溫反應(yīng)3～5小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，并調(diào)PH值至5～6，反應(yīng)液分層，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得60.2g(GC含量57.6％)。
3000ml的反應(yīng)瓶中加入10g無水氯化鋅，N2保護(hù)下加入70gSOCl2，回流0.5小時(shí)。冷卻，加入1000ml環(huán)己烷與500mlTHF，0～5℃下加上述所得的60.2g濃縮液與200ml環(huán)己烷的混合液，室溫反應(yīng)5小時(shí)。
冷卻反應(yīng)液，反應(yīng)液倒入冰水中，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、濃縮，得87.6g棕褐色液體，GC含量39.34％(反式)，5.47％(順式)，反/順＝6.08∶1。
精餾得29.8g淡黃色液體，GC含量92.36％(反式)，2.17％(順式)。
Bp64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(順式)。
理論產(chǎn)量47.2g，實(shí)際產(chǎn)量28.2g。
實(shí)際收率59.7％二、特比萘芬鹽酸鹽的合成在500ml反應(yīng)瓶中加入40gN-甲基萘甲胺，24.8g碳酸鈉，250mlDMF，冷卻至-5℃，加38.5g 1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，反應(yīng)0.5小時(shí)。然后加熱至80～100℃反應(yīng)，用TLC檢測，至原料1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔消失，反應(yīng)結(jié)束。
過濾除去反應(yīng)液中的固體，濾液干燥、濃縮得深褐色液體69.7g，加入354ml無水乙醚，與濃縮液混合均勻，再加入適量水洗滌，分去水相，有機(jī)相經(jīng)洗滌，干燥、濃縮得65g褐色稠狀液體。用650ml無水乙醇溶解，攪拌下，慢慢加入35mlC2H5OH-HCl飽和溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘，濃縮至干得94.4g土黃色固體。
固體用278ml異丙醇，100ml無水乙醚，加熱溶解后，冷卻至室溫，再加入500ml乙醚，冷卻析出固體，過濾得68g白色粉末(HPLC含量＞99％)。
理論產(chǎn)量80.8g，實(shí)際產(chǎn)量68.0g，實(shí)際收率84.15％。
實(shí)施例三一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔1000ml反應(yīng)瓶，在N2保護(hù)下，加入150mlTHF、25.6g叔丁基乙炔。加乙烯基溴化鎂的THF溶液250ml(1.52M)，升溫至微弱回流狀態(tài)下反應(yīng)4～6小時(shí)。冷卻至-10～5℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室溫反應(yīng)2～4小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，并調(diào)PH值至5～6，反應(yīng)液分層，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得63.2g(GC含量57.6％)。
3000ml的反應(yīng)瓶中加入10g無水氯化鋅，N2保護(hù)下加入70gSOCl2，回流0.5小時(shí)。冷卻，加入1000ml環(huán)己烷與500mlTHF，0～5℃下加上述所得的63.2g濃縮液與200ml環(huán)己烷的混合液，室溫反應(yīng)5～7小時(shí)。
冷卻反應(yīng)液，反應(yīng)液倒入冰水中，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、濃縮，得85.3g棕褐色液體，GC含量38.26％(反式)，5.44％(順式)，反/順＝7.03∶1。
精餾得30.2g淡黃色液體，GC含量91.53％(反式)，2.05％(順式)。
Bp64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(順式)。
理論產(chǎn)量48.7g，實(shí)際產(chǎn)量30.2g。
實(shí)際收率62.01％實(shí)施例四一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔1000ml反應(yīng)瓶中，在N2保護(hù)下，加入150mlTHF、28.7g叔丁基乙炔。室溫下，滴加正己基溴化鎂的THF溶液310ml(1.32M)，維持反應(yīng)溫度不超過35℃，53℃至微弱回流狀態(tài)下反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至-10～0℃。
開始滴加21.0g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室溫反應(yīng)3～5小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，并調(diào)PH值至5～6，反應(yīng)液分層，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得71.5g(GC含量57.6％)。
3000ml的反應(yīng)瓶中加入15g無水氯化鋅，在N2保護(hù)下加入83.6gSOCl2，回流0.5小時(shí)。冷卻，加入1000ml環(huán)己烷與500mlTHF，0～5℃下滴加上述所得的71.5g濃縮液與200ml環(huán)己烷的混合液，室溫反應(yīng)3～6小時(shí)。
把反應(yīng)液倒入冰水中，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得100.3g棕褐色液體，GC含量38.53％(反式)，7.11％(順式)，反/順＝5.42∶1。
精餾得30.5g淡黃色液體，GC含量91.52％(反式)，2.01％(順式)。
Bp64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(順式)。
理論產(chǎn)量55.1g，實(shí)際產(chǎn)量30.5g。
實(shí)際收率55.4％二、Terbinafine鹽酸鹽的合成250ml反應(yīng)瓶中加入20g N-甲基-1-萘甲胺，130mlDMF，19.7gKHCO3，通氮?dú)獗Ｗo(hù)。
冷卻至-5℃，滴加18.4g 1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，保溫0.5小時(shí)。加熱至80-90℃反應(yīng)4～6小時(shí)，反應(yīng)液過濾，濃縮得42g黑色稠狀液體。加入50ml二氯乙烷使其混溶，分別用水、2％酒石酸、飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥、濃縮得35.4g。
用140ml異丙醇溶解濃縮液，加入40mlHCl-異丙醇飽和溶液，攪拌，過濾，濃縮，得45.9g固體。
再用50g異丙醇加熱溶解固體后，冷卻析出固體。再用乙二醇二甲醚中洗滌固體，得30.8g白色粉末(含量HPLC＞99％)。
理論產(chǎn)量33.7g，
實(shí)際產(chǎn)量30.8g，實(shí)際收率91.4％。
實(shí)施例五一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔的合成1000ml反應(yīng)瓶，在N2保護(hù)下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加丁基鋰的THF溶液245ml(1.43M)，升溫至微弱回流狀態(tài)下反應(yīng)4小時(shí)。冷卻。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室溫反應(yīng)3～5小時(shí)。冷卻反應(yīng)液，并調(diào)PH值至5～6，反應(yīng)液分層，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥、濃縮，得60.2g(GC含量57.6％)。
3000ml的反應(yīng)瓶中加入10g無水氯化鋅，N2保護(hù)下加入70gSOCl2，回流0.5小時(shí)。冷卻，加入1000ml環(huán)己烷與500mlTHF，加上述所得的60.2g濃縮液與200ml環(huán)己烷的混合液，室溫反應(yīng)5小時(shí)。
冷卻反應(yīng)液，分出有機(jī)相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌、干燥、濃縮，得86.7g棕褐色液體，GC含量38.56％(反式)，6.78％(順式)，反/順＝5.69∶1。
精餾得26.7g淡黃色液體，GC含量91.54％(反式)，2.56％(順式)。
Bp64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(順式)。
理論產(chǎn)量47.2g，實(shí)際產(chǎn)量26.7g。
實(shí)際收率56.6％
權(quán)利要求
1.一種特比萘芬鹽酸鹽的合成路線，其特征是包括如下步驟1)合成1-鹵-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔-10～60℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，以叔丁基乙炔為原料，與鋰試劑RLi或烷基格氏試劑RMgX的摩爾比為1∶0.5～3，反應(yīng)0.5～36小時(shí)，轉(zhuǎn)化為3，3-二甲基-1-丁炔基鋰或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏試劑，所述的R基為C1～C10的直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基，X為鹵素原子；-20～40℃時(shí)，在有機(jī)溶劑中，上述產(chǎn)物再與丙烯醛反應(yīng)1～30小時(shí)，生成6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩爾比為叔丁基乙炔的0.5～5倍；在催化劑ZnCl2催化下，在有機(jī)溶劑中，-20℃～回流溫度下，用鹵化試劑鹵化重排，鹵化試劑用量摩爾比為叔丁基乙炔的1～6倍，反應(yīng)0.5～30小時(shí)，得1-鹵-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，其中催化劑ZnCl2的用量摩爾比為叔丁基乙炔的0.2～4倍，所述的鹵化試劑是PCl5、POCl3、PBr3/HBr、氯化亞砜或二氯化砜；2)合成特比萘芬鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中，N-烷基-1-萘甲胺和1-鹵-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，堿性條件下在10～140℃進(jìn)行縮合，而后用HCl成鹽得產(chǎn)物特比萘芬鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的一種特比萘芬鹽酸鹽的合成路線，其特征是所述的有機(jī)溶劑是甲苯、苯、低碳鏈的醇、醚、環(huán)己烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的一種特比萘芬鹽酸鹽的合成路線，其特征是所述的堿是Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有機(jī)堿吡啶、三乙胺或三丁胺。
4.如權(quán)利要求1所述的一種特比萘芬鹽酸鹽的合成路線，其特征是反應(yīng)過程中中間體不經(jīng)提純。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成特比萘芬鹽酸鹽(Terbinafine Hydrochloride)的方法。以叔丁基乙炔為原料,轉(zhuǎn)化為3,3－二甲基－1－丁炔基鋰或3,3－二甲基－1－丁炔基格氏試劑,再合成中間體1－鹵－6,6－二甲基－2－庚?。?－炔;上述中間體1－鹵－6,6－二甲基－2－庚稀－4－炔與N－甲基－1－萘甲胺在堿性體系中經(jīng)加熱縮合后,用HCl成鹽得產(chǎn)物特比萘芬鹽酸鹽。本發(fā)明的反應(yīng)容易控制而且簡捷,原料易得,操作方便。合成過程中,減少了中間操作環(huán)節(jié),收率都有所提高。
文檔編號C07C209/00GK1362400SQ01139198
公開日2002年8月7日 申請日期2001年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月25日
發(fā)明者姜標(biāo), 周健, 李歡, 李斌, 劉沖, 解德良, 張華欣, 陳琦 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 上海中科合臣股份有限公司, 中國科學(xué)院有機(jī)合成工程研究中心