用于治療急性髓細胞樣白血病或慢性髓細胞樣白血病的新組合產(chǎn)品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲和阿糖胞苷的組合產(chǎn)品以及它們用于治療AML或CML的用途。
【專利說明】用于治療急性髓細胞樣白血病或慢性髓細胞樣白血病的新 組合產(chǎn)品
[0001] 本發(fā)明涉及白血病，具體涉及髓細胞樣白血病（myeloidleukaemias)的治療。
[0002] 白血病是一種骨髓和血液的癌性疾病。可以區(qū)分四種類型白血?。郝运杓毎麡?白血病、急性髓細胞樣白血病、慢性淋巴白血病和急性淋巴白血病。
[0003] 迅速發(fā)展的急型髓細胞樣白血病稱為AML或急性髓細胞樣白血病。漸進性、較少 激進發(fā)展的慢型髓細胞樣白血病稱為CML或慢性髓細胞樣白血病。這些是以骨髓細胞的克 隆擴張為特征的骨髓克隆性疾病，其中骨髓細胞的克隆擴張通常不能區(qū)分并且積累在骨髓 和血液中。
[0004] 根據(jù)美國癌癥學(xué)會（AmericanCancerSociety)的研究，據(jù)估計美國于2006年會 診斷出11，930例新AML病例和4, 500例新CML病例。在2002至2006年期間，AML的5年存 活率為 20. 4%，而CML的 5 年存活率為 42. 3 %(CancerFactsandFigures2006,American CancerSociety,www.leukemia-lymphoma,org/)〇
[0005] 根據(jù)1976年法國-美國-英國（FAB)分類，有8種亞型AML，稱為MO至M7,取決于 白血病發(fā)展來源的細胞的類型（Bennett等，〃Proposalsfortheclassificationofthe acuteleukaemias.French-American-British(FAB)co-operativegroup〃·BrJHaematol 33(4) :451-8)。
[0006] 罹患CML的患者中95%帶有白血病細胞染色體9和22之間的基因易位。這種異 常，稱為費城染色體（Phl)，導(dǎo)致所有類型的白細胞和血小板的增殖和不受控制的倍增。
[0007] 目前，幾種藥物可用于治療白血病。然而，仍然需要新的活性治療化合物 用于改進治療罹患白血病的患者的策略或開發(fā)已知治療的替代方案（PIO等，Mo1 Pharmacol, 2002, 62:304-312)。
[0008] 化合物N-[2-(2, 1，3_苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2,6-二氯苯基）吡啶并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν' - (1，1-二甲基乙基）-脲描述于國際申請W02007/003765中，其如 下式所示：
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 組合產(chǎn)品，包含化合物N- [2- (2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6- (2, 6-二氯苯基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、鹽或溶劑合物， 與阿糖胞苷（Β)，用于治療急性髓細胞樣白血病。
2. 組合產(chǎn)品，包含化合物Ν- [2- (2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6- (2, 6-二氯苯基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲（Α)或其水合物、鹽或溶劑合物， 與阿糖胞苷（Β)，用于治療慢性髓細胞樣白血病。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過口服途徑給藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥之后通過口服 途徑給藥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過腹腔途徑給藥。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合產(chǎn)品，其中阿糖胞苷（Β)通過靜脈途徑給藥。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合產(chǎn)品，其中阿糖胞苷（Β)通過腹腔途徑給藥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥且阿糖胞苷（Β)通 過靜脈途徑給藥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過口服途徑給藥而阿糖胞苷（Β)通 過靜脈途徑給藥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥之后通過口服途徑 給藥而阿糖胞苷（Β)通過靜脈途徑給藥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥且阿糖胞苷（Β)通 過靜脈途徑給藥。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過口服途徑給藥而阿糖胞苷（Β)通 過靜脈途徑給藥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)通過靜脈途徑給藥之后通過口服途徑 給藥而阿糖胞苷（Β)通過靜脈途徑給藥。
15. 根據(jù)權(quán)利要求2的供使用的組合，其中化合物（Α)通過腹腔途徑給藥之后通過口服 途徑給藥而阿糖胞苷（Β)通過腹腔途徑給藥。
16. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合產(chǎn)品，其中化合物（Α)和（Β)同時、分開或依次給 藥。
17. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合產(chǎn)品，其中它用于治療對標準化療具有抗性的 AML或CML患者。
18. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合產(chǎn)品，其中它用于治療高危細胞遺傳患者中的 AML 或 CML。
19. 一種試劑盒，其包含： -化合物Ν-[2-(2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2, 6-二氯苯基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7-基]-Ν' -(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、鹽或溶劑合物， -阿糖胞苷（B) -用于治療急性髓細胞樣白血病的說明書。
20. -種試劑盒，其包含： -化合物N-[2-(2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2, 6-二氯苯基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7-基]-Ν' -(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、鹽或溶劑合物， -阿糖胞苷（B) -用于治療慢性髓細胞樣白血病的說明書。
【文檔編號】A61K31/704GK104302298SQ201380025090
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】B·布里, P·卡塞拉斯, S·科斯尼爾-普丘, S·杰加姆, P·佩里奧特 申請人:賽諾菲