7-氧代-噻唑并吡啶碳酸衍生物和它們?cè)谥委煛⒏纳苹蝾A(yù)防病毒疾病中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于治療、改善或預(yù)防病毒疾病的通式(A)的化合物：其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物、共晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式。此外，還公開了特定的組合療法。
【專利說(shuō)明】7-氧代-噻唑并吡啶碳酸衍生物和它們?cè)谥委?、改善或預(yù) 防病毒疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療、改善或預(yù)防病毒疾病的通式（A)的化合物，其任選是藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物（codrug)、共晶（cocrystal)、前藥、互變 異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式。
[0002]
【權(quán)利要求】
1. 通式（A)的化合物，其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物、共 晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式，
其中 Rh"是-H、- Hal、-(任選被取代的C1 _6燒基）、-(任選被取代的C3_7環(huán)燒基）、-(任 選被取代的芳基）、-C1^烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C 1^烷基-(任選被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任選被取代的6燒基）、-(任選被取代的C3 _7環(huán)燒基）、（任選被取 代的芳基）、-C1^烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C 1^烷基-(任選被取代的芳 基）； R2是含有5 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的并且含有至 少一個(gè)環(huán)的烴基，其中所述烴基可以是任選被取代的； R3是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C3_ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）或_ CV4烷基-(任選被取代的芳基），如果X2是NR4,則R3也可以是-OH ; R4是-H、-(任選被取代的C1 _ 6燒基）、-(任選被取代的C3 _ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,則R4和R1可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有0、 S或還有N，或者如果X2是NR4,則R4和R3可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有 0、S或還有N ;且 R5是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C3_ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任選的取代基選自鹵素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的環(huán)烷基、芳基或烴基的任選的取代基選自-C^6烷基、鹵素、-CF3、-CN、- X1 -R5和-Cp4烷基-芳基。
2. 藥物組合物，其包含通式（A)的化合物，所述通式（A)的化合物任選是藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物、共晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映 體或者其混合物的形式， 其中
Rh"是-H、- Hal、-(任選被取代的C1 _6燒基）、-(任選被取代的C3_7環(huán)燒基）、-(任 選被取代的芳基）、-C1^烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C 1^烷基-(任選被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任選被取代的6燒基）、-(任選被取代的C3 _7環(huán)燒基）、（任選被取 代的芳基）、-C1^烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C 1^烷基-(任選被取代的芳 基）； R2是含有5 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的并且含有至 少一個(gè)環(huán)的烴基，其中所述烴基可以是任選被取代的； R3是-H、-(任選被取代的C1 _6燒基）、-(任選被取代的C3_7環(huán)燒基）、-(任選 被取代的芳基）或- C^4烷基-(任選被取代的芳基），或者如果X2是NR4,則R 3也可以 是-OH ; R4是-H、-(任選被取代的C1 _ 6燒基）、-(任選被取代的C3 _ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,則R4和R1可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有0、 S或還有N，或者如果X2是NR4,則R4和R3可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有 0、S或還有N ;且 R5是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C3_ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任選的取代基選自鹵素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的環(huán)烷基、芳基或烴基的任選的取代基選自-C^6烷基、鹵素、-CF3、-CN、- X1-R5和-Cp4烷基-芳基； 并且任選包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3.通式（A)的化合物，其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物、共 晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式，
其中 Rh"是-H、- Hal、-(任選被取代的C1 _6燒基）、-(任選被取代的C3_7環(huán)燒基）、-(任 選被取代的芳基）、-C1^烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C 1^烷基-(任選被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C 3_7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）、-C1^烷基-(任選被取代的 芳基）； R2是含有5 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的并且含有至 少一個(gè)環(huán)的烴基，其中所述烴基可以是任選被取代的； R3是-H、-(任選被取代的C1 _6燒基）、-(任選被取代的C3_7環(huán)燒基）、-(任選 被取代的芳基）或- C^4烷基-(任選被取代的芳基），或者如果X2是NR4,則R 3也可以 是-OH ; R4是-H、-(任選被取代的C1 _ 6燒基）、-(任選被取代的C3 _ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,則R4和R1可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有0、 S或還有N，或者如果X2是NR4,則R4和R3可以結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)，其可以任選含有 0、S或還有N ;且 R5是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C3_ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任選的取代基選自鹵素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的環(huán)烷基、芳基或烴基的任選的取代基選自-C^6烷基、鹵素、-CF3、-CN、- X1-R5和-Cp4烷基-芳基； 其中所述化合物用于治療、改善或預(yù)防病毒疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的病毒疾病是由皰疹病毒科、逆轉(zhuǎn)錄病毒 科、絲狀病毒科、副粘病毒科、彈狀病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠狀病毒 科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黃熱病病毒科引起的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的病毒疾病是流感。
6. 治療、改善或預(yù)防病毒疾病的方法，所述方法包括給需要其的患者施用有效量的權(quán) 利要求3中所定義的通式（A)的化合物，其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、 共用藥物、共晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的病毒疾病是由皰疹病毒科、逆轉(zhuǎn)錄病毒科、 絲狀病毒科、副粘病毒科、彈狀病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠狀病毒科、 微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黃熱病病毒科引起的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的病毒疾病是流感。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4,且其中R1和R 4結(jié)合在一起形成5 - 7元環(huán)， 其可以任選含有〇、S或還有N。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4,且其中R1是-SO 2 - R4。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中R2是含有5 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)雜原 子的并且含有至少兩個(gè)環(huán)的烴基，其中所述烴基可以是任選被取代的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中R2選自
其中 父不存在、是012、順、(：(0)順、5或0; Y是CH2 ;或者 X和Y可以結(jié)合在一起形成稠合的3 - 8元碳環(huán)或雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的； 且 R獨(dú)立地選自H、- Cu烷基、鹵素、- CN、- OH和- O-C1-J5烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物或根據(jù) 權(quán)利要求6、7或8所述的方法，其中R3是-H、-C^6烷基或Bz。
15. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中與權(quán)利要求3的 化合物同時(shí)或相繼施用另外的抗病毒藥。
16. 藥物組合物，其包含 (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物；和 (ii) 通式（C)的化合物，其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、多晶型物、共用藥物、 共晶、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映體或非對(duì)映體或者其混合物的形式，
其中 V是N或CR6 ; X1 是 0、S 或 NR8 ; X2 是 NR5、N (R5) C (0)、C (0) NR5、0、C (0)、C (0) 0、OC (0) ;S、SO、S02、SO2N (R5)或 N (R5) SO2 ; 是-H、- Hal、-(任選被取代的C1 _6烷基）、-(任選被取代的含有3 - 20個(gè)碳原 子并且任選含有1 _ 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)）、-C1 _4烷基-(任選 被取代的含有3 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的單環(huán)或多環(huán) 基團(tuán)）或-X2 - R1 ; R1是-H、-(任選被取代的C^6烷基）、-(任選被取代的含有3 - 20個(gè)碳原子并且 任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)）、-C1 _4烷基-(任選被取代 的含有3 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜原子的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)）； R2是-H、-(任選被取代的C1 _ 6燒基）、-(任選被取代的C3 _ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基），或者如果X1是NR'，則R2也可以是-OH ; R3 是-H、- R7 或-X2 - R7 ; R4是-H、-(任選被取代的C1 _ 6燒基）、-(任選被取代的C3 _ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基）； R5是-H、-(任選被取代的Cp6燒基）、-(任選被取代的C3_ 7環(huán)燒基）、-(任選被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任選被取代的C3_7環(huán)烷基）或-Cp4烷基-(任選被取代 的芳基）； R6是H、-Cp6烷基、-芳基、鹵素或CN; R7是_ (任選被取代的含有5 - 20個(gè)碳原子并且任選含有1 - 4個(gè)選自0、N和S的雜 原子的并且含有至少一個(gè)環(huán)的烴基）； R8是-H或-CV6烷基；且 n 是 0 - 4 ; 其中所述的烷基的任選的取代基選自鹵素、- CN、-NR5R5、- OH和- O-Cp6烷基； 其中所述的環(huán)烷基、芳基、單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)或者烴基的任選的取代基選自-C1 _6烷基、 鹵素、-CF3、-CN、-X2-R8 和-C1^ 烷基-芳基； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
17.藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種與通式（A)的化合物不同的聚合酶抑制劑； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
18. 藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
19. 藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種M2通道抑制劑； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
20. 藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種a葡糖苷酶抑制劑； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
21. 藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種另外的流感祀標(biāo)的配體； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
22. 藥物組合物，其包含： (i) 權(quán)利要求3中所定義的通式（A)的化合物或權(quán)利要求16中所定義的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一種選自抗生素、抗炎藥、脂氧化酶抑制劑、EP配體、緩激肽配體和大麻素配 體的藥劑； 并且任選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
23. 權(quán)利要求16 - 22中任意一項(xiàng)中所定義的藥物組合物，其用于治療、改善或預(yù)防病 毒疾病。
24. 治療、改善或預(yù)防病毒疾病的方法，所述方法包括給需要其的患者施用有效量的權(quán) 利要求16 - 22中任意一項(xiàng)中所定義的藥物組合物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物或根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的 病毒疾病是由皰疹病毒科、逆轉(zhuǎn)錄病毒科、絲狀病毒科、副粘病毒科、彈狀病毒科、正粘病毒 科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠狀病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黃熱病病毒 科引起的；更優(yōu)選地其中所述的病毒疾病是流感。
26. 根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物、藥物組合物或方法，其中通式（A)的化 合物在本文所公開的CPE測(cè)定法中在50 ii M下表現(xiàn)出至少約30%的％降低。
27.根據(jù)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物、藥物組合物或方法，其中通式（A)的化 合物在本文所公開的FRET內(nèi)切核酸酶活性測(cè)定法中表現(xiàn)出至少約40 ii M的IC5Q。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK104334563SQ201380025120
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月23日
【發(fā)明者】A·沃爾克斯托弗, O·索拉爾, N·漢德勒, S·丘薩克, T·索維特, C·米紹-西蒙, C·莫里斯, B·吉特蘭, T·朗格, M·史密斯, S-S·蘇, D·克拉森-霍本, H·布施曼 申請(qǐng)人:薩維拉制藥有限公司, 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室