專利名稱：：四環(huán)氟喹諾酮羧酸,其制備方法及其為活性成分藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及四環(huán)氟喹諾酮類化合物，即1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物，其制備方法及以它們?yōu)榛钚猿煞值乃幬锝M合物。已經(jīng)公開了5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸類化合物具有抗菌活性，其實(shí)例列舉如下EP286，089JP03，190，883DE4，431，122J．Medchem1993，36(18)2621喹諾酮藥物可以強(qiáng)烈抑制細(xì)菌DNA促旋酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制，因這些藥物具有廣譜抗菌活性和不同于青霉素、頭孢菌素的獨(dú)特作用機(jī)制，且可口服，在臨床上占有相當(dāng)鞏固的地位，堪與第三、四代頭孢菌素相媲美，還有迅猛發(fā)展的勢(shì)頭，但盡管如此，臨床上已用的這些藥物仍存在著某些明顯的缺陷首先這些藥物對(duì)某些G+菌、厭氧菌等抗菌效果不理想；其次對(duì)人體的毒副作用包括CNS系統(tǒng)毒性、光毒性及細(xì)菌耐藥性問題日益顯現(xiàn)并日趨嚴(yán)重。本發(fā)明的目的在于這些發(fā)明物抗菌活性尤其是抗G+菌活性大增強(qiáng)了，另外，它們對(duì)人類和獸類的CNS系統(tǒng)及光敏副作用進(jìn)一步降低，克服了細(xì)菌耐藥等不良缺陷。現(xiàn)發(fā)明了具有通式(Ⅰ)的化合物其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中，R2、R3、R4代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5R6代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；R7代表羥基或—NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基。與同種結(jié)構(gòu)類型的已知代表物相比，本發(fā)明化合物對(duì)各種G+、G—菌均有較高的抗菌作用。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為如下定義的式(Ⅰ)化合物及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽其中，R1代表氫、甲基或乙基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中，R2、R3、R4代表氫、甲基或乙基；或R3R4代表CH2；X代表O、S、或NH；R5、R6代表氫、甲基或乙基；R7代表羥基或—NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氫、甲基或乙基。部分式(Ⅰ)化合物列出如下式(Ⅰ)化合物的制備是通過使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)或使用三乙酸硼酐、氟硼酸將式(Ⅱ)化合物螯合后與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)再經(jīng)酸或堿水解制得其中，R1和B定義同上；Y代表氟或氯。Z—H(Ⅲ)其中，Z定義同上。例如，可使用三乙酸硼酐將式(Ⅱ)化合物7，8—氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸螯合后與式(Ⅲ)化合物順式—2，6—二甲基哌嗪(河南康泰制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，市售)反應(yīng)，再經(jīng)酸水解得式(Ⅰ)化合物7—氟—8—(順—3，5—甲基—1—哌嗪基)—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，反應(yīng)過程可用下式表示用作起始化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的和／或可用已知方法制備，可以舉出的部分實(shí)例如下7，8—二氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸7，8—氟—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸7，8二氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯7，8—氟—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯用作起始化合物的式(Ⅲ)胺是已知的和／或可用已知方法制備。其中，可以使用化合物(Ⅲ)的鹽的形式例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽；對(duì)于手性胺，可以使用其外消旋體，也可以使用其光學(xué)對(duì)映體，可以舉出的部分實(shí)例如下(1S，4S)—5—甲基—2，5—氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷哌嗪2—甲基哌嗪順式2，6—二甲基哌嗪3—氨基吡咯烷嗎啉乙醇胺異丙醇胺2—氨基—2—甲基—丙醇化合物(Ⅱ)或其螯合物與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)可在極性非質(zhì)子溶劑中如DMSO，DMF，N—甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，環(huán)丁砜、乙腈、乙二醇—甲醚進(jìn)行，或在水、醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或吡咯、甲基吡啶中進(jìn)行，也可以使用以上這些溶劑的混合溶劑。如果需要，反應(yīng)可在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，所有常用的無機(jī)和有機(jī)酸結(jié)合劑均可用作酸結(jié)合劑，包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機(jī)胺類和脒類，特別合適的具體化合物是三乙胺，1，4—二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8—氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳—7—烯(DBU)或過量的胺(Ⅲ)。反應(yīng)溫度可在相對(duì)較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在大約20—200℃優(yōu)選80—180℃下進(jìn)行；壓力可為常壓或1—30大氣壓。反應(yīng)中，每摩爾化合物(Ⅱ)可使用1—15摩爾優(yōu)選1—6摩爾的化合物(Ⅲ)。此外，如果需要，可用合適的氨基保護(hù)基如叔丁氧羰基保護(hù)游離的氨基，反應(yīng)結(jié)束后可通過合適的酸如鹽酸或三氯乙酸處理將氨基釋放出來。本發(fā)明的酯類化合物可通過其相應(yīng)的羧酸的堿金屬鹽(如果需要，可用保護(hù)基如叔丁氧羧基對(duì)其氮原子進(jìn)行保護(hù))與適當(dāng)?shù)柠u代烷基衍生物在DMF、二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等溶劑中并在大約0～100℃下反應(yīng)制得。本發(fā)明的酸加成鹽可用常規(guī)方法制得。例如可將內(nèi)銨鹽化合物溶于足夠量的酸水溶液中，然后用可與水混溶的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出鹽；也可以將等當(dāng)量的內(nèi)銨鹽化合物和酸的水或醇如乙二醇單乙醚溶液加熱，然后將混合物蒸發(fā)至干或?yàn)V取沉淀的鹽，可藥用鹽應(yīng)理解為下列酸的鹽鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥萘酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、對(duì)甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸等。本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可如下制得將內(nèi)銨鹽化合物溶于少于等當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾除去未溶的內(nèi)銨鹽，然后將濾液蒸發(fā)至干。藥學(xué)上合適的鹽是鈉、鉀或鈣鹽。本發(fā)明化合物可以直接給藥或以適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┬问娇诜?，?jīng)腸、胃腸外、皮膚、鼻腔給藥?？梢蕴峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、注射劑、可口服給藥的溶液劑、懸浮劑、乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)⑾磩?、粉劑和噴霧劑；口服給藥還可采用含藥物的食物或飲用水等形式。所述劑型如注射劑的制備如下將活性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如果需要可以加入一些輔料如助溶劑，酸堿緩沖鹽、抗氧劑、防腐劑，然后將溶液無菌過濾并分裝于容器中?？梢蕴峒暗娜軇樯砩舷嗳莸娜軇┤缢?、醇類如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇類，N—甲基吡咯烷酮以及它們的混合物，如果需要，活性化合物也可溶于適用于注射的生理上相容的植物油或合成油中。助溶劑是為了促進(jìn)活性化合物在主溶劑中溶解或防止活性化合物沉淀。實(shí)例為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯類。防腐劑為芐醇、三氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類、正丁醇。因此，本發(fā)明化合物可用于殺滅G+菌、G—菌和其它一些微生物，以及用于預(yù)防、改善和／或治愈由這些病原體引起的疾病；特別適合于用作人和獸醫(yī)用藥物的化學(xué)治療活性化合物，以用于預(yù)防和化學(xué)治療由這些病原體引起的人和獸的局部和／或全身性感染。所提及的獸類包括家畜和飼養(yǎng)的家畜，如哺乳動(dòng)物牛、馬、驢、羊、豬、貓、狗、兔、鹿；此外，還包括鳥類，水產(chǎn)品如魚、蝦、蟹、甲魚等。本發(fā)明專利涉及可用于口服的藥物配方，按重量計(jì)含例1化合物為25．0—90．0％，含以纖維素類為主的干粘合劑為4．7—22．0％，含以淀粉為主的崩解劑為0．8—9．0％，含以纖維素衍生物和／或交鏈聚乙烯吡咯烷酮為主的輔助崩解劑為0．8—9．5％，含鯨臘醇為主的濕潤(rùn)劑為0．5—2．8％，含硬脂酸鎂為主的潤(rùn)滑劑為0．1～2．8％。片劑、包衣劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、沖劑含有本發(fā)明的活性化合物，另外還需加入的成型劑有1．填充劑、流動(dòng)控制劑、膨脹劑如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、二氧化硅、淀粉；2．結(jié)合劑、助崩劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽明膠，交鏈聚乙烯基吡咯烷酮；3．濕潤(rùn)劑如鯨臘醇和甘油硬脂酸4．崩解劑如瓊脂，碳酸鈣和碳酸鈉；5．濕潤(rùn)劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇等。上述各成型劑可以按需組合。上述劑型可以包衣或裝外殼，可以透明或不透明的。栓劑除了本發(fā)明化合物或復(fù)方化合物外，還含有慣用的水溶性成形劑，如聚乙二醇，脂肪如椰子脂和高級(jí)脂或這些物質(zhì)的混合物。軟膏、糊劑、乳膏、凝膠除了含有本發(fā)明的活性化合物或復(fù)方化合物外，還含有慣用的成形劑，如動(dòng)植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物，聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉、氧化鋅或它們的組合物。粉劑、噴霧劑除了含有本發(fā)明的活性化合物或復(fù)方化合物外，還含有慣用的成形劑，如乳糖、滑石粉、氫氧化鋁、二氧化硅、聚酰胺粉，或它們的組合物。另外，噴霧劑也可含有通常的推進(jìn)劑氟氯烴。溶液劑、乳劑除了含有本發(fā)明的活性化合物或復(fù)方化合物外，還含有通常的成形劑，如水、醇、酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇，1，3—丁二醇，DMF；油類如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氫呋喃、甲醇、聚乙二醇、脫水山梨醇、脂肪酸酯或它們的混合物。注射劑、凍干粉針、輸液劑的輔料除無毒外還要等滲。本發(fā)明的配方可以含著色劑、防腐劑和改善氣味和味道的添加劑，為薄荷油和桉樹油，以及甜味劑為糖精。用于治療的活性化合物作為配方，用于本發(fā)明提到的各類制劑中，濃度大約為整個(gè)組合物重量的0．2—99．0％，最佳濃度為1．0—95％。本發(fā)明的活性化合物或按配方配制的藥劑能局部用藥、口服、非經(jīng)口給藥、腹膜內(nèi)給藥和／或直腸給藥，最好是口服和非經(jīng)口如靜脈滴注合藥。本發(fā)明的一種或幾種化合物按總重量給藥，其量為每公斤體重0．5—450mg，最好是24小時(shí)的用量為每公斤體重4—90mg，亦可任意采用幾次給藥方法。最佳方案是一次給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為1—200mg／kg，特優(yōu)劑量為2—50mg／kg。為了符合人或獸用的理想給藥方案，亦可上下波動(dòng)，或遵醫(yī)囑。尤其值得推崇的是本發(fā)明的活性化合物可以按通常濃度和家禽、家畜、水產(chǎn)類飼料配合使用，或加入配制好的飼料或飲水中使用，可以預(yù)防、減輕和／或治療G+、G—、衣原體、支原體等多種感染。本發(fā)明的應(yīng)用范圍一般為由下列病原體或者由下列病原體混合物導(dǎo)致的局部和／或系統(tǒng)的疾病可被治療和／或預(yù)防。這些病原體是微球菌種、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；乳酸桿菌種，如釀膿鏈球菌，α和β—溶血性鏈球菌和非—γ—溶血性鏈球菌，腸球菌和肺炎雙球菌，腸桿菌種，如大腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌和陰溝腸桿菌，肺炎克雷伯氏菌，粘質(zhì)賽氏桿菌，變形桿菌，假單胞菌種，擬桿菌種，支原體屬如肺炎支原體，分支桿菌如結(jié)核分支桿菌，麻風(fēng)分支桿菌等以及非典型微生物。以上列出的病原體僅作舉例而非僅局限于上述例子。本發(fā)明的化合物一種或多種制成各種配方可預(yù)防、緩解和／或治愈的疾病例子為耳炎、咽炎、鼻炎、肺炎、腸炎、腹膜炎、膀胱炎、腎盂腎炎、心內(nèi)膜炎、支氣管炎、關(guān)節(jié)炎、陰道炎、尿道炎、局部及皮膚感染、軟組織與骨感染、敗血癥及全身感染。用標(biāo)準(zhǔn)的瓊脂平板二倍系列稀釋法測(cè)定本發(fā)明化合物的最低抑菌濃度(MIC)。對(duì)于各試驗(yàn)化合物，制備一系列瓊脂平板，各板含有每次進(jìn)行兩倍稀釋的濃度梯度遞減的活性化合物。用過夜的病原體培養(yǎng)物進(jìn)行接種，活化。將活化后的菌液稀釋，使細(xì)菌接種量為104—105CFU／點(diǎn)，采用多點(diǎn)接種器將其點(diǎn)種到上述含藥平板上。接種過細(xì)菌的瓊脂平板在37℃下培養(yǎng)大約20小時(shí)后，肉眼觀察細(xì)菌生長(zhǎng)與否，并與對(duì)照板(無藥)相比較，以能夠抑制細(xì)菌可見生長(zhǎng)的藥效的最低濃度作為該化合物的最低抑菌濃度(MIC)。下表列出本發(fā)明的部分化合物的MICS(μg／ml)<tablesid="table1"num="001"><table>化合物MIC(μg／ml)菌株No．1No．4No．6No．9No．11*氧氟沙星金黃色葡萄球菌ATCC259230．050．1≤0．0250．10．10．2金黃色葡萄球菌(臨床)≤0．0250．1≤0．0250．10．050．2金黃色葡萄球菌菌(產(chǎn)β—內(nèi)酰胺酶)0．10．10．050．10．050．2表皮葡萄球菌(臨床)0．050．1≤0．0250．10．050．4大腸桿菌ATCC259220．050．10．40．10．10．05大腸桿菌(臨床)0．05≤0．0250．050．050．050．05傷寒桿菌(臨床)≤0．025≤0．0250．050．0250．10．1福氏痢疾桿菌(臨床)≤0．025≤0．0250．050．050．050．2克雷伯氏肺炎桿菌461170．1≤0．0250．050．050．050．05弗氏枸椽酸桿菌0．10．11．60．050．40．05</table></tables>*氧氟沙星(江蘇省昆山制藥廠生產(chǎn)，市售)為對(duì)照藥，該藥已廣泛用于臨床多年，療效佳，副作用小，系三環(huán)氟喹諾酮類藥?；钚曰衔锏闹苽鋵?shí)例如下例1(±)—7—氟—8—(3—氨基—1—吡咯烷基)—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽將硼酸105mg(1．7mmol)加入醋酐1．2ml中，升溫至110℃攪拌反應(yīng)直至固體全部溶解，再加入7，8—二氟—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯400mg(1．1mmol)，溫?cái)嚢?小時(shí)后冷至室溫，濾取沉淀并以醋酐和異丙醚洗滌得7，8—二氟—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸根二乙酸根合硼450mg。將此螯合物與3—氨基吡咯烷100mg(1．2mmol)、1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷—7—烯(DBU)0．35ml(2．2mmol)、DMSO5ml的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80℃攪拌1小時(shí)后，高真空減壓濃縮，殘余物以稀鹽酸水解30分鐘，濾取結(jié)晶，1NHCl重結(jié)晶，干燥，得黃色晶體300mg；收率68％mp235～237℃(dec)。IR(cm—1)3413，2877，1686，1612，1513，1451。1HNMR(DMSO—d6)δ0．90(t，3H，CH3)，2．10(m，2H，—CH2CH2—CH—)2．85(q，2H，—NCH2CH3)，3．15—4．05(m，5H—NCH2，—NCH)，4．45(S，2H，H—11)，7．50(S，1H，H—2)，7．60(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，8．50(br，3H，—NH3+)，15．80(br，1H，—COOH)．MS(SCI，m／z)403，385，359，341(basepeak)。例27—氟—8—[(1S，4S)]—5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷—2—]—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例1的方法，以螯合物與(1S，4S)—5—甲基—2，5—氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷二氫溴酸鹽反應(yīng)制得，收率66％；mp258—260℃(dec)IR(cm—1)3413，2573，1680，1613，1593，1453。1HNMR(DMSO—d6)δ0．82(t，3H，—NCH2CH3)，2．11—2．47(m，2H，—CHCH2CH—)，2．78(m，2H，—NCH2CH3)，2．88(s，3H，—NCH3)，3．22—4．91(m，8H，2×(—NCH2CHN—)和H—11)，7．56(s，1H，H—2)，7．65(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=14Hz)，11．02(br，1H，—NH+—)，15．87(br，1H，—COOH)。MS(SCI，M／Z)429(basepeak)，411，112。例37—氟—8—(1—哌嗪基)—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例1的方法，以螯合物與無水哌嗪反應(yīng)制得，收率69％mp＞280℃。IR(cm—1)3393，2707，2472，1707，1616，1594，1493。1HNMR(D2O)δ1．01(t，3H，CH3)，3．10(q，2H，—NCH2CH3)，3．52—3．75(m，8H，2×(—NCH2CH2N—))，4．52(s，2H，H—11)，7．07(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，7．43(s，1H，H—2)。MS(EI，m／z)402，385，373，358，286(basepeak)。例4(±)—7—氟—8—(3—甲基—1—哌嗪基)—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例1的方法，以螯合物與2—甲基哌嗪反應(yīng)制得，收率74％；mp＞280℃。IR(cm—1)3350，2703，2475，1687，1614，1589，1526。1HNMR(D2O)δ0．96(t，3H，—NCH2CH3)，1．46(d，3H，—CHCH3)，3．02(q，2H，—NCH2CH3)，3．36～3．75(m，7H，—CH2CH2NCHCH2—)，4．48(s，2H，H—11)，6．96(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=10Hz)，7．39(s，1H，H—2)。Ms(EI，m／z)416，387，329，286(basepeak)。例57—氟—8—(順—3，5—二甲基—1—哌嗪基)—9，1—[(N—7基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例1的方法，以螯合物與順式—2，6—甲基哌嗪反應(yīng)制得，收率73％；mp＞280℃。IR(cm—1)3429，2711，2466，1683，1611，1591。1HNMR(DMSO—d6)δ0．96(t，3H，—NCH2CH3)1．28(d，6H，2×(—CHCH3))，3．06(q，2H，—NCH2CH3)，3．16～3．64(m，6H，2×(—NCH2CHN—))，4．52(s，2H，H—11)，7．55(s，1H，H—2)，7．73(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，15．78(s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)430，401，286(basepeak)。例67—氟—8—羥乙胺基—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例1的方法，以螯合物與乙醇胺按反應(yīng)制得，收率76％；mp258～260℃(dec)．IR(cm—1)3385，1665，1615，1592，1512。1HNMR(DMSO—d6)δ1．04(t，3H，CH3)，2．77(q，2H，—NCH2CH3)，3．60(a，4H，HOCH2CH2NH—)，4．44(s，2H，H—11)，5．74(br，1H，—NH—)，7．51(s，1H，H—2)，7．64(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13．5Hz)，15．98(s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)377，333，272(basepeak)。例77—氟—8—(2—羥基—丙胺基)—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例1的方法，以螯合物與異丙醇胺反應(yīng)制得，收率68％；mp215～218℃(dec)．IR(cm—1)3323，1683，1615，1589，1509。1HNMR(DMSO—d6)δ1．04(t，3H，—NCH2CH3)，1．44(d，3H，CH3CH(OH)CH2NH—)，2．79(q，2H，—NCH2CH3)，3．56—3．85(m，3H，CH3CH(OH)CH2NH—)，4．44(s，2H，H—11)，4．94—5．68(2×br，2H，—OH和—NH—)，7．51(s，1H，H—2)，7．65(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13Hz)，15．97(s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)391，347(basepeak)，302。例87—氟—8—嗎啉基—9，1—[(N—乙基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例1的方法，以螯合物與嗎啉反應(yīng)制得，收率82％；mp260～262℃(dec)．IR(cm—1)3400，1696，1611，1585，1522。1HNMR(DMSO—d6)δ0．99(t，3H，CH3)，3．12(q，2H，—NCH2CH3)，3．37～3．74(m，8H，—CH2CH2OCH2CH2—)，4．50(s，2H，H—11)，7．52(s，1H，H—2)，7．61(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13Hz)，15．77(s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)403，359，286例97—氟—8—(1—哌嗪基)—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽將硼酸115mg(1．9mmol)加入醋酐1．4ml中，升溫至110℃攪拌反應(yīng)直至固體全部溶解，再加入7，8—二氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸400mg(1．2mmol)，同溫?cái)嚢?小時(shí)后，冷卻，濾取沉淀，以醋酐和正已烷洗滌得7，8—二氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸根二乙酸根合硼440mg。將此螯合物與無水哌嗪110mg(1．3mmol)，1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷—7—烯(DBU)0．35ml(2．2mmol)，DMSO5ml的混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于140℃攪拌10小時(shí)后，高真空減壓濃縮。殘余物以稀鹽酸水解1小時(shí)，濾取結(jié)晶，1NHCl重結(jié)晶，干燥，得淡黃色晶體275mG，收率62％；mp＞280℃。IR(cm—1)3429，2700，2455，1692，1608，1574，1508。HNMR(D2O)δ3．54(m，8H，4×CH2)4．23(s，2H，—SCH2—)，7．06(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，7．35(s，1H，H—2)。MS(EI，m／z)391，347，305(basepeak)。例10(±)7—氟—8—(3—甲基—1—哌嗪基)—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例9的方法，以螯合物與2—甲基哌嗪反應(yīng)制得，收率68％；mp＞280℃．IR(cm—1)3350，2712，2470，1701，1577，1499。1HNMR(DMSO—d6)δ1．33(d，3H，CH3)，3．10～3．50(m，7H，—CH2CH2NCHCH2—)，4．49(s，2H，—SCH2—)，7．65(s，1H，H—2)，7．82(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，9．43～9．82(br，2H，NH2+，exchangewithD2O)，15．54(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)405，361，305(basepeak)。例117—氟—8—(順—3，5—二甲基—1—哌嗪基)—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽按類似于例9的方法，以螯合物與順式—2，6—二甲基哌嗪反應(yīng)制得，收率70％；mp＞280℃IR(cm—1)3400，2717，2471，1701，1600，1575，1521。1HNMR(DMSO—d6)δ1．25(m，6H，2×CH3)，2．78～3．53(m，6H，2×(—NCH2CHN—))，4．48(s，2H，—SCH2—)，7．65(s，1H，H—2)，7．94(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，15．64(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)419，349，305(basepeak)。例127—氟—8—嗎啉基—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例9的方法，以螯合物與嗎啉反應(yīng)制得，收率76％；mp275～276℃(dec)IR(cm—1)3400，1696，1611，1575，1506。1HNMR(DMSO—d6)δ3．18～3．77(m，8H，—CH2CH2OCH2CH2—)，4．46(s，2H，—SCH2—)，7．63(s，1H，H—2)，7．83(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，15．61(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)392，348，290(basepeak)。例137—氟—8—羥乙胺基—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例9的方法，以螯合物與乙醇胺反應(yīng)制得，收率68％；mp＞280℃IR(cm—1)3369，3263，1670，1613，1573，1506。1HNMR(DMSO—d6)δ3．59(m，4H，HOCH2CH2NH—)，4．45(s，2H，—SCH2—)，5．58(brs，1H，—NH—)，7．56(s，1H，H—2)7．74(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13Hz)，15．94(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)366，322，291(basepeak)。例147—氟—8—(2—羥基—丙胺基)—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例9的方法，以螯合物與異丙醇胺反應(yīng)制得，收率66％；mp＞280℃IR(cm—1)3495，3324，1684，1614，1574，1498。1HNMR(DMSO—d6)δ1．12(d，3H，CH3)，3．33～3．52(m，2H，CH3CH(OH)CH2NH—)，3．83(m，1H，CH3CH(OH)CH2NH—)，4．46(s，2H，—SCH2—)，4．80～5．50(2×br，2H，—OH和—NHH—)，7．58(s，1H，H—2)，7．78(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13Hz)，15．97(S，1H—COOH)。MS(EI，m／z)380，336，291(basepeak)。例15根據(jù)本發(fā)明，片劑的實(shí)例，每片含量100mg例1化合物100mg羥丙甲基纖維素E510mg羥丙甲基纖維素E5010mg予膠化淀粉30mg微晶纖維素12mg硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg聚維酮K30適量例16根據(jù)本發(fā)明，乳劑的實(shí)例每支含量100mg組份A組份B白凡士林10．0g例1化合物5．0g輕質(zhì)液體石蠟9．0g丙二醇10．0g十八烷醇4．0g二乙醇胺1．2g十六烷醇4．0g蒸餾水54g聚氧乙烯十六醚3．0g將組份A加熱至80℃熔，將組份B溶解，混合，加熱至80℃，與A混合，冷卻，即混乳劑。例17根據(jù)本發(fā)明，膠囊的實(shí)例每粒含量100mg化合物100mg羥丙甲基纖維素E505mg羥丙甲基纖維素K4M15mg予膠化淀粉10mg維晶纖維素10mg滑石粉1mg聚維酮K30適量例18根據(jù)本發(fā)明，注射劑的實(shí)例每安瓿含量100mg例1化合物100mg乳酸適量注射用水2ml例19根據(jù)本發(fā)明，輸液的實(shí)例每瓶含量200mg例1化合物200mg乳酸適量氯化鈉0．88g注射用水100ml權(quán)利要求1．四環(huán)氟喹諾酮類化合物通式(Ⅰ)的1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中，R2、R3、R4代表氫、直鏈成支鏈的C1～C3烷基或R3R4代表CH2；X代表O，S或NHR5、R6代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；R7代表羥基或—NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基，或(Ⅰ)代合物是以其外消旋體或光學(xué)對(duì)映體形式和以它們的可藥用水合物及酸加成鹽形式以及以它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽形式存在的。2．按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫、甲基或乙基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中，R2、R3、R4代表氫、甲基或乙基或R3、R4代表CH2；X代表O、S或NH；R5、R6代表氫、甲基或乙基；R7代表羥基或—N11R12；R8、R9、R10、R11、R12；代表氫、甲基或乙基。3．按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表H；B代表S；Z代表4．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物的制備方法其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；B代表S或NCH2CH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其中，R2、R3、R4代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基；或R3R4代表CH2X代表O、S或NH；R5、R6代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基；R7代表羥基成或NR11R12；R8、R9、R10、R11、R12代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基，其特征在于將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或使用三乙酸硼酐、氟硼酸將式(Ⅱ)化合物螯合后與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)再經(jīng)酸或堿水解制得其中，R1和B定義同上，Y代表氟或氯；Z—H(Ⅲ)其中，Z定義同上；如果需要，式(Ⅱ)化合物或其螯合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。5．制備權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物可供藥用的鹽的方法，將通式(Ⅰ)化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的溶液反應(yīng)形成加成鹽；亦可將通式(Ⅰ)化合物與金屬、堿土金屬、堿性氨基酸的溶液反應(yīng)形成堿性鹽。6．按照權(quán)利要求6所述制備式(Ⅰ)化合物可供藥用的鹽的方法，其特征在于所用無機(jī)酸為氫鹵酸、鹽酸、硫酸；有機(jī)酸為甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳酸、門冬氨酸；堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸。7．一種藥物，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其它可供藥用的鹽。8．一種抗菌劑，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其可供藥用的鹽。9．一種藥物制劑，其中包含有效量的權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其可供藥用的鹽和可供藥用載體或稀釋劑。全文摘要本發(fā)明公開了四環(huán)氟喹諾酮羧酸,即式(Ⅰ)的1,9－橋式5－氧－5H－噻唑并[3,2－a]喹啉－4－羧酸衍生物(其中取代基Z、B、R文檔編號(hào)C07D513/00GK1279240SQ00112169公開日2001年1月10日申請(qǐng)日期2000年3月24日優(yōu)先權(quán)日2000年3月24日發(fā)明者王爾華,張秀芝,吳問根申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)