專利名稱：：用于離子電滲療法的特比萘芬制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及特比萘芬(terbinafme)抗真菌組合物。此外，本發(fā)明涉及用于通過離子電滲療法(iontophoresis)遞送而配制的特比萘芬抗真菌組合物。
背景技術(shù)：
：特比萘芬，一種合成的烯丙基胺，通常用于治療真菌感染。特比萘芬通過抑制角鯊烯環(huán)氧酶而抑制麥角固醇合成，從而以導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁破壞?，F(xiàn)有技術(shù)公開了特比萘芬鹽酸鹽的口服和局部制劑，如LAMISEL,其為Novartis的產(chǎn)品。口服給予特比萘芬鹽酸鹽可用于治療曱癬，然而該給藥途徑伴有不希望的副作用，如肝毒性。市售可得的特比萘芬堿或特比萘芬鹽酸鹽的局部制劑不能有效地治療甲癬。遞送一些活性試劑到皮膚的一種已知方法是離子電滲療法。離子電滲療法是一種電遞送物質(zhì)的方法。要通過離子電滲療法遞送的物質(zhì)應(yīng)該優(yōu)選帶電以響應(yīng)電流。當(dāng)物質(zhì)本身不帶電時，該物質(zhì)可以與供電試劑(chargingagent)結(jié)合，或置于環(huán)境條件(如特定的pH環(huán)境)，從而導(dǎo)致電荷形成。物質(zhì)或組合物的性質(zhì)，例如，但不限于活性分子的大小、pH、粘度、疏水性、親水性和竟?fàn)庪x子(competitiveions)，全部影響物質(zhì)的離子電-參遞送(iontophoreticdelivery)。而且，為了離子電滲療法的實用性和易用性，組合物的物理狀態(tài)需要進(jìn)行配制。市售的特比萘芬組合物被配制為用于口服或局部給藥，并且還沒有被配制為用于使用離子電滲療法遞送。因此，配制為通過離子電滲療法有效遞送的特比萘芬制劑(如本發(fā)明所提供的制劑)具有優(yōu)點。發(fā)明概述本發(fā)明的一些方面包括含特比萘芬的抗真菌制劑。在一個方面中，抗真菌特比萘芬制劑可以被配制為通過離子電滲療法遞送。該制劑可以包含特比5萘芬化合物、水和至少一種水溶性或可與水混溶的非離子型表面活性劑，其中基本上沒有醇存在，所述特比萘芬化合物為游離堿形式、酸加成鹽形式和離子形式中的至少一種或其組合。另一方面涉及特比萘芬和乙酸或特比萘芬和乙酸的鹽的制劑。另一方面涉及設(shè)備，如離子電滲治療設(shè)備，其可以包括抗真菌特比萘芬制劑，或與抗真菌特比萘芬制劑一起使用，所述抗真菌特比萘芬制劑被配制為通過離子電滲療法遞送。另一方面涉及設(shè)備和特比萘芬制劑在治療真菌感染中的用途。同時參考下述說明書和附圖將最好地理解本發(fā)明的各種特征，其中圖la示例性地顯示了根據(jù)本發(fā)明一個方面的用于離子電滲遞送特比萘芬制劑的設(shè)備；圖lb示例性地顯示了根據(jù)本發(fā)明一個方面的貼于腳趾上的設(shè)備；圖2示例性地顯示了才艮據(jù)本發(fā)明一個方面的治療方法；圖3示例性地圖示了電流密度增加對于特比萘芬至接收區(qū)域(receivingcompartment)的遞送的4乍用；圖4顯示的為圖解表示電流密度增加對于特比萘芬至?xí)?nail)的遞送的作用；圖5顯示的為圖解表示在接下來的擴(kuò)散120小時期間電流密度增加對于特比萘芬至接收區(qū)域的遞送的作用；圖6顯示的為圖解表示NaCl濃度對于將特比萘芬從含有2.5%特比萘芬HC1的制劑遞送至被動和主動組的接收區(qū)域的影響；圖7顯示的為圖解表示NaCl濃度對于將特比萘芬從包含2.5°/。特比萘芬HC1的制劑遞送至被動和主動組的曱的影響；圖8顯示的為圖解表示特比萘芬濃度對于其遞送至接收區(qū)域的影響；和圖9顯示的為圖解表示特比萘芬濃度對于其遞送至?xí)醯挠绊憽０l(fā)明詳述發(fā)現(xiàn)離子電滲遞送特比萘芬在治療曱癬中是有效的，并且不會導(dǎo)致口服給藥途徑產(chǎn)生的全身副作用。在本申請的上下文中，術(shù)語"離子電滲療法"是指電遞送物質(zhì)的4壬<可方法，包^"電輸送(electrotransportation)、離子滲入療法、電滲透、電穿孔，和/或其組合。制劑/組合物本發(fā)明的一些方面涉及特比萘芬的組合物。在一些方面中，所述組合物包含至少一種活性試劑、至少一種溶劑和至少一種表面活性劑?；钚栽噭橄率浇Y(jié)構(gòu)式的N,6,6-三曱基-N-(萘-l-基曱基)庚-2-烯-4-炔-l-胺(特比萘芬)或其任何適宜的衍生物。在一些方面中，活性試劑特比萘芬為游離堿形式或酸加成鹽形式或離子形式中的至少一種，或其組合?；钚栽噭┨乇容练铱梢詾轫樖叫问?、反式形式，及其任何組合，或外消旋形式。特比萘芬堿和特比萘芬HC1表現(xiàn)出不同的化學(xué)性質(zhì)，例如水溶性、吸濕性、穩(wěn)定性和親油性。特比萘芬堿比HC1鹽的水溶性小得多。特比萘芬堿是吸濕性的，其在制劑中可能導(dǎo)致穩(wěn)定性問題。因此，對于包含堿的制劑的要求與對于包含HC1鹽的制劑的要求是不同的。使用離子電滲療法從含有特比萘芬堿的制劑遞送特比萘芬與從含有特比萘芬HC1的制劑遞送特比萘芬是不同的。進(jìn)一步明顯地是特比萘芬堿和鹽抵抗不同真菌的抗真菌活性是不同的。因此，在一些應(yīng)用中可能希望包含特比萘芬堿而基本上不含特比萘芬HC1的制劑以使活性最優(yōu)化，或希望包含特比萘芬堿和鹽的組合的制劑。在一方面中，其中該組合物用于通過離子電滲療法遞送，該組合物凈皮配制成能促進(jìn)下列情況中的至少一種或其組合(a)帶電的活性特比萘芬，(b)溶解的特比萘芬，(c)非聚集的特比萘芬，(d)適宜的分子分?jǐn)湥?e)穩(wěn)定性和(f)物理狀態(tài)，所述物理狀態(tài)為導(dǎo)電的以在電流的影響下使特比萘芬活性離子移動到治療位點。在一些方面中，制劑的電導(dǎo)性質(zhì)可制定成適于離子電滲療法。在一些方面中，制劑的電導(dǎo)性質(zhì)可制定成適于離子電滲遞送至?xí)?，其中制劑性質(zhì)和電導(dǎo)性質(zhì)對于遞送至?xí)跖c遞送至皮膚可能是不同的。在一些方面中，在制劑中可以使用電導(dǎo)介質(zhì)，例如活性物質(zhì)的水溶液。在一些方面中，其中包含賦形劑，所述賦形劑可以為非離子型賦形劑以降低或防止竟?fàn)庪x子替代活性特比萘芬離子的遞送。在另一個方面中，制劑可以包含無活性的一價離子以產(chǎn)生更高的離子流以將抗真菌活性物質(zhì)推向曱。在一些方面中，調(diào)節(jié)pH以改變特比萘芬的離子化程度。在一個方面中，特比萘芬組合物包含有效量的離子化的特比萘芬。本文所用的術(shù)語"適宜的百分比或有效量的離子化的特比萘芬"是指至少足以通過電流遞送至?xí)醯碾x子的量。在替代性的方面中，合成的組合物可在患者治療過程中進(jìn)一步凈皮加工以產(chǎn)生離子化的特比萘芬?？蓪?dǎo)致離子化特比萘芬的方法的一個非限制性實例為在通過離子電滲治療設(shè)備遞送活性藥物的過程中降低組合物的pH,作為例如電解產(chǎn)物的結(jié)果。該方法可稱為'原位離子化'。離子化的化合物的量依賴于組合物的pH。通常，為了促使組合物包含大于50%的離子化的化合物，組合物的pH應(yīng)該低于化合物的pKa。在一個方面中，其中本發(fā)明的特比萘芬組合物通過離子電滲療法遞送，組合物的pH可低于特比萘芬的pKa，特比萘芬的pKa約為7.1。因此，特比萘芬組合物的pH可配制為約7.1或更低，或配制為較高的pH，其在治療過程中再降低。在一個方面中，在施加組合物至離子電滲治療設(shè)備和身體區(qū)域前，組合物的pH大于約4.7，且施加過程中pH小于約4.7。在另一方面，該組合物可在大于約4的pH配制，且在治療過程中降低或保持在該值。在一個方面中，其中該制劑用于局部使用，可以控制制劑的參數(shù)以得到不帶電的特比萘芬制劑。由于曱中角蛋白的正電荷，在局部治療中帶電的特比萘芬制劑可能是不理想的。在一些方面中，組合物可進(jìn)一步包含適宜的pH調(diào)節(jié)劑。適宜的pH調(diào)節(jié)劑的非限制性實例包括三乙醇胺、氫氧化鈉、乙酸、乳酸和乙酸鈉?？梢杂嬎阋患尤氲膒H調(diào)節(jié)劑的量以達(dá)到產(chǎn)生適宜量的離子化藥物的適宜的pH。還應(yīng)該注意pH不能太低，太低會損傷要被治療的身體區(qū)域。因此，pH可根據(jù)治療可接受的值和活性藥物的最佳離子化而進(jìn)行優(yōu)化。在一些方面中，該組合物還可包含緩沖劑。緩沖劑可將制劑的pH維持在一定水平。在一個方面中，使用乙酸和乙酸鈉的緩沖體系以將制劑的pH維持在約pH3至4.5。適宜的緩沖劑的其它非限制性實例包括檸檬酸鹽/檸檬酸、檸檬酸/磷酸氫鈉，和乙酸鈉/乙酸?；钚栽噭┮匀我贿m宜的量存在。適宜的量可以為會提供最佳治療活性，但不產(chǎn)生毒性的量。在一些方面中，確定該量以使遞送的特比萘芬的量大于最小抑制濃度(MIC)。對于皮膚真菌，特比萘芬鹽酸鹽的最小抑制濃度為約0.0015pg/ml。本發(fā)明組合物中所用的特比萘芬的比例范圍為約0.05%至約15%w/w。在一些方面中，組合物中特比萘芬的百分比為約0.25%至約4%w/w。在一些方面中，特比萘芬的存在量為約0.1%至約2%w/w,或約0.5%w/w至約l。/。w/w。在一個方面中，特比萘芬的存在量為約l%w/w。在另一個方面中，特比萘芬的存在量為約0.5%w/w。在一個方面中，該組合物包含至少一種溶劑。該溶劑可起到溶解活性化合物和/或促進(jìn)活性試劑特比萘芬的離子化狀態(tài)的作用。在一個方面中，所述溶劑為任何適宜純度的水，例如但不限于雙去離子水。在一個方面中，其中所述活性試劑為特比萘芬，特比萘芬為疏水性的，且因此特比萘芬在水中的溶解度很低。在一些方面中，可以包含其它適宜的溶劑。其它溶劑可以輔助將特比萘芬溶解于例如水中。適宜溶劑的一個標(biāo)準(zhǔn)是溶劑溶解特比萘芬的容易性。在選擇溶劑中考慮的其它問題可包括，但不限于，不要引起對于熱和電流的穩(wěn)定性和氧化穩(wěn)定性的敏感和對于非揮發(fā)性的敏感。因此，即使特比萘芬在曱醇和乙醇中非常易溶，在一個方面中本發(fā)明的組合物也基本上不包含任何醇。外部條件產(chǎn)生的醇的蒸發(fā)可導(dǎo)致制劑成分比例的改變。醇的蒸發(fā)也可導(dǎo)致特比萘芬沉淀。在一些方面中，本發(fā)明的制劑可在熱環(huán)境中使用，或與受感染的身體區(qū)域的受熱組合使用，這些條件可促進(jìn)醇的蒸發(fā)。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特比萘芬堿或特比萘芬鹽在制劑中的百分比影響活性藥物在曱中的分布。在某些條件下，觀察到雖然離子電滲遞送包含大于2%特比萘芬的組合物比遞送1%特比萘芬的制劑可將更多的特比萘芬遞送至?xí)酰呛懈嗔康奶乇容练业闹苿⑦f送較少的特比萘芬到曱床(nailbed)。制劑中非常易揮發(fā)的溶劑可能在存儲和治療條件下蒸發(fā)，并提高活性特比萘芬在制劑中的百分比，從而妨礙了曱床的最佳治療。在例如曱癬的情況中，其中活性藥物靶向的遞送位點為曱床，使用含醇的制劑會是不希望的。在一個方面中，本9發(fā)明提供了藥物組合物，其包含特比萘芬化合物、水和至少一種水溶性或可與水混溶的表面活性劑，所述特比萘芬化合物為游離堿形式、酸加成鹽形式和離子形式中的至少一種或其組合，其中基本上沒有醇存在。在另一個方面中，本發(fā)明提供了基本上不含任何下述成分的特比萘芬制劑，所述成分的揮發(fā)性與乙醇相當(dāng)，使得該成分具有與乙醇相當(dāng)?shù)姆悬c，且因此在室溫下基本上揮發(fā)。在一個方面中，該組合物包含至少一種水溶性或可與水混溶的表面活性劑。所述表面活性劑可為非離子的。在一個方面中，其中所述表面活性劑為非離子的，該表面活性劑可基本上不產(chǎn)生可與通過離子電滲療法遞送的活性特比萘芬離子竟?fàn)幍碾x子。該表面活性劑可表現(xiàn)出下述至少一種功能或其組合，所述功能包括乳化特比萘芬、輔助將低水溶性的特比萘芬溶解到溶劑(如水)中、促進(jìn)特比萘芬的分散、穩(wěn)定特比萘芬和促進(jìn)特比萘芬在電流下的移動。在一些方面中，所述表面活性劑也可促進(jìn)組合物的膠凝。適合的水溶性非離子表面活性劑的一個非限制性實例為兩親型聚合物，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆。泊洛沙姆也可促進(jìn)組合物的膠凝。適合的表面活性劑的其它非限制性實例包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(乙氧基二甘醇)、聚甘油-10油酸酯(polyglyceryl-10oleate);壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、油醇聚醚-20、癸基葡糖醇聚醚-20(decylgluceth-20)、聚二曱基硅氧烷共聚醇(DimethiconeCopolyol)、硬脂醇聚醚-20(Steareth-20)、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、異鯨蠟醇聚醚-20(Isoceteh-20)、油醇聚醚-20、油醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、壬苯醇醚-10、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-7椰油酸甘油酯；吐溫80、司盤80、雙棕櫚酸十聚甘油酯(decaglyceryldipalmitate)及其組合。在一些方面中，表面活性劑可具有抗真菌性質(zhì)，其可產(chǎn)生與特比萘芬的組合或協(xié)同的抗真菌活性。表面活性劑可以任何適宜的量存在，例如但不限于約5%至約50%w/w。在一些方面中，制劑可以任一適宜量包含至少一種防腐劑。防腐劑的存在量可為小于約2%w/w。防腐劑可以是水溶性的。適宜的防腐劑的非限制性實例包括曱基異噻唑啉酮、SharonmixMTG、苯氧基乙醇、對羥基苯曱酸曱酯及其^f汙生物。在一些方面中，制劑可以任一適宜量包含至少一種滲透促進(jìn)劑。至少一種滲透促進(jìn)劑的存在量可小于約20%。滲透促進(jìn)劑可輔助將活性藥物遞送至皮膚和/或曱。滲透促進(jìn)劑的非限制性實例包括尿素、乙酸、水楊酸、二曱亞砜、乙氧基二甘醇、異鯨蠟醇聚醚-20、二曱基異山梨醇及其組合。出人意料地，本發(fā)明人已經(jīng)觀察到在一些制劑中，在制劑中包含尿素可抑制特比萘芬遞送到曱床。可以使用本領(lǐng)域已知的任何適宜的滲透促進(jìn)劑。在一些方面中，制劑可以任一適宜量包含至少一種電導(dǎo)增強(qiáng)劑，例如但不限于NaCl、KC1、石克酸鈉、檸檬酸鈉、石典化鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、乳酸鈉、磷酸鉀及其組合。電導(dǎo)增強(qiáng)劑的存在量可最多為約5%。在一個方面中，電導(dǎo)增強(qiáng)劑的存在量可最多為約1%。本發(fā)明人已經(jīng)觀察到濃度大于約2%的電導(dǎo)增強(qiáng)劑可抑制從本發(fā)明的制劑離子電滲藥物遞送特比萘芬，這可能是由于竟?fàn)幍脑?。在一些方面中，本發(fā)明的制劑被配制為電導(dǎo)率大于約1.0mSi/cm。在一個方面中，本發(fā)明的制劑在pH約4.5時的電導(dǎo)率范圍為約3.0至約25.0mSi/cm。在一些方面中，制劑可包含穩(wěn)定劑，例如但不限于纖維素衍生物、PVA、PVP、MC和HPMC。在一些方面中，制劑可包含至少一種其它活性試劑，例如抗真菌劑、抗生素、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑及其組合。在一個方面中，制劑的至少一種非特比萘芬成分也可具有抗真菌性質(zhì)。在一些方面中，制劑可包含用于激活真菌孢子的孢子活化劑。在一些方面中，配制設(shè)備的電刺激以活化孢子，然后可使用本發(fā)明的組合物處理。在一些方面中，制劑可包含其它藥學(xué)和化妝品領(lǐng)域已知的賦形劑，例如但不限于著色劑、增裯劑、抗氧化劑、乳化劑、保濕劑和香料。本發(fā)明的組合物可配制成任何適宜的物理形式，例如4旦不限于，液體、凝膠、乳膏、流體、噴霧、分散劑或乳劑。在一些方面中，包含特比萘芬、水和非離子型表面活性劑的制劑為凝膠形式。凝膠形式有助于與離子電滲治療設(shè)備一起方便地處理和方便地使用。在一些方面中，如上所述，非離子型表面活性劑為膠凝劑。或者，除了非離子型表面活性劑外，可將膠凝劑加入到制劑中。可以使用任何適宜的膠凝劑，例如但不限于羥乙基纖維素、羥曱基纖維素、曱基纖維素、黃原膠、瓜爾膠、羥丙基纖維素及其組合。在一個方面中，本發(fā)明的制劑可以任何適宜的方式與水凝膠(包括離子和非離子水凝膠)混合。在一些方面中，適宜的水凝膠可包含磺基、和/或羧ii基和/或季銨基團(tuán)。在另一個方面中，本發(fā)明提供了特比萘芬與乙酸的鹽，例如特比萘芬乙酸鹽或任何由特比萘芬與乙酸的反應(yīng)產(chǎn)物形成的適宜的鹽。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含特比萘芬與乙酸的鹽。該組合物還可包含至少一種溶劑。在一個方面中，該組合物包含特比萘芬乙酸鹽、水和至少一種水溶性或可與水混溶的非離子型表面活性劑。該組合物還可包含特比萘芬堿和乙酸。該組合物可包含任何上述適宜的賦形劑。特比萘芬乙酸鹽和/或其制劑可以任何適宜的方式與任何適宜的水凝膠混合。此外，本發(fā)明提供了乙酸與特比萘芬的任何適宜的組合(combination),如與特比萘芬堿和/或與特比萘芬HC1和/或特比萘芬酸加成鹽(acidsalt)和/或與離子化的特比萘芬的組合。在一個方面中，該制劑可僅從乙酸、水和特比萘芬制成。在另一方面，該制劑還可包含水凝膠。任選地，中和乙酸的特有氣味的芳香物質(zhì)或裝置(means)可包含在該制劑中。乙酸特比萘芬鹽可用于制備用于治療任何適宜疾病的藥物，例如治療真菌感染。在一個方面中，乙酸特比萘芬鹽可用于治療曱癬。本發(fā)明人已經(jīng)利用體外測試表明了，離子電滲遞送包含特比萘芬乙酸鹽的制劑導(dǎo)致遞送約150pg/cm2的特比萘芬到曱床。在相似的條件下，特比萘芬堿的制劑導(dǎo)致遞送約10嗎/0112到曱床，且特比萘芬HC1的制劑導(dǎo)致遞送約45嗎/cir^到曱床。特比萘芬乙酸制劑與其它形式的特比萘芬相比導(dǎo)致明顯遞送更多的特比萘芬到曱床。乙酸鹽可以通過任何適宜的方法制備。在一個方面中，該鹽通過4吏特比萘芬游離堿與乙酸反應(yīng)制備。可將乙酸添加至特比萘芬游離堿中。可使用任何適宜的量和濃度的乙酸。在一個方面中，使用最多約99%w/w的乙酸。在一個實例中，使95%的乙酸與特比萘芬堿混合。然后分離產(chǎn)物?；蛘撸梢栽谥苿┲型ㄟ^乙酸與特比萘芬堿的反應(yīng)原位制備乙酸鹽，所述制劑可含有乙酸、特比萘芬堿和其它成分，且其中不分離特比萘芬乙酸鹽。其它方法包括原位產(chǎn)生乙酸。可以制備包含特比萘芬堿和含乙酸根(acetate)的化合物(如乙酸鹽，如乙酸鈉或乙酸酐)的制劑。通過例如^f吏用離子電滲治療設(shè)備將電流施加到該制劑上，且該電流通過例如在電解過程中釋放質(zhì)子促進(jìn)乙酸的電產(chǎn)生(electrogeneration)。然后產(chǎn)生的乙酸可原位與特比萘芬游離堿反應(yīng)以形成特比萘芬乙酸鹽。該方法不限于制備乙酸鹽，還可用于制備特比萘芬的任何適宜的酸加成鹽?？梢詫⑻乇容练乙宜猁}和/或特比萘芬與乙酸的混合物加入到水凝膠中。在體外研究中觀察到其中含更高濃度特比萘芬的水凝膠乙酸特比萘芬制劑與含較低濃度特比萘芬的相似制劑相比遞送更多的特比萘芬到曱床。例如，含約2.67%w/w特比萘芬的水凝膠乙酸特比萘芬制劑與含約5.5%w/w特比萘芬的制劑相比遞送的特比萘芬明顯較少。設(shè)備在一個方面中，本發(fā)明提供了用于治療曱癬的設(shè)備，其包含離子電滲治療設(shè)備，其中該離子電滲治療設(shè)備包含本發(fā)明的特比萘芬組合物。在一個方面中，其中特比萘芬制劑通過離子電滲療法遞送，該制劑可與任何適宜的離子電滲治療設(shè)備組合使用。本文使用的術(shù)語"設(shè)備"和"離子電滲治療設(shè)備"包括"離子電滲貼片(patch)"、"電動操作設(shè)備(electricallyoperateddevice)"和"電動搡作貼片"，且將可互換地代表任何用于電遞送物質(zhì)的方法或設(shè)備，包括電輸送、離子滲入療法(iontophoresis)、電滲透和電穿孔。該設(shè)備可為本領(lǐng)域的任何設(shè)備，其可為薄且易彎的或非薄和/或不易彎的。本文使用的術(shù)語'薄'是指小于約5mm厚。本文所用的術(shù)語'易彎的'是指該設(shè)備是可折疊的和/或適合任何體表面(例如，但不限于腳趾或手指)。該設(shè)備可為輕重量的設(shè)備。在一個方面中，該設(shè)備的重量可為約2g至約10g。在一些方面中，該設(shè)備可更重或更輕。該設(shè)備可通過任何適宜的電源(例如但不限于電耦或電池)給予動力，所述電源可以整合到該設(shè)備上或可以為外部組成。設(shè)備可以制造成包含本發(fā)明的特比萘芬制劑，或該制劑可以例如作為試劑盒的一部分單獨施加，例如在使用前施加。在一個方面中，治療曱癬的試劑盒的特征為本發(fā)明的離子電滲治療設(shè)備和特比萘芬組合物。適宜設(shè)備的非限制性實例描述于美國專利申請，公開號20050038375Al中，其在此引入作為參考。圖la顯示的為離子電滲治療設(shè)備10的一個非限制性實例，其適合用于本發(fā)明的制劑，且其描述于美國專利申請，公開號20050038375Al中。設(shè)備10包含對應(yīng)電極(counterelectrode)12,有效電才及(activeelectrode)14和電源16,設(shè)置在框架18上，其中對應(yīng)電極12和有效電極14與電源16電連接。圖lb顯示的為貼于腳趾上的設(shè)備10a或10b。在一個方面中，其中包含特比萘芬、水和表面活性劑的制劑為凝膠形式，該凝膠可設(shè)置在設(shè)備上或設(shè)置在身體的治療區(qū)域上，而沒有泄露問題。該凝膠可直接或間接設(shè)置在離子電滲治療設(shè)備的任一適宜的元件上，例如設(shè)置在至少一個電極上，或可設(shè)置在保持元件(holdingelement)上/保持元件中，如無紡制劑保持器，或在水凝膠上/水凝膠中?？蓪∮诩s10mg特比萘芬的制劑施加到設(shè)備上。在一個方面中，可將包含小于約2mg特比萘芬的制劑施加到設(shè)備上。在一個方面中，可將包含最多l(xiāng)mg特比萘芬的制劑施加到用于治療的設(shè)備上。特比萘芬離子是帶正電的，且因此該制劑可設(shè)置與陽極接觸，使得從離子電滲治療設(shè)備產(chǎn)生的電流可促進(jìn)將帶電的特比萘芬離子從陽極遞送到被感染的身體區(qū)域，例如皮膚和/或曱。在另一方面中，其中使用交流電，特比萘芬制劑可被設(shè)置在陽極和陰極之下。設(shè)備可被配制以提供任何適宜的電流密度，從而將特比萘芬制劑遞送至?xí)?。在一個方面中，其中設(shè)備尤其用于將特比萘芬遞送至?xí)醮埠蜁跄纲|(zhì)(nailmatrix),可以提供大于約100pA/cn^的電流密度。在一個方面中，其中該制劑包含至多約1%的特比萘芬，且該設(shè)備用于將特比萘芬遞送至甲床和甲母質(zhì)，可以提供約400pA/cm2和更高的電流密度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)增加電流密度使得特比萘芬向曱的遞送增加，然而較低電流密度和較高電流密度遞送的特比萘芬的量之間的差異并不顯著。出人意料地是，觀察到使用較高電流密度與較低電流密度相比，特比萘芬的分布明顯不同。在大于300|xA/cm2的電流密度，明顯更多的特比萘芬從制劑遞送至?xí)醮?。局部使用本發(fā)明的特比萘芬制劑可用于局部治療真菌感染。在一個方面中，其中特比萘芬制劑用于局部使用，如上所述的制劑可以為凝膠，可以施加到凈皮感染的身體區(qū)域，例如曱和/或皮膚以治療該區(qū)域。該制劑可直接施加到身體，或可以包含在—皮動貼片(passivepatch)中，然后可以將^皮動貼片施加到凈皮感染的身體區(qū)域?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中所述的任何適宜的被動貼片。治療真菌感染在一個方面中，本發(fā)明提供了一種治療真菌感染的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明的特比萘芬組合物。本文所用的術(shù)語治療('treatment'、'treat'和'treating')包括任何真菌感染(如曱癬)的治療，且包括在易患疾病的對象中預(yù)防感染或疾病的發(fā)生；抑制感染或疾病，即阻止其發(fā)展；和/或緩解疾病，即使疾病消退。緩解疾病是指受試者的情況得到改善，包括:但不限于臨床改善、微生物學(xué)改善和美觀改善。本發(fā)明的特比萘芬制劑可用于治療任何適宜的真菌感染。在一些方面中，特比萘芬制劑用于治療由皮膚真菌(dermatophytes)、念珠菌(candida)和霉菌中的至少一種及其組合引起的真菌感染。在一個方面中，本發(fā)明的特比萘芬制劑用于治療曱癬。曱癬是曱及周圍皮膚的真菌感染。在最常見形式的曱癬中，真菌侵入曱板(nailplate)下的曱床，在曱下皮開始，然后在附近移行通過下面的曱母質(zhì)。通常，曱癬的口服治療將活性藥物遞送到曱床以治療感染。真菌感染，如曱癬，可通過將離子電滲治療設(shè)備施加到被感染的曱區(qū)域進(jìn)行治療。該設(shè)備可包含特比萘芬制劑，如以上述適宜的物理狀態(tài)，如凝膠或流體狀態(tài)。特比萘芬制劑可任選包含在保持器或其它藥物保持裝置(means)中。在一個方面中，其中制劑不附著在設(shè)備上，該制劑可施加到設(shè)備的電極上或直接施加到待治療的曱區(qū)域。在一個方面中，該設(shè)備可包含裝置(如膜)，其對于特比萘芬離子是可滲透的，且對于該制劑的至少一種其它成分是基本上不可滲透的?？梢赃@樣配制膜使得僅有活性特比萘芬分子或離子將與甲接觸?？梢苑乐蛊渌苿┏煞?其可以與離子竟?fàn)幓蚩赡軐ζつw或曱有害)與甲或皮膚接觸。適宜的選擇性屏障膜的非限制性實例包括離子交換膜和/或特定孔徑的膜。特比萘芬組合物可以通過離子電滲療法給藥。受試者可使待治療的被感染的曱區(qū)域與設(shè)備接觸。在一些方面中，設(shè)備與身體區(qū)域的接觸導(dǎo)致設(shè)備與曱之間的電路閉合，且電流促進(jìn)特比萘芬離子從制劑遞送到曱和周圍區(qū)域上和其內(nèi)部以治療曱。在施用設(shè)備的最后，可將設(shè)備從身體區(qū)域移除。施用時間可以改變。在一些方面中，施用時間為約1小時至約24小時或其等效時間。施用的等效時間是指施用時間可以分段，而總時間是相同的。例如，i殳備和/或制劑可施用例如24小時，其相當(dāng)于每天施用8小時，持續(xù)3天。在一些方面中，施用時間為約5小時至約24小時。在一個方面中，施用時間為過夜，使得可以過夜給藥該組合物。然而，在一些方面中，施用時間可以更少或更多。一段時間以后，設(shè)備可以從與身體區(qū)域的接觸狀態(tài)移除，接觸時間可以任選預(yù)定，或根據(jù)所需劑量、電極耗竭的時間、或直到觀察到足夠的效果或觀察不到更多改善的時間而確定。移除設(shè)備后，活性藥物可進(jìn)一步通過例如從曱板和上層曱擴(kuò)散到曱母質(zhì)和曱床而遞送。可以將此考慮到其中來設(shè)計治療方案和治療頻率。例如，可以重復(fù)治療曱直到甲被活性藥物飽和或接近飽和，之后等待一段時間，直到活性藥物或部分活性藥物分布到曱床和/或曱母質(zhì)，和/或直到曱不再飽和或接近飽和。藥物飽和后的等待時間可為幾天或甚至幾周。等待時間可為至少約3天或更長。當(dāng)與最初的遞送相比，基本上不再有或僅有非常少的量的藥物從制劑遞送到甲時，可確定飽和。在一些方面中，使用設(shè)備前，可以實施預(yù)治療。預(yù)治療的非限制性實例包括施用清潔劑，使用增加水分的組合物，剪指曱，去除干皮，沐浴，軟化治療，施用抗刺激劑，施用滲透增強(qiáng)劑，加熱，微穿孔(microporation),電刺激，施用包含藥物活性成分的制劑，施用包含化妝活性成分的制劑，或它們的組合。在一個方面中，將尿素和鹽(如NaCl)的預(yù)治療施用到被感染的曱或周圍區(qū)域或其組合。預(yù)治療可包括約10%至約30。/。w/w的尿素和約1%至約10%w/w的NaCl。被感染的區(qū)域可被預(yù)治療任何適宜的時間，該時間范圍為約20分鐘至約2小時。在一些實施方案中，預(yù)治療可最高為約24小時?？梢允褂瞄]合(occluding)預(yù)治療位點的裝置(mean)。適宜的閉合的裝置可包括石膏。預(yù)治療可在沒有電流或有電流下施加。在一些方面中，施加設(shè)備后，可以對身體區(qū)域施加后治療。后治療的非限制性實例包括施用閉合制劑(occlusionformaulation)、施加清潔劑、冷卻、施加指曱油、施加包含藥物活性成分的制劑、局部施用本發(fā)明的特比萘芬制劑、施加包含美容活性成分的制劑，或它們的組合。治療可以任選為一次治療或可以以任何適宜的時間間隔重復(fù)治療任何適宜的次數(shù)。在一個方面中，治療為一周l次，或每天重復(fù)或一周幾次，持續(xù)約1個月或最多約3個月。在一些方面中，治療可以超過3個月，例如最多約1年。在一個方面中，治療可以每天進(jìn)行以實現(xiàn)曱被特比萘芬飽和。在一些情況中，曱的飽和或接近飽和會需要每天治療達(dá)約1周至約3周。在一些個體中，較少治療后或較多治療后，發(fā)生飽和。在其它治療前會有等待時16間。所述等待時間可以為幾周。在一些情況中，等待時間可以更長或更短。等待時間后，可以給予其它加強(qiáng)治療每周1次或幾次，其可為連續(xù)的或不連續(xù)的治療。可以給予加強(qiáng)治療最多約1年。使用本發(fā)明可以促進(jìn)減輕和消除真菌感染。效果持續(xù)時間可受使用時間和頻率、所用電流的類型和量、病況的嚴(yán)重程度和遞送并存在于曱和母質(zhì)中的特比萘芬的失活的影響。治療效果的持續(xù)時間可以改變。重復(fù)使用可對持續(xù)時間和治療結(jié)果的程度具有協(xié)同效果。圖2圖示的為根據(jù)本發(fā)明的典型治療。如上所述治療區(qū)域可被預(yù)治療(100)。然后可將設(shè)備和制劑施加到曱和/或周圍皮膚區(qū)域的治療區(qū)域，使得電流促進(jìn)特比萘芬遞送到曱和/或周圍區(qū)域(200)。如上所定義的一段時間后，設(shè)備和/或制劑可從治療區(qū)域移除(300)。如上所述，治療區(qū)域可任選進(jìn)行后治療(400)。如上所述可再次施用相同的設(shè)備、不同的設(shè)備或相同設(shè)備的不同樣品，且該治療可以以適宜的時間間隔重復(fù)(500)?？芍貜?fù)施用直到藥物在曱中飽和或接近飽和。可預(yù)先計算達(dá)到飽和的平均治療次數(shù)，且對于每個患者使用相同的次數(shù)，或該次數(shù)可根據(jù)每個個體來計算。可等待一段時間使藥物擴(kuò)散到曱母質(zhì)和/或曱床(600)。可預(yù)先計算藥物擴(kuò)散到曱床的平均等待時間且對于每個患者普遍使用該時間，或可根據(jù)每個個體或個體的具體參數(shù)計算等待時間。參數(shù)可包括，但不限于，年齡、性別、疾病的嚴(yán)重程度、曱電阻、體重、身高和用藥史。設(shè)備和/或制劑的治療和施用可根據(jù)需要重復(fù)(700)。在一個方面中，該治療可以配備成家用型。在其它方面中，治療可以在有監(jiān)督的條件下進(jìn)行。注意，口服給藥特比萘芬(蘭美扦，lamisil)通常包括每天給藥1片250mg的片劑。本發(fā)明的制劑配制成每天向身體遞送基本上少于100mg的特比萘芬。本發(fā)明的制劑可每天向身體遞送基本上少于1mg的特比萘芬。在一個方面中，本發(fā)明的制劑配制成向曱床遞送的特比萘芬的量大于特比萘芬的MIC的1000倍。特比萘芬的曱滲透進(jìn)行下述實驗1-10以證明本發(fā)明的特比萘芬制劑通過被動遞送和電流的影響促進(jìn)特比萘芬向曱的遞送。設(shè)計這些實驗也用于證明使用電流改善了特比萘芬從本發(fā)明的制劑到曱的遞送。實驗l-使用主動離子電滲療法，特比萘芬從根據(jù)本發(fā)明一個方面的特比萘芬制劑體外滲透的研究利用Franz池(Franzcells),進(jìn)行體外滲透研究以說明特比萘芬從本發(fā)明的制劑向曱的滲透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(20%)和雙去離子水(79.0%)的制劑。發(fā)現(xiàn)使用豬指曱，在使用加電的離子電滲治療設(shè)備(其具有石墨遞送電極和4艮/氯化4艮對應(yīng)電極)的100pA/cn^的電流影響下，特比萘芬以高于MIC的量遞送到曱。實驗2-使用主動離子電滲療法，特比萘芬從根據(jù)本發(fā)明一個方面的特比萘芬制劑體外滲透的研究利用Franz池，進(jìn)行體外滲透研究以表明特比萘芬從本發(fā)明的制劑滲透向曱的滲透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(25%),對羥基苯曱酸曱酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1°/。)和雙去離子水(73.6%)的制劑。發(fā)現(xiàn)使用豬指曱，在使用加電的離子電滲治療設(shè)備(其具有石墨遞送電極和銀/氯化銀對應(yīng)電極)的100(xA/cn^的電流影響下，特比萘芬以高于MIC的量遞送到曱。實驗3-使用被動遞送(局部施用)的根據(jù)本發(fā)明一個方面的特比萘芬制劑的體外滲透研究利用Franz池，進(jìn)行體外滲透研究以表明通過被動遞送特比萘芬從本發(fā)明的制劑向曱的滲透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Phtfonic127(25%),對羥基苯曱酸甲酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1%)和雙去離子水(73.6%)的制劑。發(fā)現(xiàn)使用豬指曱，特比萘芬以高于MIC的量遞送到曱。實驗4-使用局部遞送與主動離子電滲療法相比，特比萘芬從本發(fā)明的特比萘芬制劑體外滲透的比較從包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(25%),對羥基苯曱酸曱酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1%)和雙去離子水(73.6%)的制劑，檢測特比萘芬向豬指曱的體外遞送，；險測在沒有電流下被動進(jìn)行或在使用加電的離子電滲治療設(shè)備(其具有石墨遞送電極和銀/氯化銀對應(yīng)電極)的100|iiA/cm2電流的影響下進(jìn)行。觀察到使用電流(主動離子電滲療法)特比萘芬遞送到曱的量是使用被動遞送特比萘芬遞送到曱的量的1.5倍多。實驗5-測定特比萘芬從本發(fā)明的特比萘芬制劑向曱床的遞送如上所述制備特比萘芬制劑。使用豬蹄(porcinehoove)作為模型篩選制劑。在死亡幾小時內(nèi)從豬腿移除組織，冷凍存儲豬蹄不超過12個月。使用有Neoflon曱適配器(adapter)(特別設(shè)計用來保持曱)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外遞送研究。在每個檢測(主動)或?qū)φ?被動)組中使用一些曱。每次遞送前，實驗用的曱在雙蒸水(DDW)中浸泡24小時以完全水合。每個曱放在適配器中，在接收區(qū)域中外部背側(cè)面向藥物制劑開放，且內(nèi)部腹側(cè)面與磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液(5ml)接觸。實驗過程中安放的曱在37。C孵育。將500^1等分部分的制劑施加到曱的暴露給藥區(qū)域，然后密封以避免蒸發(fā)。在每個活性池(activecell)中，Ag/AgCl陰極電極插在接收室中，且石墨電極固定在供體室(donorchamber)中。使用電源施加恒定的直流電。藥物制劑放在供體區(qū)域(donorcompartment)中。以特定的間隔從接收區(qū)域取出0.1ml樣品，且通過HPLC檢測特比萘芬的量。也進(jìn)行被動實驗(沒有施加電流)以與主動實驗進(jìn)行比較。每個實驗的最后，從供體區(qū)域中移出制劑。從接收區(qū)域收集PBS溶液，并收集曱進(jìn)行HPLC分析。清潔甲，并將給藥區(qū)域剪成小塊，用DDW孵育16小時(平均值)。HPLC分析之前，從甲洗脫特比萘芬。將特比萘芬制劑施加到曱的表面(僅l次)，保持24小時。然后從供體區(qū)域中移除制劑，且將該池(cell)再保持組裝狀態(tài)120小時，沒有電流。從接收區(qū)域取出樣品(100nl)(時間=0)。在從時間0開始的48小時從接收區(qū)域取出另外的樣品。在實驗的最后，(從時間0開始的120小時)，拆卸池，且從接收區(qū)域(甲床)收集曱和PBS溶液用于HPLC分析。通過HPLC檢測在曱和在接收區(qū)域緩沖液中的特比萘芬的量。在另一個實驗中，將特比萘芬制劑施加到曱的表面，每天1次24小時，間隔，總共72小時。孵育24小時后，從供體區(qū)域移出制劑，并清潔曱。隨后，將"新鮮"制劑加入到供體區(qū)域中，再保持24小時。曱用制劑孵育48小時后，從接受區(qū)域(曱床)取出樣品(10(Hi1)。然后，孵育72小時后，收集從接收區(qū)域取出的曱、制劑和PBS用于HPLC分析。19實驗6使用實驗5中描述的方法檢測電流密度逐漸增加對于特比萘芬滲透(10/0特比萘芬與1%NaClw/w—起配制)到曱板和滲透到曱床(接收區(qū)域)的作用。施加升高的電流密度(100-500^iA/cm2),且48和72小時后從接收區(qū)域進(jìn)行取樣。72小時后進(jìn)行曱取樣。對照實驗包括使用被動擴(kuò)散池(沒有電流)遞送相同的制劑。在接收區(qū)域(曱床)中，與被動組相比，在主動組之間(400和500^A/cm2)記錄到明顯的特比萘芬含量增加，表明藥物僅在高電流密度下滲透到曱的更深層并滲透到曱床，如圖3所示。在甲中，與被動組相比，在每個主動組(IOO,200,300,400和500nA/cm2)之間記錄到明顯的特比萘芬含量增加，如圖4所示。實驗7單次給藥之后檢測特比萘芬從曱到曱床的擴(kuò)散。在電流密度為300、400或500i!A/cm2下，曱用含1%特比萘芬HC1和1%NaClw/w的制劑孵育24小時。對照實驗包括使用被動(沒有電流)擴(kuò)散池遞送相同的制劑。如上述實驗5所述，24小時后，從供體區(qū)域移出制劑，且將該池再保持組裝狀態(tài)120小時，沒有電流。曱和接收區(qū)域(曱床等價物)中的特比萘芬含量Oig/cm勺如圖5中所示。可以看到，用制劑孵育24小時后立即檢測，所有檢測組的接收區(qū)域中僅檢測到少量的特比萘芬。再擴(kuò)散2段時間(48和120小時)后，僅在較高的電流密度下(400和500ixA/cm"記錄到藥物含量的增加。在凈皮動對比池中，在接收區(qū)域中在任何時間點都沒有檢測到特比萘芬。實驗8檢測NaCl濃度增加對于遞送1%或2.5%特比萘芬HC1的效果。施加單次電流密度500jiA/cm2，保持72小時。作為對照，在相同條件沒有電流下檢測被動組。在主動或被動組中，NaCl濃度增加(從1%至2.5或5%，在1%特比萘芬HC1的制劑中)不增加藥物遞送到曱和接收區(qū)域的量。在含2.5%特比萘芬HC1的制劑中，在主動組中，NaCl濃度增加(從1%至2.5或5%)明顯抑制藥物向曱和接收區(qū)域的遞送，如圖6和7所示。20實驗9檢測藥物濃度對特比萘芬HC1通過豬指曱的離子電滲遞送的效果。制備不同的制劑，這些制劑含有不同濃度的特比萘芬HCl(P/o,2.5。/?；?%)和1%NaCl。在這些實驗中，施加單次電流密度500pA/cm2，保持72小時。作為對照，在相同條件沒有施加電流下檢測被動組。特比萘芬在制劑中的濃度增加(從1%至2.5%或至5%)明顯增加了主動組的曱中特比萘芬含量，如圖9所示。在被動組中的增加主要在1°/。至2.5°/。之間。與曱中含量增加相反，特比萘芬在主動組的接收區(qū)域(曱床)中的含量明顯降低。在被動組中，沒有記錄到在接收區(qū)域中的特比萘芬含量的差異，如圖8所示。實驗10檢測尿素對于增加特比萘芬HC1向曱板和曱床的滲透的能力。豬指曱用含1%特比萘芬、P/。NaCl和20。/。尿素的制劑孵育72小時。使用沒有尿素的相同制劑進(jìn)行對比實驗。在電流密度50(HiA/cn^下檢測這兩個制劑。與對照組相比，在制劑中存在20%尿素明顯降低接收區(qū)域中的藥物含量。在有或沒有尿素的兩個組之間曱中的藥物含量沒有差異。L說W實施例1制備下述制劑:成分%w/w去離子水73.6PluronicF12725特比萘芬HC11對羥基苯曱酸曱酯0.3SharonmixMTG0.1制劑的pH為2.98，且電導(dǎo)率為1315微西門子/cm。實施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將對羥基苯曱酸甲酯利用加熱溶于水中。攪拌該混合物，然后將該含水混合物冷卻至0°C至約4°C。然后加入Pluronic127和SharonmixMTG并攪拌直到乳化劑完全溶解。然后將特比萘芬HC1加入到該澄清的液體溶液中，并攪拌混合物(同時冷卻)直到完全溶解(dissolution)。所得組合物的pH為約3.0至約4.0。在該pH范圍下，特比萘芬?guī)д姟嵤├?如上實施例2所述制備下述制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例5如上實施例2所述制備下述制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例6如上實施例2所述制備下述制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例7制備下述制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將對羥基苯曱酸曱酯利用加熱溶于水中。攪拌混合物，然后將含水混合物冷卻至0。C至約4°C。然后加入Pluronic127和SharonmixMTG，并攪拌直到乳化劑完全溶解。然后加入壬苯醇醚-9、乙酸和乙酸鈉，并4覺拌直到完全溶解。然后將特比萘芬堿加入到該澄清液體溶液中，攪拌混合物(同時冷卻)直到完全溶解。所得組合物的pH為約3.0至約4.0。在該pH范圍下特比萘芬?guī)д?。實施?如實施例7所述制備下述制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例9制備下述制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將特比萘芬堿溶于乙酸和乙氧基二甘醇的混合物中。然后將該混合物溶于水中，同時攪拌。然后加入乙酸鈉并溶解，同時攪拌。攪拌混合物，同時加熱至最高40。C。然后將羥乙基纖維素加入到澄清液體溶液中，并攪拌混合物同時冷卻直到完全溶解并凝膠化(gellification)。攪拌該凝月史，并冷卻至室溫。所得組合物的pH為約3.0至約4.5。在該pH范圍下特比萘芬?guī)д?。實施?0制備下述制劑:成分%w/w雙蒸水加至100曱基纖維素1.0羥乙基纖維素4.0特比萘芬HC11.0冰醋酸20.0KC11.0氳氧化鈉至pH3.5聚甘油-10油酸酯10.0將特比萘芬HC1溶于乙酸和聚甘油基-10油酸酯的混合物中。然后將該混合物溶于水中，同時攪拌。隨后加入氫氧化鈉并溶解，同時攪拌。攪拌該混合物，同時加熱至40。C。然后將羥乙基纖維素和甲基纖維素加入到該澄清液體溶液中，并攪拌混合物同時冷卻直到全部溶解并凝膠化。攪拌該凝膠并冷卻至室溫。所得組合物的pH為約3.0至約4.5。在該pH范圍下特比萘芬?guī)д?。實施?1如實施例10中所述制備下述制劑:成分%w/w雙蒸水加至100羥乙基纖維素1.0特比萘芬HC11.0冰醋酸20.0KC11.0使用如實驗5所述的方法檢測該制劑通過離子電滲療法并滲透到曱床的遞送。一次治療后，發(fā)現(xiàn)遞送到曱床的特比萘芬的量大于約74嗎/cm2。實施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用如實驗5所述的方法檢測該制劑通過離子電滲療法并滲透到曱床的遞送。一次治療后，發(fā)現(xiàn)遞送到曱床的特比萘芬的量大于3(Hig/cm2。實施例13通過將制劑滴加到水凝膠上，將來自實施例9的制劑與水凝膠組合。實施例14通過將制劑滴加到水凝膠上，將來自實施例IO的制劑與水凝膠組合。實施例15<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>將特比萘芬堿與乙酸混合以形成溶液形式的特比萘芬乙酸鹽。實施例16通過滴加至水凝膠上，將實施例15中制備的組合物與水凝膠組合，使得特比萘芬堿的終濃度為5.5%。本發(fā)明克服了
背景技術(shù)：
中特比萘芬組合物的缺陷，其中本發(fā)明的特比萘芬制劑被配制成通過離子電滲療法最優(yōu)的遞送，以改善向曱床的遞送并改善對于甲癬的治療。從上述說明中本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明各個方面的寬的技術(shù)能夠以多種形式實現(xiàn)。因此，雖然本發(fā)明各方面已經(jīng)通過其相關(guān)具體實施例進(jìn)行了描述，但是本發(fā)明各方面的正確的范圍不應(yīng)限于此，因為技術(shù)人員在研究說明書和下述權(quán)利要求后其它改變將是明顯的。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含特比萘芬化合物、水和至少一種水溶性或可與水混溶的非離子型表面活性劑，其中所述特比萘芬化合物具有至少一種選自下述的形式游離堿形式、酸加成鹽形式、離子形式及其組合；且其中基本上沒有醇存在。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種水溶性非離子型表面活性劑包括聚氧乙蹄-聚氧丙烯共聚物。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述活性試劑包括離子形式的特比萘分。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含約0.1%特比萘芬至約2%特比萘芬。5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含約0.5%特比萘芬至約1.0%特比萘分。6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物為凝膠。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于局部治療真菌感染。8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于通過離子電滲療法遞送至皮膚和/或曱。9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于治療曱癬。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將組合物施加到離子電滲治療設(shè)備和身體區(qū)域前，組合物的pH大于4，且施加過程中pH小于4。11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中施加前，組合物的pH至多為約4。12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含至少一種電導(dǎo)增強(qiáng)劑，該電導(dǎo)增強(qiáng)劑包含最多約1%的NaCl或KC1。13.權(quán)利要求l的藥物組合物，其還包含膠凝劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑和藥物賦形劑中的至少一種。14.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中該制劑的電導(dǎo)率大于3.0mSi/cm。15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其還包含乙酸。16.權(quán)利要求l的藥物組合物，其用于非口服遞送，其中該組合物包含小于約2mg的特比萘芬化合物。17.—種治療真菌感染的方法，其包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。18.權(quán)利要求17的方法，其中給予藥物組合物通過離子電滲療法進(jìn)行。19.權(quán)利要求18的方法，其中給予藥物組合物約1小時至約24小時。20.權(quán)利要求18的方法，其中給予藥物組合物過夜。21.權(quán)利要求18的方法，其中將電流施加到制劑上，且其中電流密度大于約300^A/cm2。22.權(quán)利要求18的方法，其中將大于0.05mg且小于100mg的特比萘芬施加到身體上。23.—種治療曱真菌感染的方法，其包括用下述治療處理曱，其中所述治療包括使離子電滲遞送設(shè)備與曱和/或周圍區(qū)域接觸；將與離子電滲遞送設(shè)備接觸的抗真菌藥遞送至?xí)鹾?或周圍區(qū)域；在治療末期去除設(shè)備；重復(fù)治療多次直到曱被抗真菌藥飽和或接近飽和；和曱飽和后等待一段時間，然后進(jìn)行其它治療。24.權(quán)利要求23的方法，其中等待時間根據(jù)一定比例的抗真菌藥擴(kuò)散到甲床的時間來確定。25.治療曱癬的設(shè)備，其包括離子電滲治療設(shè)備，其中該離子電滲治療設(shè)備包括權(quán)利要求1的藥物組合物。26.權(quán)利要求25的設(shè)備，其中所述藥物組合物包含小于2mg的特比萘分。27.治療曱癬的試劑盒，其包括離子電滲治療設(shè)備和權(quán)利要求1的藥物組合物。28.藥物組合物，其包含特比萘芬化合物，其中該特比萘芬化合物具有至少一種選自下述的形式游離堿形式、酸加成鹽形式、離子形式及其組合，該組合物配制為通過離子電滲療法遞送，其中在將該組合物施加到離子電滲治療設(shè)備和身體區(qū)域前，該組合物的pH大于4，且施加過程中pH小于4。29.治療曱癬的藥物組合物，其包含特比萘芬堿和特比萘芬離子、水和非離子型表面活性劑。30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中基本上沒有特比萘芬HC1存在。31.特比萘芬與乙酸形成的鹽。32.權(quán)利要求31的鹽，其中所述鹽為特比萘芬乙酸鹽。33.權(quán)利要求31的鹽，其中所述鹽包括由特比萘芬與乙酸的反應(yīng)產(chǎn)物形成的鹽。34.—種制備權(quán)利要求31的化合物的方法，其中所述鹽通過特比萘芬游離堿與乙酸反應(yīng)制備。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述鹽通過原位形成乙酸，然后使形成的乙酸與特比萘芬石iA應(yīng)而制備。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述乙酸通過電產(chǎn)生原位制備。37.藥物組合物，其包含權(quán)利要求31的特比萘芬鹽和至少一種溶劑。38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其包含水、乙酸和至少一種水溶性或可與水混溶的非離子型表面活性劑。39.權(quán)利要求31的化合物在制備用于治療真菌感染的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含作為活性試劑的特比萘芬化合物、水和至少一種水溶性或可與水混溶的非離子型表面活性劑，其中所述特比萘芬化合物具有至少一種選自下述的形式游離堿形式、酸加成鹽形式、離子形式，及其組合；且其中基本上沒有醇存在。文檔編號A61K31/137GK101677953SQ200880009192公開日2010年3月24日申請日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2007年2月21日發(fā)明者博阿茲·尼特贊,多倫·法爾德曼,奧里特·肖爾托,戴利亞·杰亞斯,戴維·巴拉克,米凱爾·羅伊茲,雪莉·杜迪-本-亞科夫,雷切爾·莫斯科維茨-西爾弗史密斯申請人:紙型電池有限公司