專利名稱：3，7，8－三取代－5－羥基苯并－γ－吡喃酮類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物及其制備方法，尤其涉及3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物及其制備方法。
本發(fā)明化合物的分子結(jié)構(gòu)式如通式(I)所示 其中
R代表各種具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)、雜環(huán)和氮氧雜環(huán)如苯環(huán)，萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)和喹啉環(huán)等，芳環(huán)和雜環(huán)可以在各種可能的位置與苯并-γ-吡喃酮的3位相連，如呋喃和噻吩的2位與苯并-γ-吡喃酮的3位相連，吡啶的2位或3位或4位都可與苯并-γ-吡喃酮的3位相連，芳環(huán)和雜環(huán)上的取代基可以位于可能的位置，如2，3，4-三取代苯基或3，4，5-三取代苯基等，最常見(jiàn)的是3，4-二取代或4-取代苯基，芳環(huán)和雜環(huán)上的取代基可以為1、H；2、鹵素，指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；3、-OH；4、-OCH2，-OC2H5；5、-NO26、-COOH，-COOC2H5，-COOCH3；7、-SO3H，-SO3Na；芳環(huán)和雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同，芳環(huán)和雜環(huán)上的氮原子可以為氮氧結(jié)構(gòu)。
R1代表1、H；2、鹵素，指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；3、-OH；4、-OR3，R3可以為(1)、各種烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；(2)、各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧酰基、甲?；?、乙酰基、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；1～3個(gè)取代基可以相同也可以不同；5、-OCOR4，R4可以是a、各種烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；b、各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧?；?、甲?；?、乙酰基、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；6、-OCH2COR5，R5可以為(1)、-OR6，R6又可以a、各種烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b、各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、乙?；⒈；⒓琢蚧?，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；取代基可以相同也可以不同；(2)、R5也可以為-NHR7和-NR7R8，R7和R8可以相同也可以不同，R7和R8又可以是a、各種烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、丙烯基、烯丙基、丙炔基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b、各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；⒁已貂；⒓柞；?、乙?；?、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)己基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；取代基可以相同也可以不同；7、-NHCOR9，R9可以是a、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和環(huán)己基等，優(yōu)選甲基；b、苯環(huán)、萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)等，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧酰基、甲?；?、乙?；⒈；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和環(huán)己基等，優(yōu)選氯和甲氧基；苯環(huán)或其它芳環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；8、-SH；9、-SR10，R10可以為(1)、各種烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，優(yōu)選甲基和乙基；(2)、各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、硝基、氰基、甲酰氨基，乙酰氨基，羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧?；?、甲基、三氟甲基和乙基等，優(yōu)選氯和甲氧基；取代基可以相同也可以不同；(3)、各種酰基如乙?；?，丙?；□；?，苯甲酰基和苯乙?；?；10、4-取代哌嗪基4-取代基可以是(1)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基和異丙基；(2)芐基或取代芐基取代芐基中苯環(huán)上的取代基可位于鄰、間、對(duì)位，取代基數(shù)目為1～3，取代基指a.1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基和乙基；b.這里的烷氧基指具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基等，優(yōu)選甲氧基或乙氧基；c.鹵素，指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯原子；d.氰基；e.硝基；(3)苯基或取代苯基苯環(huán)上的取代基可位于鄰、間、對(duì)位，取代基數(shù)目為1～3，取代基指a.1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選甲基和乙基；b.1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基等，優(yōu)選甲氧基或乙氧基；c.鹵素，指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯原子；d.氰基；
e.硝基；R2代表1、H；2、鹵素，指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟和氯；3、-OH；4、-CH2R11，R11可以是(1)、-NHR12或-NR12R13，R12和R13可以是a.烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基、乙炔基和丙炔基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b.各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧?；?、甲基、三氟甲基和乙基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲基和乙基，R12和R13可以相同也可以不同；(2)、哌啶基；(3)、嗎啉基；(4)、4-取代哌嗪基 R14又可以是a.烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和丙炔基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；b.各種具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和(或)對(duì)位或可能的位置，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、乙酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；⒁已貂；?、甲?；?、乙?；?、丙?；?、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、烯內(nèi)基、乙炔基和丙炔基等六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；5、-SO3H，-SO3Na。
n為0，1，2，3……等。
這些3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物(I)的4-位羰基和5-位羥基還可以與一些含鎂、鋅、銅、鈣和鐵等的無(wú)機(jī)鹽形成金屬絡(luò)合物。
本發(fā)明通式所示化合物的制備流程如下 1.取代芳基乙腈的制備可由各種芳基甲基氯或芳基甲基溴與等摩爾的氰化鉀在二甲亞砜中，并在0.2～0.5克相轉(zhuǎn)移催化劑三甲基十六烷基溴化銨的催化下，在100℃加熱反應(yīng)8小時(shí)而得；芳基為苯環(huán)時(shí)也可由取代苯乙腈與硝化試劑發(fā)生親電取代反應(yīng)引入硝基，如對(duì)硝基苯乙腈可由苯乙腈用硫酸和硝酸的混酸硝化而得。
2.α-取代芳基取代苯乙酮的制備由各種取代芳基乙腈與5-取代-1，3-間苯二酚在干燥氯化氫或無(wú)水氯化鋅的催化下發(fā)生親電取代反應(yīng)而得。
3. 3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮的制備在二甲基甲酰胺(DMF)中、三氟化硼(BF3·C2H5OC2H5溶液)和甲烷磺酰氯的催化下，α-取代芳基取代苯乙酮環(huán)合生成3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮。3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮與各種鹵代烴、酰氯反應(yīng)得到各種7-羥基醚類和酯類衍生物。
4. 5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸鈉的制備將5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在DMF中，滴加等摩爾的氯化硫酰，攪拌0.5～1小時(shí)，再加入等摩爾的氫氧化鈉溶液，就得到5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸鈉。
5. 7-取代-5-羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮金屬絡(luò)合物的制備7-取代-5-羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在無(wú)水乙醇或其它溶劑中加入無(wú)機(jī)鹽水溶液，加熱回流0.5～1小時(shí)，放冷析出結(jié)晶，將固體重結(jié)晶即可。
表1和表2列出的是本發(fā)明中部分優(yōu)選目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)，表3列出的是本發(fā)明中部分優(yōu)選目標(biāo)化合物金屬絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的制備方法將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)敘述。
元素分析結(jié)果由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院提供，所用元素分析儀為MOD-1106型；1H-NMR數(shù)據(jù)由第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院儀器測(cè)試中心提供，所用核磁共振儀為Bruker Spectrospin AC-P300型；熔點(diǎn)測(cè)定儀為Yamato model MP-21型(溫度計(jì)未經(jīng)校正)。
表1 部分優(yōu)選目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu) 續(xù)表1 部分優(yōu)選目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu) 續(xù)表1 部分優(yōu)選目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu) 表2 部分優(yōu)選目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu) 表3 部分優(yōu)選目標(biāo)化合物金屬絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)


實(shí)施例1、對(duì)硝基苯乙腈的制備在50ml三頸瓶中將7ml硝酸和10ml硫酸混和，冷卻至10℃，滴加苯乙腈4ml(4.06g，34.66mmol)。加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入50ml冰水中。過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得對(duì)硝基苯乙腈4.85g，產(chǎn)率86.30％，mp110～112℃(文獻(xiàn)mp112～114℃，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1993，24(6)276)。
實(shí)施例2、2，4，6-三羥基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制備在500ml三頸瓶中加入間苯三酚25g(0.2mol)，對(duì)硝基苯乙腈32.4g(0.2mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl225g，于冰浴0℃，通入干燥HCl兩小時(shí)，于冰箱放置3天。再通HCl兩小時(shí)，過(guò)濾。固體加入500ml水，煮沸2小時(shí)，放冷，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得2，4，6-三羥基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮41.94g，mp248～249℃(文獻(xiàn)mp249～250℃，J.Med.Chem.1967，10(3)154)，產(chǎn)率72.56％。
實(shí)施例3、5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入2，4，6-三羥基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮10g(34.60mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加畢，室溫?cái)嚢?0min，60℃以下加入甲烷磺酰氯9ml，然后升溫至90～100℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，在60℃干燥2小時(shí)，得5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮一水合物7.72g，mp283～286℃；在120℃干燥2小時(shí)，得5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮無(wú)水物7.28g，mp300～301℃(文獻(xiàn)mp300～300.5℃，J.Med.Chem.1967，10(3)154)，產(chǎn)率70.31％。
元素分析C15H9NO6·H2O計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％56.7856.62H％3.47 3.60N％4.42 4.24實(shí)施例4、2，4，6-三羥基-α-噻吩基-苯乙酮的制備在250ml三頸瓶中加入間苯三酚12.5g(0.1mol)，噻吩乙腈13.5g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl兩小時(shí)，于冰箱放置2天。再通HCl兩小時(shí)，于冰箱放置1天，過(guò)濾。固體加入100ml水，煮沸2小時(shí)，放冷，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得2，4，6-三羥基-α-噻吩基-苯乙酮18.34g，mp204～206℃，產(chǎn)率73.36％。
元素分析C12H10SO4計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 57.60 57.43H％ 4.004.21實(shí)施例5、5，7-二羥基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入2，4，6-三羥基-α-噻吩基-苯乙酮10g(40.00mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加畢，室溫?cái)嚢?0min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升溫至90～100℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥，得5，7-二羥基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮6.58g，mp281～283℃，產(chǎn)率63.27％。
元素分析C13H8SO4計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 60.0059.89H％ 3.08 3.35實(shí)施例6、2，4，6-三羥基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮的制備在250ml三頸瓶中加入間苯三酚12.5g(0.1mol)，4-吡啶乙腈12.98g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl兩小時(shí)，于冰箱放置2天。再通HCl兩小時(shí)，于冰箱放置1天，過(guò)濾。固體加入100ml水，煮沸2小時(shí)，放冷，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得2，4，6-三羥基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮18.15g，mp253～255℃，產(chǎn)率74.08％。
元素分析C13H11NO4計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 63.67 63.52H％ 4.49 4.60N％ 5.71 5.63實(shí)施例7、5，7-二羥基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入2，4，6-三羥基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮10g(40.82mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加畢，室溫?cái)嚢?0min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升溫至90～100℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得5，7-二羥基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮7.84g，mp325～327℃，產(chǎn)率75.32％。
元素分析C14H9NO4
計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 65.88 65.64H％ 3.53 3.67N％ 5.49 5.38實(shí)施例8、5，7-二羥基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮5g(20.41mmol)，加入乙酸30ml，再加入間氯過(guò)氧苯甲酸5.28g(30.62mmol)，攪拌24小時(shí)，回收大部分溶劑，加水100ml，調(diào)pH9～10，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得5，7-二羥基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮4.74g，mp292～294℃，產(chǎn)率85.70％。
元素分析C14H9NO5計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 61.99 61.85H％ 3.323.56N％ 5.173.06其它苯并-γ-吡喃酮-3-取代物和氮氧化合物均按此法制備。
實(shí)施例9、5，7-二羥基-3-(4-羥基苯基)-苯并-γ-吡喃酮-3’，8-二磺酸鈉的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4’-羥基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.70g(10.00mmol)，DMF20ml溶解，冰浴冷卻，滴加氯化硫酰4ml，滴畢，攪拌1小時(shí)，滴加20％氫氧化鈉溶液5ml，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾出固體，用80％乙醇重結(jié)晶，得一黃綠色產(chǎn)物，在120℃真空干燥48小時(shí)，熔點(diǎn)＞360℃，重2.86g，產(chǎn)率60.34％。
元素分析C15H8S2O11Na2計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 37.97 38.08H％ 1.69 1.85其它磺酸鈉鹽化合物均按此法制備。
實(shí)施例10、7-甲氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF20ml，碘甲烷5ml，通N2保護(hù)，在70℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.44g，熔點(diǎn)222～225℃，產(chǎn)率84.13％。
元素分析C16H11NO6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％61.34 61.15H％3.51 3.77N％4.47 4.26實(shí)施例11、7-烯丙氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，烯丙基氯0.16g(2.09mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.46g，熔點(diǎn)162～164℃，產(chǎn)率81.25％。
元素分析C18H13NO6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 67.71 67.59H％ 4.074.19
N％ 4.39 4.271H-NMR(CD3COCD3)δppm4.74(2H，m，-CH2-)，5.30～5.50(2H，m，CH2＝)，6.11(1H，m，＝CH-)，6.44(1H，s，6-H)，6.65(1H，s，8-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.54(1H，s，2-H)，12.73(1H，s，O-H)實(shí)施例12、7-對(duì)氯芐氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，對(duì)氯氯芐0.35g(2.17mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.53g，熔點(diǎn)227～229℃，產(chǎn)率74.94％。
元素分析C22H14ClNO6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 62.34 62.13H％ 3.313.48N％ 3.313.27實(shí)施例13、7-對(duì)氰基芐氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，對(duì)氰基溴芐0.43g(2.17mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.48g，熔點(diǎn)251～253℃，產(chǎn)率69.43％。
元素分析C23H14N2O6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 66.67 66.57H％ 3.38 3.52
N％ 6.76 6.49其它7-位烷氧基取代的化合物均按此法制備。
實(shí)施例14、7-丙酰氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，0.5ml 30％甲醇鈉溶液，15ml甲醇，加熱10分鐘，減壓完全蒸去甲醇。加入二氧六環(huán)10ml，三乙胺1ml，滴加丙酰氯0.3ml溶于5ml二氧六環(huán)的溶液，約0.5小時(shí)加畢，然后回流2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝20∶1∶0.5)，得白色結(jié)晶0.36g，熔點(diǎn)157～159℃，產(chǎn)率60.72％元素分析C18H13NO7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 60.8560.69H％ 3.69 3.49N％ 3.94 3.971H-NMR(CD3COCD3)δppm1.21(3H，t，-CH3)，2.68(2H，q，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，6.95(1H，s，8-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，12.74(1H，s，O-H)實(shí)施例15、7-苯甲酰氧基-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，NaOH 0.1g，丙酮20ml，水20ml，攪拌。冰浴下滴加苯甲酰氯0.2ml溶于10ml丙酮的溶液，約1小時(shí)加畢，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，DMF重結(jié)晶，得白色結(jié)晶0.48g，熔點(diǎn)240～242℃，產(chǎn)率71.32％。
元素分析C22H13NO7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 65.51 65.69H％ 3.22 3.29N％ 3.47 3.371H-NMR(CD3COCD3)δ，ppm6.89(1H，s，6-H)，7.17(1H，s，8-H)，7.61～8.22(5H，m，H-Ph-CO)，7.99，8.37(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.70(1H，s，2-H)，12.81(1H，s，O-H)實(shí)施例16、7-丙酰氧基-5-羥基-3-(4-丙酰氨基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，30ml無(wú)水乙醇，新鮮制備的活性鎳約0.5ml和1ml85％的水合肼，加熱回流2小時(shí)，然后過(guò)濾，回收乙醇，得一紅色產(chǎn)物。再加入10ml吡啶，滴加丙酰氯0.3ml，約1小時(shí)加畢，再在80℃下反應(yīng)2小時(shí)。倒入水中，過(guò)濾，干燥。柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶3)，得白色結(jié)晶0.72g，熔點(diǎn)265～268℃，產(chǎn)率56.58％元素分析C21H19NO6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％66.14 66.39H％4.99 5.10N％3.67 3.751H-NMR(CD3COCD3)δppm1.11～1.21(6H，m，-CH3)，2.03～2.06(2H，q，N-CH2)，2.62～2.69(2H，q，CO-CH2)，6.64(1H，s，6-H)，6.92(1H，s，8-H)，7.56，7.77(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.494(1H，s，2-H)，9.88(1H，s，N-H)，12.74(1H，s，O-H)其它7-位為酰氧基取代的化合物均按此法制備。
實(shí)施例17、7-(N-苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，氯乙酰苯胺0.3g(1.77mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.63g，熔點(diǎn)262～264℃，產(chǎn)率87.33％。
元素分析C23H16N2O7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％63.89 63.67H％3.70 3.86N％6.48 6.361H-NMR(CD3COCD3)δppm4.90(2H，s，-CH2-)，6.57(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.09～7.71(5H，m，N-Ph-H)，7.95，8.31(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.63(1H，s，2-H)，9.98(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)實(shí)施例18、7-(N-對(duì)氯苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，氯乙酰對(duì)氯苯胺0.35g(1.72mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.55g，熔點(diǎn)266～270℃，產(chǎn)率70.60％。
元素分析C23H15ClN2O7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 59.1658.93H％ 3.22 3.39
N％ 6.00 6.111H-NMR(CD3COCD3)δppm4.89(2H，s，-CH2-)，6.56(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.34～7.71(4H，m，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.57(1H，s，2-H)，9.74(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)實(shí)施例19、7-[N-(2，5-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，氯乙酰2，5-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.63g，熔點(diǎn)235～237℃，產(chǎn)率82.01％。
元素分析C25H20N2O7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 65.2264.98H％ 4.35 4.46N％ 6.09 5.89實(shí)施例20、7-[N-(2，6-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，氯乙酰2，6-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保護(hù)，在100℃反應(yīng)5小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.64g，熔點(diǎn)237～239℃，產(chǎn)率83.31％。
元素分析C25H20N2O7計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 65.22 65.09H％ 4.354.52N％ 6.096.031H-NMR(CD3COCD3)δppm2.20(6H，s，Ph-CH3)，4.93(2H，s，-CH2-)，6.61(1H，s，6-H)，6.80(1H，s，8-H)，7.07(3H，s，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，9.39(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)其它7-位為烷氧基甲?；籽趸〈幕衔锖?-位為胺基甲酰基甲氧基取代的化合物均按此法制備。
實(shí)施例21、2，6-二羥基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制備在250ml三頸瓶中加入3，5-二羥基乙酰苯胺8.35g(50mmol)，對(duì)硝基苯乙酰氯11.97g(60mmol)，100ml干燥四氫呋喃，ZnCl212.5g，加熱回流5小時(shí)，放冷，傾入200ml水中，放置過(guò)夜，過(guò)濾，固體用乙醇重結(jié)晶，干燥，得2，6-二羥基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9.27g，mp273～276℃，產(chǎn)率55.68％。
元素分析C16H14N2O6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 58.18 57.95H％ 4.244.50N％ 8.488.35實(shí)施例22、5-羥基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入2，6-二羥基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9g(27.27mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加畢，室溫?cái)嚢?0min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升溫至90～100℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得5-羥基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮6.17g，mp331～334℃，產(chǎn)率66.55％。
元素分析C17H12N2O6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 60.0059.91H％ 3.53 3.63N％ 8.24 8.14實(shí)施例23、5-羥基-7-(4-甲基哌嗪基)-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入5-羥基-7-氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1g(3.36mmol)，無(wú)水乙醇25ml，加入N-甲基溴氮芥二氫溴酸鹽1.64g(4.03mmol)，加熱回流8小時(shí)，然后加入無(wú)水碳酸鈉5g，再加熱回流8小時(shí)，放冷，過(guò)濾，加入50ml水中，過(guò)濾出固體，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.02)，得白色結(jié)晶0.74g，mp286～288℃，產(chǎn)率57.81％。
元素分析C20H19N3O5計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 62.99 62.93H％ 4.995.31N％ 11.02 10.86其它7-位胺基取代化合物多按此法制備.
實(shí)施例24、2，6-二羥基-4-巰基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制備在250ml三頸瓶中加入2，6-二羥基苯硫酚7.1g(50mmol)，對(duì)硝基苯乙腈9.72g(60mmol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于0℃通入干燥HCl兩小時(shí)，于冰箱放置2天。再通HCl兩小時(shí)，于冰箱放置1天，過(guò)濾。固體加入200ml水，煮沸2小時(shí)，放冷，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得2，6-二羥基-4-巰基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.85g，mp238～241℃，產(chǎn)率58.03％。
元素分析C14H11NSO5計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％55.0854.92H％3.61 3.76N％4.59 4.38實(shí)施例25、5-羥基-7-巰基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在100ml三頸瓶中加入2，6-二羥基-4-巰基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.5g(29.01mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加畢，室溫?cái)嚢?0min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升溫至90～100℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入水中，過(guò)濾，用乙醇重結(jié)晶，干燥，得5-羥基-7-巰基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮5.66g，mp292～294℃，產(chǎn)率61.94％。
元素分析C15H9NSO5計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 57.14 56.87H％ 2.86 3.07N％ 4.44 4.35實(shí)施例26、5-羥基-7-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5-羥基-7-巰基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.59mmol)，K2CO30.3g，DMF20ml，碘甲烷3ml，通N2保護(hù)，在70℃反應(yīng)4小時(shí)，倒入水中，過(guò)濾，干燥，柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色結(jié)晶0.38g，熔點(diǎn)274～276℃，產(chǎn)率72.64％。
元素分析C16H11NSO5計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 58.36 58.18H％ 3.34 3.69N％ 4.26 4.14其它7位烷硫基取代的化合物均按類似方法制備。
實(shí)施例27、5，7-二羥基-6-哌啶甲基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制備在50ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，多聚甲醛0.3g，哌啶1.3g，二氧六環(huán)30ml，回流24hr，減壓蒸去溶劑，然后加入10％乙酸溶解，濾除不溶物，濾液加氨水調(diào)PH為堿性，過(guò)濾，DMF重結(jié)晶，得白色結(jié)晶0.74mg，熔點(diǎn)350～354℃，產(chǎn)率56.00％。
元素分析C21H20N2O6計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 63.6363.59H％ 5.09 5.10N％ 7.07 7.111H-NMR(CD3COCD3)δppm1.21～1.38(6H，m，-CH2CH2CH2-)，1.95～2.22(H，m，N-CH2)，2.46(2H，s，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，11.95(1H，s，-OH)，12.74(1H，s，-OH)其它8-位為胺甲基取代的化合物均按此法制備。
實(shí)施例28、5，7-二羥基-3-(4-對(duì)羥基苯基)-苯并-γ-吡喃酮鎂絡(luò)合物的制備在100ml三頸瓶中加入5，7-二羥基-3-(4’-羥基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.7g(10mmol)，80ml無(wú)水乙醇，加熱溶解，加入溶解有2.3g(11mmol)六水氯化鎂的5ml水溶液，加熱回流1小時(shí)，放冷，減壓蒸去50ml溶劑，再加入50ml乙酸乙酯，放置冰箱，析出固體，用異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物2.86g，熔點(diǎn)＞320℃，產(chǎn)率82.54％元素分析C15H9ClMgO5·H2O計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C％ 51.95 52.13H％ 3.17 3.21表3中的化合物按此法制備。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果本發(fā)明所合成的3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物及其衍生物都進(jìn)行了初步的體內(nèi)外抗腫瘤活性試驗(yàn)，對(duì)MDA-435乳腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大多數(shù)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖作用有抑制作用，并且其中一些化合物的抑制作用較強(qiáng)，ED505μg/ml vs.10μg/ml。在體內(nèi)使用藥組比對(duì)照組的腫瘤體積減小一半左右。說(shuō)明本發(fā)明的這些化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤的藥物。
本發(fā)明取的3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，該類化合物包括水合物和其鐵、銅、鋅和鎂等金屬絡(luò)合物，可用于制備抗腫瘤的藥物。
權(quán)利要求
1.3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物，其通式(I)為 其中R代表各種具有1～3個(gè)取代基的芳環(huán)、雜環(huán)和氮氧雜環(huán)，芳環(huán)和氮氧雜環(huán)可以在各種可能的位置與苯并-γ-吡喃酮的3位相連；R1代表(1)、H；(2)、鹵素；(3)、-OH；(4)、-OR3，R3可以是各種烷基和取代芐基；(5)、-OCOR4，R4可以是各種烷基、取代芐基和芳香基團(tuán)；(6)、-OCH2COR5，R5可以為(1)、-OR6，R6可以是各種烷基、取代芐基和芳香基團(tuán)；(2)、R5也可以為-NHR7和-NR7R8，R7和R8可以是各種烷基、取代芐基和芳香基團(tuán)；(7)、酰氨基-NHCOR9，R9可以是各種烷基、取代芐基和芳香基團(tuán)；(8)、SH；(9)、-SR10，R10可以為各種烷基和取代芐基、各種?；?；(10)、4-取代哌嗪基；R2代表(1)、H；(2)、鹵素；(3)、-OH；(4)、-CH2R11，R11可以是-NHR12或-NR12R13，R12和R13可以是各種烷基、取代芐基和芳香基團(tuán)；(5)、-SO3H，-SO3Na。n為≥0的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求書1所述的3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物，其特征在于，R為芳環(huán)和雜環(huán)時(shí)，其上的取代基可以位于可能的位置，取代基可以為(1)、H；(2)、鹵素，優(yōu)選氟和氯；(3)、-OH；(4)、-OCH3，-OC2H5；(5)、-NO2(6)、-COOH，-COOC2H5，-COOCH3；(7)、-SO3H，-SO3Na；芳環(huán)和氮氧雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同。
3.如權(quán)利要求書1所述的3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物，其特征在于，當(dāng)R1為-OR3時(shí)，a.R3為烷基時(shí)，可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；b.當(dāng)R3為取代芐基時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢?，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；⒁已貂；?、甲?；⒁阴；?、丙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；當(dāng)R1為-OCOR4時(shí)，a.R4為烷基時(shí)，可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；b.當(dāng)R4為取代芐基和芳香基團(tuán)時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢茫〈梢允菤?、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧酰基、甲?；?、乙?；⒈；⒓琢蚧?，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；當(dāng)取R1為-OCH2COR5時(shí)，R5可以為(1)、-OR6，a.R6為烷基時(shí)，可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b.當(dāng)R6為取代芐基和芳香基團(tuán)時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢?，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、甲酰氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧?；⒓柞；?、乙?；?、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；(2)、-NHR7和-NR7R8，a.R7和R8為烷基時(shí)，其為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b.當(dāng)R7和R8為取代芐基和芳香基團(tuán)時(shí)，其可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢?，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、甲酰氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧?；?、甲?；?、乙?；⒓琢蚧?，乙硫基、甲基、三氟甲基及具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；當(dāng)R1為酰氨基-NHCOR9時(shí)，a.R9為烷基時(shí)，其可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基；b.R9為取代芐基和芳香基團(tuán)時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的苯環(huán)、萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢?，取代基可以是氫、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧?；?、甲?；?、乙?；⒈；⒓琢蚧?，乙硫基、甲基、三氟甲基及具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基；苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以相同也可以不同；當(dāng)R1為酰氨基-SR10時(shí)，a.R10為烷基時(shí)，可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基和乙基；b.當(dāng)R10為取代芐基時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢茫〈梢允菤?、氯、氟、硝基、氰基、甲酰氨基，乙酰氨基，羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和乙基，優(yōu)選氯和甲氧基；取代基可以相同也可以不同；c.為各種?；缫阴；?，丙酰基，丁酰基，苯甲?；捅揭阴；划?dāng)R1為4-取代哌嗪基時(shí)，(1)4-取代基為烷基優(yōu)選甲基和異丙基；(2)4-取代基為芐基或取代芐基取代芐基中苯環(huán)上的取代基可位于鄰、間、對(duì)位，取代基數(shù)目為1～3，取代基指a、1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，優(yōu)選甲基和乙基；b、烷氧基指具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基；c、鹵素，優(yōu)選氟和氯原子d、氰基；e、硝基(3)4-取代基為苯基或取代苯基苯環(huán)上的取代基可位于鄰、間、對(duì)位，取代基數(shù)目為1～3，取代基指a.1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，優(yōu)選甲基和乙基；b.1～4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基；c.鹵素，優(yōu)選氟和氯原子；d.氰基；e.硝基；
4.如權(quán)利要求書1所述的3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物，其特征在于，當(dāng)R2鹵素時(shí)，優(yōu)選氟和氯；當(dāng)R2為酰氨基-CH2R11時(shí)，R11可以是-NHR12或-NR12R13時(shí)，a.R12和R13為烷基時(shí)，可為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和異丙基；b.當(dāng)R12和R13為取代芐基和芳香基團(tuán)時(shí)，可為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基，于所述的苯環(huán)或其它芳(雜)環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢茫〈鶖?shù)目可以是1～3個(gè)，取代基可以是氫、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧?；⒁已貂；⒓谆?、三氟甲基及六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲基和乙基，R12和R13可以相同也可以不同；c.R11為哌啶基；d.R11為嗎啉基；e.R11為4-取代哌嗪基 R14為具有六個(gè)碳原子以下的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基、乙基和烯丙基；當(dāng)R14為具有1～3個(gè)取代基的芐基，苯基，或萘環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、惡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)及其相應(yīng)芐基時(shí)，于所述的苯環(huán)或其它芳、雜環(huán)上的取代基可以位于鄰、間和/或?qū)ξ换蚩赡艿奈恢?，取代基?shù)目可以是1～3個(gè)，取代基可以是氫、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和六個(gè)碳以下的烷基，優(yōu)選氯、甲氧基和乙酰氨基。
5.如權(quán)利要求書1～4所述的通式為(I)，3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物的制備方法，其制備流程如下 (1).取代芳基乙腈的制備在0.2～0.5克相轉(zhuǎn)移催化劑三甲基十六烷基溴化銨的催化下，由各種芳基甲基氯或芳基甲基溴與等摩爾的氰化鉀在二甲亞砜中加熱反應(yīng)而得；(2).α-取代芳基取代苯乙酮的制備由各種取代芳基乙腈與5-取代-1，3-間苯二酚在干燥氯化氫或無(wú)水氯化鋅的催化下發(fā)生親電取代反應(yīng)而得；(3).3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮的制備在二甲基甲酰胺中、BF3·C2H5OC2H5溶液和甲烷磺酰氯的催化下，α-取代芳基取代苯乙酮環(huán)合生成3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮，3，7-二取代-5-羥基-苯并-γ-吡喃酮與各種鹵代烴、酰氯反應(yīng)得到各種7-羥基醚類和酯類衍生物；(4).5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸鈉的制備將5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在DMF中，滴加等摩爾的氯化硫酰，攪拌0.5～1小時(shí)，再加入等摩爾的氫氧化鈉溶液，就得到5，7-二羥基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸鈉；
6.如權(quán)利要求1所述3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物的金屬絡(luò)合物，其通式(II)為 其中R2＝Hn≥0的整數(shù)T為無(wú)機(jī)負(fù)離子M為金屬離子。
7.如權(quán)利要求6所述3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物的金屬絡(luò)合物，其中所述的M為鐵、鈣、鋅、鎂和銅；所述的T為氯、溴和硫酸根負(fù)離子。
8.如權(quán)利要求1～4所述的通式為(I)的，3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物及其水合物在用于制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求6或7所述的通式為(II)的，3，7，8-三取代-5-羥基苯并-γ-吡喃酮類化合物的金屬絡(luò)合物在用于制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種3，7，8－三取代－5－羥基苯并－γ－吡喃酮類化合物及其含有結(jié)晶水的化合物(I)和金屬絡(luò)合物以及制備方法。其中R代表各種取代芳環(huán)和雜環(huán)；R
文檔編號(hào)C07D409/00GK1428340SQ01139279
公開(kāi)日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者劉超美, 金永生 申請(qǐng)人:劉超美