包含特比萘芬與尿素的局部藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種局部藥物組合物，以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其包含：a)1.5wt.％至5wt.％的特比萘芬，或其任何藥學(xué)可接受的鹽；b)15wt.％至35wt.％的尿素；和c)超過25wt.％的水。
【專利說明】包含特比萘芬與尿素的局部藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含特比萘芬與尿素的局部藥物組合物，及這些組合物在治療局部真 菌疾病、諸如甲真菌?。╫nychomycosis)中的用途。該所提供的組合物穩(wěn)定,且顯示強(qiáng)烈的 指甲水化與穿透。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 甲真菌病，也稱為甲癬（tinea unguium)，是指甲的一種真菌感染，在一般群體 中具有約2-8 %的患病率，且在60歲以上的成年人中14-28 %提高的患病率（Finch和 Warshaw, Dermatol. Ther.，2007, 20, 31-46)。
[0004] 指甲的真菌感染包括皮癬菌（dermatophytes)、真菌和酵母菌（主要來自念 珠菌屬的種）。在超過90 %的病例中，皮癬菌（尤其是紅色發(fā)癬菌（Trichophyton rubrum))為感染的原因。存在不同類型的腳趾甲甲真菌病（Seebacher等人 Mycoses, 2007, 50(4)，321-327):
[0005] -遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型甲真菌病（DLSO):最常見的指甲真菌感染形式。在此種病 例中，真菌經(jīng)由甲床（hyponychium)侵入指甲板底面并逐漸蔓延到基質(zhì)。甲下角化過度 (hyperkeratosis)和甲剝離癥（oncholysis)發(fā)展，導(dǎo)致變黃和凸起的指甲板。
[0006] -近端甲下型甲真菌?。≒SO):在其他健康的人中最不常見的形式，但在免疫功 能低下的病人中較為普遍。在此種病例中，真菌在該指甲板內(nèi)在該基質(zhì)開始遠(yuǎn)側(cè)增殖。
[0007] -白色淺表型甲真菌?。⊿WO):僅占10%的病例。此形式的特征在于該指甲板表 面上的堊白斑點(diǎn)。
[0008] 在身體活動(dòng)和社交尷尬方面，指甲感染影響患者的生活品質(zhì)。特別是在厚腳趾甲 的病例中，壓力可能會(huì)造成刺激與疼痛。甲真菌病不會(huì)自發(fā)地消退；它可能會(huì)惡化，蔓延至 其他未受感染的位置（其他指甲或周圍的皮膚）或感染其他人。另外，其可能支持額外的 細(xì)菌感染。所以，對(duì)此疾病找到有效的治療是重要的。
[0009] 作為一般規(guī)則，如果小于50%的指甲感染且不涉及基質(zhì)，建議局部治療。在所有其 他病例中，尤其是如果指甲基質(zhì)被侵襲，全身性治療（有時(shí)與局部治療相結(jié)合）是目前推薦 的（Lecha 等人 J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.，2005, 19 (1)，25-33)。
[0010] 指甲疾病的局部治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，諸如消除全身性不良事件與藥物相互作用并 降低治療成本。然而，一般情況下，用于處理腳趾甲感染的局部治療的證據(jù)較少。可用的 局部甲真菌病治療包括環(huán)吡酮胺（Ciclopirox olamine)指甲漆（8% )與阿莫羅芬指甲漆 (5% ) 〇
[0011] 也許是這些產(chǎn)品通過指甲的不良藥物穿透的結(jié)果，治療時(shí)間長(zhǎng)（至少一年），且治 愈率低（在48周環(huán)吡酮后6. 5%至12%治愈率（例如，Baran R?等人JEADV 2009)。
[0012] 因此，正在尋求替代制劑，其改良藥物到指甲的遞送（指甲遞送），并導(dǎo)致相比可 用的局部治療選擇較短的治療時(shí)間和較高的治愈率。
[0013] 特比萘芬是用于口服治療甲真菌病的一種領(lǐng)先抗真菌劑。在一些國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)以 霜?jiǎng)?、凝膠、溶液和噴霧劑型給藥，用于局部治療真菌感染，但是，不是用于治療甲真菌病。
[0014] 由于人類指甲的物理結(jié)構(gòu)，藥物遞送到指甲是復(fù)雜的。指甲板相比角質(zhì)層更厚、更 硬且更致密得多，表明對(duì)藥物遞送而言為長(zhǎng)得多的擴(kuò)散途徑。這可能導(dǎo)致不足的指甲板穿 透和滲透，這解釋了目前市場(chǎng)上局部指甲抗真菌制劑的低功效。
[0015] 目前已批準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)的指甲漆基于有機(jī)溶劑，未能提供指甲水化。它們甚至從該角 蛋白基質(zhì)中除去水，且因此，使指甲干燥。再進(jìn)一步，歸因于這些漆類的主要溶劑為乙醇和 /或乙酸乙酯這樣的事實(shí)，其非常迅速地蒸發(fā)，該制劑往往在數(shù)分鐘內(nèi)干燥。這僅提供非常 短的時(shí)間用于該活性物質(zhì)從溶解狀態(tài)穿透。此外，漆類典型地在指甲板上形成薄膜，且不協(xié) 助除去病變的指甲物質(zhì)，病變的指甲物質(zhì)常常作為孢子儲(chǔ)庫且造成甲真菌病的復(fù)發(fā)。
[0016] 霜?jiǎng)┮脖挥糜谥委熎つw真菌的感染。然而，對(duì)阿莫羅芬與特比萘芬而言，批準(zhǔn)的霜 劑是具有低藥物負(fù)載（分別為0.25%和1%)的制劑，其指甲水化僅為中度的，且不會(huì)導(dǎo)致 病變指甲物質(zhì)的除去。
[0017] W02011/079234描述了用于治療甲真菌病的局部水醇制劑，其包含特比萘芬或其 鹽，優(yōu)選IOwt. %的特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電衍生物；羧酸；低級(jí)醇 和水。根據(jù)WO 2011/079234,該低級(jí)醇（優(yōu)選乙醇）的濃度可以為20-50wt.%，在大多數(shù) 情況下，35wt. %以上。然而，低級(jí)醇如乙醇在如此高的濃度下可能會(huì)提高皮膚或指甲中的 潛在刺激性。
[0018] US 6, 281，239 Bl描述了用于治療甲真菌病的局部抗真菌組合物，其基本上由高 達(dá)5wt. %的抗真菌劑（優(yōu)選硝酸咪康唑（miconazole nitrate))與組織軟化組合物混合組 成，該組織軟化組合物包含40wt. %的尿素和其它賦形劑。然而，具有如此高尿素濃度的組 合物可能會(huì)造成過度角質(zhì)層分離（keratolysis)。此外，隨著時(shí)間的推移，在低溫下I&存后 尿素可能發(fā)生沉淀。
[0019] 所以，對(duì)具有高藥物負(fù)載的新的制劑是有需要的，所述制劑提供強(qiáng)烈的指甲水化 作用、持久的穿透時(shí)間，且使得病變指甲與孢子的除去，從而導(dǎo)致優(yōu)異的臨床療效。
[0020] 具有高量水的制劑是優(yōu)選的，因?yàn)樗坪醮龠M(jìn)某些分子的指甲滲透。然而，對(duì)此種 制劑開發(fā)的一個(gè)特別挑戰(zhàn)是在高量水的存在下實(shí)現(xiàn)高濃度的抗真菌劑，由于這些藥物已知 具有低的水溶解度。
[0021] 我們已經(jīng)開發(fā)出具有高含量的水和高濃度特比萘芬的制劑。這些制劑顯示提高的 指甲滲透且允許對(duì)指甲板精確的定量給藥和出色的黏附性。
[0022] 發(fā)明概述
[0023] 已經(jīng)開發(fā)了新的局部藥物組合物，以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其包含：
[0024] a) I. 5wt. %至5wt. %的特比萘芬，或其任何藥學(xué)可接受的鹽；
[0025] b) 15wt. % 至 35wt. % 的尿素；和
[0026] c)超過 25wt. % 的水。
[0027] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上文定義的組合物，用于在局部真菌感染、優(yōu)選甲真菌病的 治療或預(yù)防。
[0028] 優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明
[0029] 特比萘芬是烯丙胺類抗真菌藥物，其通過阻斷酶鯊烯環(huán)氧酶（squalene epoxidase)(真菌麥角固醇（ergosterol)生合成中的關(guān)鍵酶）來抑制真菌生長(zhǎng)。其他烯丙 胺類抗真菌劑的實(shí)例包括阿莫羅芬、萘替芬（naftifine)和布替萘芬（butenafine)。
[0030] 在本發(fā)明的實(shí)施方式中，特比萘芬或其藥學(xué)可接受的鹽的量為2wt. %至4wt. %。 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，特比萘芬的量為2wt. %至3wt. %。
[0031] 優(yōu)選地，特比萘芬為特比萘芬鹽酸鹽的形式。
[0032] 在本發(fā)明的實(shí)施方式中，尿素的量為15wt. %至30wt. %。在優(yōu)選的實(shí)施方式中， 尿素的量為15wt. %至25wt. %。
[0033] 典型地，水的量超過35wt. %，優(yōu)選超過40wt. %，且更優(yōu)選超過45wt. %。
[0034] 在本發(fā)明的實(shí)施方式中，水的量為25wt. %至65wt. %。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，水 的量為35wt. %至55wt. %。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，水的量為40wt. %至50wt. %。
[0035] 在特定的實(shí)施方式中，局部的半固體藥物組合物以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其 包含：
[0036] a) 2wt. %至3wt. %的特比萘芬，或其藥學(xué)可接受的鹽；
[0037] b) 15wt. % 至 25wt. % 的尿素；和
[0038] c)超過 40wt. % 的水。
[0039] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該組合物進(jìn)一步包含d)載體或媒介物，其選自：C2_ 5 醇、c2_8多元醇、c6_24脂肪酸甘油三酯、c 6_24脂肪醇、c6_24烷基硫酸鹽、c6_ 24脂肪酸、非離子型 表面活性劑或其混合物。
[0040] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，載體或媒介物選自：c2_5醇、c 2_8多元醇、和非離子型 表面活性劑或其混合物。
[0041] 在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物選自：乙醇、丙二醇和聚山梨酯 80或其混合物。
[0042] 在特定的實(shí)施方式中，局部的半固體藥物組合物以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其 包含：
[0043] a) 2wt. %至3wt. %的特比萘芬，或其藥學(xué)可接受的鹽；
[0044] b) 15wt. % 至 25wt. % 的尿素；
[0045] c)超過40wt. %的水；和
[0046] d)載體或媒介物，其選自：乙醇、丙二醇和聚山梨酯80或其混合物。
[0047] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物選自C2_5醇與C 2_8多元醇或其混合物。
[0048] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物選自C2_5醇與非離子型表面活性劑或其混合 物。
[0049] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物選自C2_8多元醇與非離子型表面活性劑或其 混合物。
[0050] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物是C2_5醇，更優(yōu)選乙醇。
[0051] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物是c2_8多元醇，更優(yōu)選丙二醇。
[0052] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，載體或媒介物是非離子型表面活性劑，更優(yōu)選聚山梨酯80。
[0053] 在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包含e)膠凝劑。
[0054] 典型地，膠凝劑選自：膠原蛋白、明膠、瓊脂、藻酸鈣、藻酸鈉、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、透明質(zhì)酸或其任 何藥學(xué)可接受的鹽、角叉菜膠（carrageenan)、輕乙酸淀粉鈉（羧甲基淀粉鈉）、角豆膠 (ceratonia)、黃蓍膠、黃原膠、聚乙二醇（具有200至10, 000, 000的標(biāo)稱平均分子量）、卡 波姆、泊洛沙姆、聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）和聚季銨鹽聚合物。
[0055] 在特定的實(shí)施方式中，膠凝劑選自：羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、透明質(zhì)酸 或其任何藥學(xué)可接受的鹽、羥乙酸淀粉鈉（羧甲基淀粉鈉）、黃原膠、聚乙二醇（具有200 至10, 000, 000、優(yōu)選5, 000到8, 000, 000、更優(yōu)選1，000, 000至5, 000, 000的標(biāo)稱平均分子 量）、卡波姆、泊洛沙姆、聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）和聚季銨鹽聚合物。
[0056] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，膠凝劑選自：羥丙基纖維素鈉、羧甲基纖維素、透明質(zhì) 酸或其任何藥學(xué)可接受的鹽（優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉）、黃原膠、聚乙二醇（具有范圍200至 10, 000, 000、優(yōu)選 5, 000 到 8, 000, 000、更優(yōu)選 1，000, 000 至 5, 000, 000 的標(biāo)稱平均分子 量）、卡波姆、泊洛沙姆、聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）和聚季銨鹽聚合物。
[0057] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，膠凝劑選自透明質(zhì)酸或其任何藥學(xué)可接受的鹽和聚季銨鹽 聚合物。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，膠凝劑是透明質(zhì)酸鈉。
[0058] 在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，膠凝劑選自：羧甲基纖維素鈉、黃原膠和聚乙二醇（具 有 200 至 10, 000, 000、優(yōu)選 5, 000 到 8, 000, 000、更優(yōu)選 1，000, 000 至 5, 000, 000 的標(biāo)稱平 均分子量）。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，膠凝劑是黃原膠。
[0059] 典型地，膠凝劑的量為0. 5wt. %至5wt. %，優(yōu)選Iwt. %至3wt. %。
[0060] 在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，組合物進(jìn)一步包含f)緩沖劑。
[0061] 在特定的實(shí)施方式中，局部的半固體藥物組合物以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其 包含：
[0062] a) 2wt. %至3wt. %的特比萘芬，或其藥學(xué)可接受的鹽；
[0063] b) 15wt. % 至 25wt. % 的尿素；
[0064] c) 41 至 60wt. % 的水；和
[0065] d)載體或媒介物，其選自：乙醇、丙二醇和聚山梨酯80或其混合物；
[0066] e)膠凝劑；和
[0067] f)緩沖劑。
[0068] 在另一特定實(shí)施方式中，局部的半固體藥物組合物以該組合物的總重量為基準(zhǔn)， 其包含：
[0069] a) 2wt. %至3wt. %的特比萘芬，或其藥學(xué)可接受的鹽；
[0070] b) 15wt. % 至 25wt. % 的尿素；
[0071] c)41 至 60wt. % 的水；和
[0072] d) 10至30wt. %的載體或媒介物，其選自：乙醇、丙二醇和聚山梨酯80或其混合 物；
[0073] e) 0. 1至4wt. %的膠凝劑，更優(yōu)選0. 5至4wt. %，還更優(yōu)選0. 5至3wt. %，最優(yōu)選 1至3wt. %的膠凝劑；和
[0074] f)緩沖劑。
[0075] 本發(fā)明的實(shí)施方式涉及如上文定義的局部藥物組合物，用于在局部真菌感染、優(yōu) 選甲真菌病的治療或預(yù)防。
[0076] 本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及使用一種如上文定義的局部藥物組合物用于制造用 于局部真菌感染、優(yōu)選甲真菌病的治療或預(yù)防的藥物的用途。
[0077] 本發(fā)明的另外的實(shí)施方式涉及用于治療患有局部真菌感染的個(gè)體的方法，該方法 包括施用有效量的如上文定義的組合物至該個(gè)體受侵襲的皮膚或指甲區(qū)域。
[0078] 使用本發(fā)明的局部藥物組合物的方法通過由將其施用以完全覆蓋該受侵襲的區(qū) 域。通常的施用頻率為每天一次，雖然對(duì)一些患者而言足夠的維持治療可以通過較不頻繁 的施用而實(shí)現(xiàn)。
[0079] 典型地，治療應(yīng)始于向后修剪該受感染的一個(gè)或多個(gè)指甲越遠(yuǎn)越好，接著使用指 甲銼以修銼該指甲表面盡可能地薄。應(yīng)采取預(yù)防措施，以避免修銼或研磨穿過指甲到皮膚 內(nèi)。
[0080] 本發(fā)明的實(shí)施方式涉及試劑盒，其包含如上文描述的組合物、指甲銼與膏藥，連同 使用說明。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用尿素用于助溶局部制劑中的抗真菌劑，其中 以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，該制劑包含超過25%的水。
[0082] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗真菌劑具有小于5mg/ml的水中溶解度和2-3. 5的log D， 在pH4至6時(shí)測(cè)量。
[0083] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗真菌劑選自特比萘芬、阿莫羅芬和環(huán)吡酮或其任何藥學(xué) 可接受的鹽。
[0084] 定義
[0085] 如本文所使用，術(shù)語"C2_5醇"涵蓋具有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以 被一個(gè)或多個(gè)羥基殘基取代。
[0086] C2_5醇的實(shí)例包括乙醇、丙醇、丁醇和戊醇。
[0087] 如本文所使用，術(shù)語C2_8多元醇涵蓋具有2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可 以被至少兩個(gè)羥基殘基取代。C2_8多元醇的實(shí)例包括丙二醇、丁二醇、己二醇和甘油。
[0088] 合適的C6_24脂肪酸甘油三酯正常地在動(dòng)物與植物組織中發(fā)現(xiàn)，包括已經(jīng)氫化以 降低或消除不飽和度的那些，但也可以為甘油與脂肪酸的合成制備的酯。酯化甘油的不同 位置的脂肪酸可以為不同的，產(chǎn)生了大量的可能組合，包括位置組合。在天然的甘油三酸 酯中該不同脂肪酸的位置不是隨機(jī)的，而是取決于脂肪的起源。更簡(jiǎn)單的甘油三酯是那些 由唯一脂肪酸構(gòu)成的。脂肪酸的甘油酯可以有利地選自，例如，合成、半合成和天然油，例 如，動(dòng)物脂肪與油類，諸如牛脂、豬油、骨油、水生動(dòng)物脂肪與油類（魚類，諸如鯡魚、鱈魚 或沙丁魚；鯨目動(dòng)物；等等）；和植物脂肪與油類，諸如鱷梨油、杏仁油、榛果油、巴巴蘇棕 櫚油、琉璃苣油、花生油、芥子油、大麻油、牛奶薊油、紅花油、荸莽油（chufa oil)、椰子油、 油菜籽油、黑色小茴香油（black cumin oil)、小麥芽油、向日葵油、亞麻籽油、夏威夷核油 (macadamia nut oil)、玉米油、核桃油、橄欖油及其副產(chǎn)物諸如橄欖油漁油（olive pomace oil)、棕櫚油及其級(jí)分諸如棕櫚油酸（palm olein)與棕櫚硬脂酸（palm stearin)、月見草 油、玫瑰果油、菌麻油、稻糠油（rice bran oil)、杏核油（apricot kernel oil)、棉籽油、南 瓜籽油、棕櫚核油（palm kernel oil)及其級(jí)分諸如棕櫚核油酸與棕櫚核硬脂酸、葡萄籽 油、芝麻油、大豆油、可可脂、乳木果油（shea butter)及的類等。
[0089] 根據(jù)本發(fā)明適合的C6-C24脂肪醇類源自植物與動(dòng)物脂肪和油類的C 6-C24脂肪 醇，諸如2-辛基十二燒醇、2-乙基己醇、花生醇、山箭醇（behenyl alcohol)、辛醇、己 醇、癸醇、蓖麻油醇（castor oil alcohol)、鯨蠟醇、棕櫚（鯨蠟基）醇、椰子醇、棉醇、癸 醇、反 _9_ 十八稀醇（elaidyl alcohol)、芥子醇（erucyl alcohol)、鍾油醇（gadoleyl alcohol)、異硬脂醇、月桂醇、亞麻醇（linoleyl alcohol)、亞麻籽醇、肉豆蘧醇、三油 酸甘油酯醇（〇 I e i n a I c 〇 h 〇 1 )、橄欖油渣醇、油醇、橄欖醇、棕櫚醇、棕櫚核醇、棕櫚酰醇 (palmitoyl alcohol)、巖拜:醇（petroselinic alcohol)、油菜桿醇、篦麻油醇（ricinoleyl alcoho 1)、紅花醇、大豆醇、硬脂醇、向日葵醇、妥爾油醇、牛油醇、十三烷基醇、或其工業(yè)級(jí) 混合物，諸如鯨蠟硬脂醇。
[0090] 如本文所使用，術(shù)語合適的C6-C24烷基硫酸鹽涵蓋具有6至24個(gè)碳原子的直鏈或 支鏈烷基，其可以被一個(gè)或多個(gè)硫酸基取代。
[0091] 合適的非離子表面活性劑包括，例如，乙氧化聚山梨醇酯、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷 /環(huán)氧丙烷共聚物和聚乙氧化蓖麻油。乙氧化聚山梨醇酯包括，例如，聚山梨酯-20 (吐 溫-20)、聚山梨醇酯-40 (吐溫-40)和聚山梨醇酯-80 (吐溫-80)。
[0092] 可以使用任何藥學(xué)可接受的緩沖劑，以調(diào)整根據(jù)本發(fā)明的該局部藥物組合物的pH 到用于局部給藥的可接受范圍內(nèi)，優(yōu)選2. 0至6. 0,更優(yōu)選2. 5至4. 5。典型地，該pH調(diào)節(jié) 劑可以為酸、酸性鹽或其混合物。合適的酸的實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，且例示地 包括乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、磷酸、乳酸和硝酸及其混合物。特別優(yōu)選的緩沖劑是乳酸、 乳酸鈉及其混合物。
[0093] 如本文所使用，術(shù)語局部真菌感染意指由不同類型真菌造成的指甲或皮膚疾病。 這些疾病的實(shí)例是甲真菌??；在身體不同部位的癬病，意即體癬（tinea corporis)、足癬 (tinea pedis)、股癬（tinea cruris)、頭癬（tinea capitis)、花斑癬（tinea versicolor) (汗斑）；糠批孢子菌性毛囊炎（pityrosporum folliculitis);和念珠菌感染（念珠菌病 (moniliasis))。優(yōu)選地，術(shù)語局部真菌感染意指甲真菌病。
[0094] 根據(jù)本發(fā)明的局部藥物組合物可以配制成霜?jiǎng)⒛z劑、懸浮液、洗液（lotion)、 泡沫劑、噴霧劑、氣霧劑（aerosol)或溶液的形式，優(yōu)選為諸如霜?jiǎng)┗蚰z的半固體制劑形 式，更優(yōu)選為凝膠形式。
[0095] 美國(guó)食品和藥物管理局（FDA)，藥品評(píng)估和研究（CDER)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)，劑型（08 版）將霜?jiǎng)┒x為"乳液、半固體劑型，通常含有超過20%的水和揮發(fā)物，和/或小于50% 的烴類、蠟類或多元醇作為該媒介物，一般用于外部施用至皮膚或黏膜"。凝膠在其中定義 為"半固體劑型其含有一膠凝劑以提供剛度至溶液或膠體分散液"。
[0096] 本發(fā)明的局部藥物組合物的黏度將取決于該組合物的形式。例如，在霜?jiǎng)┑睦?中，該黏度典型地為2, 000到15, OOOmPa. s，優(yōu)選2, 500至10, OOOmPa. s，更優(yōu)選3, 000至 7, OOOmPa. s，在20°C使用DIN旋轉(zhuǎn)流變儀（Paar Physica)測(cè)量；測(cè)量系統(tǒng)Z 3 DIN ;D = 571/s〇
[0097] 在凝膠的例子中，該黏度典型地為300到15, OOOmPa. s，優(yōu)選500至12, OOOmPa. s， 更優(yōu)選1，〇〇〇至10, OOOmPa. s，在20°C使用DIN旋轉(zhuǎn)流變儀（Paar Physica)測(cè)量；測(cè)量系 統(tǒng) Z 3 DIN ;D = 57.2/s。
[0098] 根據(jù)本發(fā)明的該局部藥物組合物可能任選地進(jìn)一步包含其他眾所周知的藥學(xué)和/ 或化妝品可接受的添加齊U，諸如，例如抗刺激齊U、抗氧化齊U、螯合齊U、軟化劑（emolIients)、 穿透增強(qiáng)劑、防腐劑、增溶劑、增稠劑、潤(rùn)濕劑，或其混合物。
[0099] 合適的抗刺激劑的實(shí)例是蘆薈、洋甘菊、a-沒藥醇（a-bisabolol)、可樂樹 (cola nitida)萃取物、綠茶萃取物、茶樹油、甘草萃取物、鯊肝醇（a-十八基甘油醚）、鯊 油醇（a-9-十八烯基甘油醚）、鮫肝醇（chimyl alcohol, a-十六基甘油醚）、維生素原 B5 (panthenol)、尿囊素（alIantoin)、咖啡因或其他黃噪呤、甘草酸及其衍生物，及其混合 物。
[0100] 該所使用的抗氧化劑可以為任何適合或通常用于化妝品和/或皮膚病應(yīng)用的抗 氧化劑。合適的抗氧化劑有利地選自：氨基酸（例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸）及 其衍生物；咪唑類（例如咪唑丙烯酸）及其衍生物；肽諸如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽 及其衍生物（例如鵝肌肽（anserine));類胡蘿卜素、胡蘿卜素類（例如，a-胡蘿卜素、 3 _胡蘿卜素、茄紅素）及其衍生物；硫辛酸及其衍生物（例如二氫硫辛酸）；金硫葡萄糖、 丙基硫尿啼陡和其他硫醇（例如，硫氧還蛋白、谷胱甘肽（glutathione)、半胱氨酸、胱氨 酸、胱胺（cystamine)、及其糖基、N-乙?；?、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚 酰基、油基、Y-亞麻基、膽固基和甘油基酯類）及其鹽；硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸 二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物（酯、醚、肽、脂質(zhì)、核苷酸、核苷及鹽類）；和非常小耐受 劑量（例如pmol/kg至iimol/kg)的亞砜亞胺（sulphoximine)化合物（例如丁硫氨酸 (buthionine)亞砜亞胺、同半胱氨酸（homocysteine)亞砜亞胺、丁硫氨酸砜、五_、六_、 七-硫堇（thionine)亞砜亞胺）；還有（金屬）螯合劑（例如a-輕基脂肪酸、棕櫚酸、植 酸、乳鐵蛋白）羥基酸（例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸）；腐殖酸（humic acid)、膽汁酸、 膽汁萃取物、膽紅素（bilirubin)、膽綠素（biliverdin)、EDTA、EGTA及其衍生物；不飽和脂 肪酸及其衍生物（例如，Y-次亞麻油酸、亞麻油酸、油酸）；葉酸及其衍生物；泛醌和泛醇 (ubiquinol)及其衍生物；維生素C和衍生物（例如棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、 乙酸抗壞血酸酯）；生育酚和衍生物（例如維生素E乙酸酯）；和安息香的松柏醇苯甲酸酯 (coniferylbenzoate);蕓香酸（rutinic acid)及其衍生物；阿魏酸（ferulic acid)及其 衍生物；丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、去甲二氫愈創(chuàng)木樹脂酸（nordihydroguaiac resin acid)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸（nordihydroguaiaretic acid)、三輕基苯丁酮、尿酸及其 衍生物；甘露糖及其衍生物；鋅及其衍生物（例如Zn(KZnSO4);硒及其衍生物（例如硒甲硫 氨酸）；芪（stilbenes)及其衍生物（如氧化芪、反式-氧化芪）；和適于本發(fā)明的活性成分 的衍生物（鹽類、酯類、醚類、糖類、核苷酸類、核苷類、肽和脂質(zhì)）。
[0101] 可以在本發(fā)明的組合物中使用的適合軟化劑包括，例如，十二烷、角鯊?fù)?(squalane)、膽固醇、異十六燒、異壬酸異壬酯、PPG醚類、凡士林、羊毛脂、紅花油、菌麻油、 椰子油、棉籽油、棕櫚核油、棕櫚油、花生油、大豆油、多元醇羧酸酯、其衍生物等，及其組合。
[0102] 適合的穿透增強(qiáng)劑的實(shí)例可以包括，例如，二甲基亞砜（DMSO)、N-甲基吡 咯烷、二甲基甲酰胺（DMF)、尿囊素、尿唑、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、癸甲基亞砜 (decylmethylsulfoxide)、聚乙二醇單月桂酸酯、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂 酸酯、卵磷脂、1-取代的氮雜環(huán)庚-2-酮類，尤其1-正-十二基環(huán)氮雜環(huán)庚-2-酮、醇、甘 油、透明質(zhì)酸、還氧二元醇（transcutol)等、及其組合。某些油組分（例如某些植物油，諸 如紅花油、棉籽油和玉米油）也可以顯示穿透增強(qiáng)性質(zhì)。
[0103] 防止微生物污染的適合防腐劑的實(shí)例是烷基對(duì)羥基苯甲酸酯，尤其甲基對(duì)羥基苯 甲酸酯、丙基對(duì)羥基苯甲酸酯和丁基對(duì)羥基苯甲酸酯；苯甲酸鈉；丁基化羥基甲苯；丁基化 羥基茴香醚；乙二胺四乙酸；氯丁醇；芐醇；苯乙醇；去氫乙酸；山梨酸；山梨酸鉀；苯扎氯 銨（benzalkonium chloride);節(jié)索氯銨（benzethonium chloride);及其混合物。一般利 用的防腐劑的量取決于所選擇的防腐劑。
[0104] 進(jìn)一步增溶劑的實(shí)例是，例如，源自下列中至少一種的非離子型表面活性劑：添加 1至30摩爾的環(huán)氧乙烷和/或 0至5摩爾的環(huán)氧丙烷至直鏈C8-C22脂肪醇、C 12-C22脂肪酸 及烷基內(nèi)含有8至15個(gè)碳的烷基酚的產(chǎn)物；其烷基內(nèi)含有8至22個(gè)碳的烷基和/或烯基寡 糖苷及其乙氧化類似物；1至15摩爾的環(huán)氧乙烷與蓖麻油和/或氫化蓖麻油的加成產(chǎn)物； 15至60摩爾的環(huán)氧乙烷與蓖麻油和/或氫化蓖麻油的加成產(chǎn)物；甘油和/或山梨糖醇酐與 含有12至22個(gè)碳的不飽和或飽和、直鏈或支鏈脂肪酸和/或含有3至18個(gè)碳原子的羥基 羧酸的部分酯、及其與1至30摩爾的環(huán)氧乙烷的加成產(chǎn)物；烷氧化甘油酯和烷氧化甘油的 混合物、聚甘油（平均自縮合度為2至8)、聚乙二醇（重均分子量為400至5000)、三羥甲 丙烷、季戊四醇、糖醇（例如山梨糖醇）、烷基糖苷（例如甲基糖苷、丁基糖苷、月桂基糖苷） 和聚糖苷（例如纖維素）與含有12至22個(gè)碳的飽和和/或不飽和、直鏈或支鏈脂肪酸和 /或含有3至18個(gè)碳的羥基羧酸的部分酯、及其與1至30摩爾的環(huán)氧乙烷的加成產(chǎn)物；季 戊四醇、脂肪酸、檸檬酸與脂肪醇的混合酯類和/或含有6至22個(gè)碳的脂肪酸、甲基葡萄糖 與多元醇，優(yōu)選甘油或聚甘油的混合酯類；磷酸單_、二-和三烷基酯和磷酸單_、二-和/ 或三-PEG-烷基酯及其鹽；嵌段共聚物，例如聚乙二醇-30二聚羧基硬脂酸酯；聚合物乳化 齊U ;聚亞烷基二醇和烷基甘油酯。特別優(yōu)選的增溶劑是添加1至30摩爾的環(huán)氧乙烷和/或 0至5摩爾的環(huán)氧丙烷至直鏈C8-C 22脂肪醇（諸如月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇（棕櫚醇）、硬 脂醇、油醇、和蓖麻油醇）的產(chǎn)物、或其工業(yè)級(jí)混合物，諸如鯨蠟硬脂醇或棕櫚油醇。
[0105] 可以包括增稠劑或黏度增強(qiáng)劑，以一般地增稠液體藥物組合物。雖然任何適合的 增稠劑可以被包括在本發(fā)明的組合物中，當(dāng)使用時(shí)，優(yōu)選的增稠劑包括下列的一種或多種： 金合歡膠（acacia)、藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙 基纖維素、甘油、明膠、瓜耳膠（guar gum)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉、淀粉 黃蓍膠、和黃原膠、及其任意組合。更優(yōu)選的增稠劑是甘油、羥丙基甲基纖維素和黃原膠，及 其任意組合。
[0106] 濕潤(rùn)劑（通過降低其表面張力而提高液體的蔓延和穿透性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)）的實(shí)例 包括以下的一種或多種：陽離子表面活性劑，諸如苯扎氯銨；非離子表面活性劑，諸如聚氧 乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油（諸如聚氧乙烯（6)辛酸/癸酸 甘油單-和二甘油酯）、聚氧乙烯（40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯山梨糖醇酐酯，諸如聚山梨酸 酯20和聚山梨酸酯80 ;丙二醇脂肪酸酯，諸如丙二醇月桂酸酯；甘油脂肪酸酯，諸如甘油單 硬脂酸酯；山梨糖醇酐酯，諸如山梨糖酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單 棕櫚酸酯和山梨糖醇酐單硬脂酸酯；甘油脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯；陰離子表面活 性劑，諸如月桂基硫酸鈉、月桂醚硫酸鈉；或脂肪酸及其鹽，諸如油酸、油酸鈉和三乙醇胺油 酸酯。
[0107] 給出下列實(shí)施例，以向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供本發(fā)明的充分清楚且完全的解釋，但 不應(yīng)視為限制如本說明書的上述部分中所公開的其主題的基本觀點(diǎn)。 實(shí)施例
[0108] 實(shí)施例 1-12
[0109] 如表1中所示制備根據(jù)本發(fā)明的組合物（wt. %以該組合物的總重量為基準(zhǔn)）
[0110] 表 1 :
【權(quán)利要求】
1. 局部藥物組合物，以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，其包含： a) 1. 5wt. %至5wt. %的特比萘芬或其任何藥學(xué)上可接受的鹽； b) 15wt. %至35wt. %的尿素；和 c) 超過25wt. %的水。
2. 如權(quán)利要求1的組合物，其中特比萘芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為2wt. %至 4wt. %，優(yōu)選為 2wt. %至 3wt. %。
3. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中尿素的量為15wt. %至30wt. %，優(yōu)選為 15wt. % 至 25wt. %。
4. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中水的量為超過35wt. %，優(yōu)選為超過 40wt. %。
5. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物： a) 2wt. %至3wt. %的特比萘芬或其藥學(xué)上可接受的鹽； b) 15wt. %至25wt. %的尿素；和 c) 超過40wt. %的水。
6. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其進(jìn)一步包含：d)載體或媒介物，選自：C2_5醇、 C2_8多元醇、C6_24脂肪酸甘油三酯、C 6_24脂肪醇、C6_24烷基硫酸鹽、C6_ 24脂肪酸、非離子型表 面活性劑或其混合物。
7. 如權(quán)利要求6的組合物，其中載體或媒介物選自：C2_5醇、C2_ 8多元醇、和非離子型表 面活性劑或其混合物。
8. 如權(quán)利要求7的組合物，其中載體或媒介物選自：乙醇、丙二醇和聚山梨酯80或其 混合物。
9. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中組合物進(jìn)一步包含e)膠凝劑。
10. 如權(quán)利要求9的組合物，其中膠凝劑選自：羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、透明 質(zhì)酸或其任何藥學(xué)上可接受的鹽、羥乙酸淀粉鈉（羧甲基淀粉鈉）、黃原膠、聚乙二醇（具有 200 至 10, 000, 000、優(yōu)選 5, 000 到 8, 000, 000、更優(yōu)選 1，000, 000 至 5, 000, 000 的標(biāo)稱平均 分子量）、卡波姆、泊洛沙姆、聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）和聚季銨鹽聚合物。
11. 如權(quán)利要求9或10的組合物，其中膠凝劑選自透明質(zhì)酸或其任何藥學(xué)上可接受的 鹽和聚季銨鹽聚合物。
12. 如權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的組合物，其中膠凝劑的量為0. 5wt. %至4wt. %，優(yōu) 選 lwt. %至 3wt. %。
13. 如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其進(jìn)一步包含f)緩沖劑。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合物，組合物用于局部真菌感染、優(yōu)選甲真菌病的 治療。
15. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合物于制造藥物的用途，所述藥物用于局部治療 真菌感染、優(yōu)選甲真菌病。
16. 用于治療患有局部真菌感染、優(yōu)選甲真菌病的個(gè)體的方法；所述方法包括施用如 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所定義的組合物的有效量至該個(gè)體。
17. 試劑盒，其包含如權(quán)利要求1的組合物、指甲銼和膏藥以及使用說明。
18. 尿素的用途，用于溶解抗真菌劑于局部制劑中，所述局部制劑以組合物的總重量為 基準(zhǔn)包含超過25 %的水。
19.如權(quán)利要求18的用途，其中抗真菌劑選自特比萘芬、阿莫羅芬和環(huán)吡酮、或其任何 藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/137GK104302281SQ201380025181
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月14日
【發(fā)明者】D-H·埃弗斯, S·菲爾豪爾, S·戈里森, M·赫爾比希, H·馬爾維茨, C·維勒斯 申請(qǐng)人:奧米羅有限公司