專利名稱：氫氯噻嗪的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的噻二嗪類化合物的精制方法 式中R是氫、或鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1和R2可以相同或不同，分別為氫或C1-6烷基；R3為氫或氨磺?；1-6烷烴取代的氨磺?；籖4為氫或C1-6烷基。
氫氯噻嗪是化學(xué)名稱是6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，其結(jié)構(gòu)式為 是目前市場上廣泛使用的利尿藥，并可與多種類型的降壓藥制成復(fù)方用于治療高血壓，用量比較大。目前市場上使用的氫氯噻嗪用中國藥典提供的甲醇鈉滴定法測量，其含量大于98.5％。而改用高效液相色譜法測定時，其含量卻僅為95.1％，其中單個雜質(zhì)量含量有的大于1％。這是由于甲醇鈉滴定法的專一性較差，將某些雜質(zhì)也當(dāng)成了產(chǎn)品。高效液相色譜法是英美藥典法定的氫氯噻嗪測定方法，該法能更有效地區(qū)分雜質(zhì)與產(chǎn)物，更為合理。
由于雜質(zhì)對人體的作用未經(jīng)仔細(xì)、深入研究，對人體的毒性也遠(yuǎn)未所知，所以控制藥品的質(zhì)量，即提高藥品純度，降低雜質(zhì)的含量，成為合理用藥的前提。按目前中國藥品審評的有關(guān)要求，一般化學(xué)藥品的含量不應(yīng)低于99％，雜質(zhì)總含量不高于1％，單個雜質(zhì)不超過0.5％，否則就要說明理由。由于氫氯噻嗪的精制有很大難度，用一般的重結(jié)方法難以達到以上的質(zhì)量要求。故研究氫氯噻嗪的精制方法，具有重要的實用價值。
關(guān)于氫氯噻嗪提純的方法，文獻報道不多。據(jù)美國專利US3043840報道，用適當(dāng)濃度的氨水重結(jié)晶，能使氫氯噻嗪粗品的純度提高。經(jīng)我們的研究表明，該方法的確能使氫氯噻嗪粗品的純度達98.3％，然而再用該法反復(fù)重結(jié)晶，不能再使其純度進一步提高，從而使它不能成為合格的原料藥。
我們的研究表明，粗氫氯噻嗪難以用一般的有機溶劑(如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等)重結(jié)晶而達99％以上；用柱層析操作困難，難以工業(yè)化生產(chǎn)；在堿水溶液中，氫氯噻嗪容易水解，從而使4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺含量增多；用有機溶劑與堿水溶液交替重結(jié)晶，仍然不能得到合格產(chǎn)品。
在研究中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，噻二嗪類化合物在至少有堿和有機溶劑組成的體系中重結(jié)晶時，能使其含量提高至99％以上，從而得到高純度的產(chǎn)品。堿可以是有機堿，也可以是無機堿，包括NH3及其各種溶液、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、KOH等，優(yōu)選氨水，如市售的濃氨水。有機溶劑包括單一的溶劑，如甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、乙酸乙酯、丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO等，優(yōu)選乙醇，如95％乙醇(v/v，下同)；也可以是有機溶劑的混合溶劑，如甲醇與乙醇組成的混合溶劑等。精制體系中除必要的堿和有機溶劑外，可以容許有其它互溶的物質(zhì)存在，如有水存在，包括氨水或95％乙醇中的水。優(yōu)選的溶劑體系為濃氨水的95％乙醇溶液，其比例為濃氨水∶95％乙醇＝0.1％-20％(v/v)，更優(yōu)選為濃氨水∶95％乙醇＝1％-5％(v/v)。合適的含堿量以摩爾計應(yīng)為噻二嗪量的0.1-20倍量，優(yōu)選0.2-10倍量。所得的產(chǎn)品為晶體，易過濾，干燥；濾液易回收循環(huán)使用，工業(yè)操作簡單。
下面通過實施例和對比實驗對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例的精制方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明精制方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分比是重量百分比。
實施例1.將20克含量為95.1％(HPLC，下同)的氫氯噻嗪加入一500ml圓底燒瓶中，加入370ml的95％乙醇與市售濃氨水(100∶2.5v/v)配成的溶液，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品15.7g，HPLC顯示主峰含量大于99％(按峰面積)，單一雜質(zhì)峰含量均小于0.5％(按峰面積)實施例2將20克含量為95.1％的氫氯噻嗪加入一500ml圓底燒瓶中，加入370ml的95％乙醇與市售濃氨水(100∶10v/v)配成的溶液，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品12.8g，HPLC顯示主峰含量大于99％(按峰面積)，單一雜質(zhì)峰含量均小于0.5％(按峰面積)。
實施例3將2kg含量為95.1％的氫氯噻嗪加入一50升反應(yīng)釜中，加入37升的95％乙醇與市售濃氨水(100∶10v/v)配成的溶液，加熱回流30分鐘，壓濾至另一50升塘瓷反應(yīng)釜中，攪拌下冷卻析出晶體。甩濾，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品1.55kg，HPLC顯示主峰含量大于99％(按峰面積)，單一雜質(zhì)峰含量均小于0.5％(按峰面積)。
實施例4將20kg含量為95.8％(HPLC)的氫氯噻嗪加入一500升反應(yīng)釜中，加入370升的95％乙醇與濃氨水(100∶3.5v/v)配成的溶液，加熱回流30分鐘，壓濾至另一500升塘磁反應(yīng)釜中，冷卻攪拌4小時。甩濾，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品14.5kg，HPLC顯示主峰含量大于99％(按峰面積)，單一雜質(zhì)峰含量均小于0.5％(按峰面積)。
對比實驗對比實驗一將20克含量為95.1％的氫氯噻嗪加入一500ml圓底燒瓶中，加入370ml的95％乙醇中，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品12.7g，HPLC顯示主峰含量為98.67％，小于99％(按峰面積)，有單一雜質(zhì)峰含量為0.72％，大于0.5％(按峰面積)。
對比實驗二將對比實驗一所得產(chǎn)品20克加入一500ml圓底燒瓶中，加入370ml的95％乙醇，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品12.3g，HPLC顯示主峰含量為97.92％，小于99％(按峰面積)，有單一雜質(zhì)峰含量大于0.5％(按峰面積)。
對比實驗三將20克含量為95.1％的氫氯噻嗪加入一500ml圓底燒瓶中，加入氨水溶液，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品10.6g，HPLC顯示主峰含量為98.22％，小于99％(按峰面積)，有單一雜質(zhì)峰含量大于0.5％(按峰面積)。
對比實驗四將對比實驗三所得產(chǎn)品20克加入一500ml圓底燒瓶中，加入氨水溶液，加熱回流使其溶解，過濾，攪拌下冷卻析出晶體。過濾，收集晶體，水洗至中性，60℃真空干燥得產(chǎn)品10.8g，HPLC顯示主峰含量為97.38％，小于99％(按峰面積)，有單一雜質(zhì)峰含量為1.27％，大于0.5％(按峰面積)。
權(quán)利要求
1.一種精制式(I)化合物的方法 式中R是氫或鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R1和R2可以相同或不同，分別為氫或C1-6烷基；R3為氫或氨磺酰基、C1-6烷烴取代的氨磺酰基；R4為氫或C1-7烷基，該方法的特征在于將式(I)化合物的粗品用至少有堿和有機溶劑組成的溶劑體系重結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿是NH3及其各種溶液、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH或KOH，有機溶劑是甲醇、乙醇、乙二醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙醇或丙酮或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中式(I)為氫氯噻嗪
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中堿的用量以摩爾計是氫氯噻嗪量的0.1-20倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中堿的用量以摩爾計是氫氯噻嗪量的0.2-10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中堿是濃氨水。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中的有機溶劑是95％乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中的溶劑體系為濃氨水的95％乙醇溶液，其比例為濃氨水∶95％乙醇＝0.1％-20％(v/v)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中濃氨水∶95％乙醇＝1％-5％(v/v)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種氫氯噻嗪的精制方法。該方法是將氫氯噻嗪粗品溶于適量堿的醇水熱溶液，冷卻即析出氫氯噻嗪精品。此法的優(yōu)點為通過精制，使氫氯噻嗪的含量達到99％以上，總雜質(zhì)控制在1％以下，單個雜質(zhì)的含量控制在0.5％以下，且操作簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D285/28GK1421441SQ01140099
公開日2003年6月4日 申請日期2001年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月27日
發(fā)明者林善良 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司