專利名稱：基本純的比卡魯胺合成中中間體的拆分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及拆分光學(xué)活性有機(jī)化合物的方法，尤其是拆分光學(xué)活性的藥用化合物的方法。
背景技術(shù)：
雄激素剝奪是治療前列腺癌患者的常用方法。已知各種用于治療前列腺癌的非甾體抗雄激素物質(zhì)。例如，比卡魯胺(bicalutamide)是治療前列腺癌中使用的典型藥物，它是世界上最常用的非甾體抗雄激素物質(zhì)之一?？少?gòu)買到的比卡魯胺是Astra Zeneca Pharmaceuticals銷售的Casodex(比卡魯胺)。
比卡魯胺的化學(xué)名為N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基-丙酰胺，(+-)。比卡魯胺的結(jié)構(gòu)式為 該丙酰胺的β-碳原子是手性碳。因此，比卡魯胺是光學(xué)活性化合物。
光學(xué)活性化合物具有使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或者R和S指明分子手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。用前綴d和1或者(+)和(-)指明該化合物的旋光性(即該光學(xué)活性化合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方向)。1或(-)前綴指該化合物是左旋的(即使偏振光平面向左或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn))，而d或(+)前綴指該化合物是右旋的(即使偏振光平面向右或順時(shí)針旋轉(zhuǎn))。旋光性的符號(hào)，(-)和(+)，與該分子的絕對(duì)構(gòu)型R和S無(wú)關(guān)。
光學(xué)活性化合物，如比卡魯胺，存在一對(duì)立體異構(gòu)體，它們的顯著不同之處是它們是彼此不可重疊的鏡像關(guān)系。一種特定的立體異構(gòu)體，如R異構(gòu)體，可被稱為對(duì)映體。R和S對(duì)映體的混合物可被稱為外消旋混合物。
比卡魯胺，現(xiàn)市售提供的為外消旋混合物。比卡魯胺的外消旋混合物可通過(guò)各種方法合成，包括如Tucker在美國(guó)專利No.4,636,505中說(shuō)明的方法。Tucker還介紹了多種具有抗雄激素性質(zhì)的比卡魯胺的衍生物和類似物。另外，Tucker指出可將N-酰基苯胺衍生物的外消旋混合物拆分成具有抗雄激素活性的光學(xué)活性形式。該方法要求全合成該藥物的外消旋混合物，然后酯化，拆分該非對(duì)映體，最后水解得到所要求的對(duì)映體。Tucker未能指出實(shí)現(xiàn)該拆分的特定方法。
Gray在美國(guó)專利No.5,985,868中提出采用Tucker的美國(guó)專利No.4,636,505中說(shuō)明的方法，合成Casodex(比卡魯胺)的外消旋混合物，然后通過(guò)采用分級(jí)結(jié)晶或?qū)游鍪中运岬姆菍?duì)映體酯拆分Casodex(比卡魯胺)對(duì)映體，得到Casodex(比卡魯胺)的R-(-)對(duì)映體。Gray指出也能夠使用其它拆分的標(biāo)準(zhǔn)方法例如簡(jiǎn)單結(jié)晶和層析拆分方法。Gray的方法要求全合成該藥物的外消旋混合物。然后將該藥物的外消旋混合物修飾成適于拆分形式，再變化為活性對(duì)映體化合物。Gray還指出可用分級(jí)結(jié)晶或?qū)游鍪中运岬姆菍?duì)映體酯拆分Casodex(比卡魯胺)的中間體。但是，Gray未提出完成該拆分的特定的中間體、特定的方法、特定的酯和/或特定的手性酸。Gray還指出可通過(guò)分級(jí)結(jié)晶手性胺的非對(duì)映體鹽的方法拆分羧酸前體，3-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙酸，它具有以下結(jié)構(gòu) 但是，Gray未提出完成該拆分的特定的方法、特定的非對(duì)映體鹽和/或特定的手性胺。
Howard Tucker等在31 J.MED.CHEM.885-887(1988)中的非甾體抗雄激素物質(zhì)4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-丙酰苯胺的拆分以及該活性對(duì)映體絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定中，提出通過(guò)拆分所述硫醚 制備手性比卡魯胺。拆分后，立即通過(guò)已知的方法將該硫醚的對(duì)映體氧化成砜。作者還提出通過(guò)在吡啶中使該硫醚與(R)-(-)-樟腦酰氯反應(yīng)生成該非對(duì)映體的酯 來(lái)拆分該硫醚。然后經(jīng)細(xì)心硅膠快速層析可分離該非對(duì)映體酯。之后，用氫氧化鈉甲醇溶液，將單一純的非對(duì)映異構(gòu)體水解，未發(fā)生外消旋化下生成對(duì)映體醇類 其中S構(gòu)型的E1是CH3，E2是OH，或R構(gòu)型的E1是OH，E2是CH3。這些方法要求全合成該藥物的外消旋混合物。然后將該藥物的外消旋混合物修飾成適于拆分形式，再變化生成該活性對(duì)映體化合物。
拆分之前完整合成該藥物可引起進(jìn)行額外步驟所需的時(shí)間和勞力的損失，并造成用于形成不優(yōu)選的S-對(duì)映體組分的昂貴原料的無(wú)效使用，可除去或回收該S-對(duì)映體組分，結(jié)果造成更高的成本。因此，本領(lǐng)域需要一種更合理化的方法來(lái)制備基本上對(duì)映體純的比卡魯胺，該方法消除了這些附加的步驟，能有效地利用原料并使消耗降至最低。
發(fā)明概述本發(fā)明的實(shí)施方案提供一種合成方法，它包括在加入該活性化合物的最昂貴的組分之前進(jìn)行的拆分步驟。通過(guò)拆分中間體化合物，而不是按以上常用方法拆分全合成的藥物，本發(fā)明方法可減少或免去對(duì)附加的合成后步驟的需要和/或減少或免去對(duì)回收該不優(yōu)選的對(duì)映體的需要。另外，可避免為制備不優(yōu)選的對(duì)映體所用的昂貴原料，如 這樣可降低制備該基本純形式的更優(yōu)選對(duì)映體的成本。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供制備一種N-?；桨罚鏑asodex(比卡魯胺)和/或其衍生物的基本純的對(duì)映體的方法。該方法包括拆分具有式I結(jié)構(gòu)的中間體化合物 式I， 其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R3是直接鍵或者具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R4是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R4是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的苯基氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌?，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；⑷榛酋；⑼檠趸驶蚇-烷基氨基甲?；?，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺?；换蛘逺4是萘基；或者R4是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，或者氧基或羥基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺酰基(-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR5-)，其中R5是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；然后在充分的條件下，處理拆分的式I中間體化合物生成該N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，拆分式I中間體化合物的步驟包括結(jié)晶化拆分式I中間體化合物。該結(jié)晶化拆分步驟包括將式I的中間體化合物與手性堿接觸生成手性鹽的非對(duì)映體混合物，結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物生成手性鹽的基本上純的對(duì)映體，然后回收式I中間體化合物的基本上純的對(duì)映體。該接觸步驟優(yōu)選包括使式I中間體化合物與(-)-辛可尼丁接觸，生成該手性鹽的非對(duì)映體混合物。結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物的步驟優(yōu)選包括使該手性鹽的非對(duì)映體混合物與含有如二氯甲烷和乙醚的溶劑體系接觸。在另一些實(shí)施方案中，拆分式I中間體化合物的步驟可包括高效液相色譜法拆分式I中間體化合物。
在充分的條件下，優(yōu)選將該被拆分的中間體與具有式II結(jié)構(gòu)的苯胺化合物接觸 式II其中R6是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代或氫，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺酰基或者全氟烷基磺?；?，或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R7是氰基、氨基甲?；?、硝基、氟代、氯代、溴代或碘代，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺酰基或全氟烷基磺?；换蛘弑搅蚧?、苯基亞磺?；虮交酋；灰约癛8是氫或鹵素；生成N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體。該N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體優(yōu)選是Casodex(比卡魯胺)的(R)-對(duì)映體。
通過(guò)拆分中間體，而不是拆分全合成的藥物，與通過(guò)常用的拆分技術(shù)相比，本發(fā)明方法可提供成本更低的合成N-?；桨啡鏑asodex(比卡魯胺)和其衍生物的基本上純的對(duì)映體的方法。例如，由于本發(fā)明方法在使中間體與昂貴的苯胺組分反應(yīng)之前，拆分中間體，避免了與一般消耗在制備不優(yōu)選對(duì)映體中的昂貴的苯胺組分相關(guān)的不必要損失，所以本發(fā)明方法成本更低。
附圖簡(jiǎn)介

圖1說(shuō)明純的(R)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19F NMR光譜。
圖2說(shuō)明拆分前外消旋的(R，S)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19FNMR光譜。
圖3說(shuō)明一次結(jié)晶后外消旋的(R，S)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19F NMR光譜。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述現(xiàn)在通過(guò)此處說(shuō)明的優(yōu)選實(shí)施方案說(shuō)明本發(fā)明。但是應(yīng)清楚的是，這些實(shí)施方案只用于說(shuō)明本發(fā)明，并不限定權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。由于取代基R1-R8和X1以上已經(jīng)定義，除對(duì)于優(yōu)選實(shí)施方案的優(yōu)選取代基外，不再另外說(shuō)明。除另有說(shuō)明外，此處所有的百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)。此處所用術(shù)語(yǔ)“基本上對(duì)映體純的”是指優(yōu)選具有約95-100％的一種形式(D或S)以及約5-0％的另一種形式，更優(yōu)選具有約99-100％的一種形式(R或S)以及約1-0％的另一種形式，最優(yōu)選具有約99.9-100％的一種形式(R或S)以及約0.1-0％的另一種形式的物質(zhì)。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供制備一種N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體的方法。與常用的拆分Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物的外消旋混合物的方法相比，本發(fā)明特別優(yōu)選的方法拆分中間體化合物的外消旋混合物，以成本更低的方式提供Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供制備一種N-酰基苯胺，如Casodex(比卡魯胺)和/或其衍生物的基本上純的對(duì)映體的方法。該方法包括拆分具有式I結(jié)構(gòu)的中間體化合物 式I然后，在充分的條件下，處理被拆分的式I中間體化合物生成該N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體。優(yōu)選R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。更優(yōu)選R1是甲基，R2是亞甲基。R3優(yōu)選是直接鍵(即X1和R4之間的一個(gè)或多個(gè)鍵)。R4優(yōu)選是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的苯基氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；?、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；?。更優(yōu)選R4是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氫和鹵素的取代基的苯基。最優(yōu)選R4是4-氟苯基。優(yōu)選X1是硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基。X1更優(yōu)選是硫、亞磺?；蚧酋；?，X1最優(yōu)選是硫?？赏ㄟ^(guò)如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的多種方法制備本發(fā)明的中間體化合物。以下說(shuō)明制備特別優(yōu)選的中間體化合物的實(shí)例方法。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)晶化拆分式I中間體化合物的外消旋混合物。將式I中間體化合物與手性堿接觸，得到手性鹽的非對(duì)映體混合物。然后將該手性鹽的非對(duì)映體混合物選擇性結(jié)晶，將該手性鹽拆分為(R)-和(S)-鹽對(duì)映體。然后處理該更優(yōu)選的鹽對(duì)映體以便回收更優(yōu)選的羥基酸。
該手性堿優(yōu)選是(-)-辛可尼丁。更優(yōu)選該手性堿是由Aldrich ofMilwaukee，Wisconsin市售提供的(-)-辛可尼丁(96％)。盡管該手性堿優(yōu)選是(-)-辛可尼丁，但是可使用其它手性堿，包括但不限于番木鱉堿。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，按以下方法拆分更優(yōu)選的(R)-羥基酸的基本上純的對(duì)映體 回收(R)-羥基酸←——(R，-)-鹽 (S，-)-鹽。該選擇性結(jié)晶化優(yōu)選通過(guò)使該(R)-鹽和(S)-鹽的非對(duì)映體混合物與一種溶劑體系接觸進(jìn)行。該溶劑體系優(yōu)選包括二氯甲烷和乙醚。該二氯甲烷/乙醚溶劑體系優(yōu)選包含約1-40％體積的二氯甲烷以及約60-99％體積的乙醚，更優(yōu)選包含約5-30％體積的二氯甲烷以及約70-95％體積的乙醚，最優(yōu)選包含約10-20％體積的二氯甲烷以及約80-90％體積的乙醚。特別優(yōu)選的溶劑體系基本上由約10-20％體積的二氯甲烷以及約80-90％體積的乙醚組成。
拆分的過(guò)程可通過(guò)19F NMR分析監(jiān)測(cè)，見圖1-3。圖1說(shuō)明純的(R)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19F NMR光譜。可通過(guò)Nnochiri N.Ekwuribe在標(biāo)題為“Methods of Asymmetrically SynthesizingEnantiomers of Casodex，Its Derivatives and Intermediates Thereof”的同時(shí)待審和同時(shí)轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)中說(shuō)明的不對(duì)稱合成方法制備該(R)-羥基酸。采用該光譜作為比較的標(biāo)準(zhǔn)確定外消旋體混合物的拆分。圖2說(shuō)明拆分前外消旋的(R，S)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19F NMR光譜。該信號(hào)的左邊部分是(S)-羥基酸的，右邊部分是(R)-羥基酸的。圖3說(shuō)明一次結(jié)晶后外消旋的(R，S)-羥基酸和(-)-辛可尼丁鹽的19F NMR光譜。該光譜說(shuō)明形成的該晶體的大約78％是(S)-羥基酸的辛可尼丁鹽。因此，該溶液變得富含更優(yōu)選的(R)-羥基酸的鹽。
盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何從該鹽中回收所述中間體化合物，但是優(yōu)選通過(guò)用1M HCl水溶液酸化，接著用有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)提取，從該鹽中回收該(R)-中間體化合物(如(R)-羥基酸)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種物理化學(xué)分離方法，如色譜拆分法，分離式I中間體化合物。實(shí)例性方法可見G.Subramanian，A Practical Approach to Chiral Separations by LiquidChromatography，John Wiley & Sons，1994；Thomas E.Beesley，Raymond P.W.Scoff，Chiral Chromatography，John Wiley & Son Ltd.，1999；和Satinder Ahuja，Chiral SeparationsApplications andTechnology，American Chemical Society，1996。在優(yōu)選的方法中，可根據(jù)如Krstulovic，A.M.，ed.Chiral Separations by HPLC Applications toPharmacological Compounds，Halsted Press，1989說(shuō)明的方法，采用高效液相色譜(HPLC)分離該中間體。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚如何用色譜法拆分在此所述的中間體化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該中間體化合物具有式III的結(jié)構(gòu) 式III其中X1是硫或磺酰基。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，可通過(guò)多種方法制備式III的中間體化合物。例如可根據(jù)其公開內(nèi)容全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考的Howard Tucker等在31 J.MED.CHEM.885-887(1988)中的非甾體抗雄激素物質(zhì)4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基-3’-(三氧甲基)-丙酰苯胺的拆分以及該活性對(duì)映體絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定說(shuō)明的方法，制備式III中間體化合物。另一實(shí)施例中，式III中間體化合物可用式IV化合物制備 式IV其中X1是硫或磺?；?。將式IV化合物水解生成式III化合物。當(dāng)X1是硫時(shí)，可將該化合物進(jìn)一步氧化生成其中X1是磺?；幕衔?。
在另一實(shí)施例中，可按如下方法用市售提供的化合物制備式III中間體化合物 其中X2是離去基團(tuán)，優(yōu)選是氯代、溴代或碘代；NaH是氫化鈉；THF是四氫呋喃；[O]是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的氧化劑。
另一實(shí)施例中，可按如下方法用市售提供的原料制備式III中間體化合物 其中mCPBA是間氯過(guò)苯甲酸，水解優(yōu)選采用酸或堿的水溶液進(jìn)行?？筛鶕?jù)以上說(shuō)明的本發(fā)明方法，拆分式III中間體化合物的外消旋混合物。
當(dāng)根據(jù)以上說(shuō)明的拆分方法制備式I或III的中間體化合物的更優(yōu)選的、基本上純的對(duì)映體后，可立即將該化合物與式II苯胺化合物接觸 生成所述N-?；桨返母鼉?yōu)選的、基本上純的對(duì)映體。R6優(yōu)選是氰基、氟代、氯代、溴代、碘代或氫。更優(yōu)選R6是氰基、氟代、氯代、溴代、碘代，最優(yōu)選R6是氰基。R7優(yōu)選是各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛉榛酋；?。更優(yōu)選R7是全氟烷基，最優(yōu)選R7是全氟甲基。最優(yōu)選R8是氫。
通過(guò)在用較昂貴的苯胺化合物合成所述中間體之前拆分該中間體化合物的外消旋混合物，本發(fā)明方法可提供成本更低的制備N-?；桨啡鏑asodex(比卡魯胺)和/或其衍生物的基本上純的對(duì)映體的途徑。
現(xiàn)參照下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)清楚的是該實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面，并不限定權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例鹽的形成(R，S)-羥基酸與(-)-辛可尼丁的鹽可通過(guò)將該羥基酸(1當(dāng)量)溶液與(-)-辛可尼丁(1當(dāng)量)溶液混合形成。通常將辛可尼丁溶于氯仿中，但是可先將所述羥基酸溶解于溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醇中。然后在室溫下，將混合液攪拌過(guò)夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后將殘留的鹽再溶于所要求的重結(jié)晶溶劑中。重結(jié)晶一般方法包括將20mg(R，S)-羥基酸與(-)-辛可尼丁的鹽加入到管形瓶中。然后加入乙醚(2mL)。之后滴加二氯甲烷(偶爾振搖)直至該鹽溶解。然后在4℃，將該溶液放置結(jié)晶。拆分測(cè)試結(jié)晶出現(xiàn)后，除去上清液。然后將該結(jié)晶溶于氘代氯仿(CDCl3)中。采用19F NMR，通過(guò)氟信號(hào)積分法測(cè)定(R)-與(S)-對(duì)映體的比率。
在附圖和說(shuō)明書中，已公開了本發(fā)明典型的優(yōu)選實(shí)施方案，雖然采用了特定的術(shù)語(yǔ)，但它們僅用于通用和說(shuō)明之意，并不限定以下權(quán)利要求書中給出本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體的方法，該方法包括(a)拆分具有式I結(jié)構(gòu)的中間體化合物 式I其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或鹵代烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R3是直接鍵或者具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R4是各自具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、羥基烷基或環(huán)烷基；或者R4是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的苯基氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲?；颓杌约案髯跃哂凶疃嗫蛇_(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；⑷榛酋；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺?；捅交酋；换蛘逺4是萘基；或者R4是含有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以是單環(huán)或者可以稠合成為苯并環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或者帶有1或2個(gè)鹵素、氰基或氨基，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺?；蛘哐趸蛄u基的取代基，或者該環(huán)如果足夠飽和，可帶有1或2個(gè)氧代取代基；以及X1是氧、硫、亞磺?；?-SO-)、磺?；?-SO2-)、亞氨基(-NH-)或者烷基亞氨基(-NR5-)，其中R5是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；和(b)在充分的條件下，處理被拆分的式I中間體化合物生成N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述拆分步驟包括結(jié)晶化拆分式I的中間體化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述結(jié)晶化拆分步驟包括將式I的中間體化合物與手性堿接觸，得到手性鹽的非對(duì)映體混合物；結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物，得到手性鹽的基本上純的對(duì)映體；和回收式I中間體化合物的基本上純的對(duì)映體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述接觸步驟包括使式I中間體化合物與(-)-辛可尼丁接觸，生成中間體化合物-辛可尼丁手性鹽的非對(duì)映體混合物。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物的步驟包括使該手性鹽的非對(duì)映體混合物與含有二氯甲烷和乙醚的溶劑體系接觸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑體系含有約1-40％體積的二氯甲烷以及約60-99％體積的乙醚。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑體系基本上由約10-20％體積的二氯甲烷以及約80-90％體積的乙醚組成。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R1是具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基；R2是具有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基；R3是直接鍵；R4是帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基的苯基氫、鹵素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；?、全氟烷基磺?；?、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺?；?；及X1是硫、亞磺?；?、磺酰基或亞氨基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R1是甲基，R2是亞甲基，R3是直接鍵，R4是4-氟苯基，及X1是硫、亞磺?；蚧酋；?br> 10.權(quán)利要求1的方法，其中所述拆分步驟包括高效液相色譜法拆分式I的中間體化合物。
11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)包括在充分的條件下，使被拆分的中間體與具有式II結(jié)構(gòu)的苯胺化合物接觸 式II其中R6是氰基、氨基甲?；?、硝基、氟代、氯代、溴代、碘代或氫，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛘呷榛酋；?，或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；籖7是氰基、氨基甲酰基、硝基、氟代、氯代、溴代或碘代，或者各自具有最多可達(dá)4個(gè)碳原子的鏈烷?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑷榛?、全氟烷硫基、全氟烷基亞磺?；蛉榛酋；?，或者苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；以及R8是氫或鹵素；生成N-?；桨返幕旧霞兊膶?duì)映體。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R6是氰基，R7是全氟甲基，R8是氫。
13.一種制備Casodex(比卡魯胺)或其衍生物的基本上純的對(duì)映體的方法，該方法包括(a)拆分具有式I結(jié)構(gòu)的中間體化合物 式I其中R1是甲基；R2是亞甲基；R3是直接鍵；R4是4-氟苯基；以及X1是硫、亞磺酰基(-SO-)或磺?；?-SO2-)；和(b)在充分的條件下，處理被拆分的式I中間體化合物生成Casodex(比卡魯胺)或其衍生物的基本上純的對(duì)映體。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述拆分步驟包括結(jié)晶化拆分式I的中間體化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述結(jié)晶化拆分步驟包括將式I的中間體化合物與手性堿接觸，得到手性鹽的非對(duì)映體混合物；結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物，得到手性鹽的基本上純的對(duì)映體；和回收式I中間體化合物的基本上純的對(duì)映體。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述接觸步驟包括使式I中間體化合物與(-)-辛可尼丁接觸，生成中間體化合物-辛可尼丁手性鹽的非對(duì)映體混合物。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述結(jié)晶化拆分該手性鹽的非對(duì)映體混合物的步驟包括使該手性鹽的非對(duì)映體混合物與含有二氯甲烷和乙醚的溶劑體系接觸。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑體系包含約1-40％體積的二氯甲烷以及約60-99％體積的乙醚。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述溶劑體系基本上由約10-20％體積的二氯甲烷以及約80-90％體積的乙醚組成。
20.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)包括在充分的條件下，使被拆分的中間體與具有式II結(jié)構(gòu)的苯胺化合物接觸 式II其中R6是氰基；R7是全氟烷基；以及R8是氫；生成Casodex(比卡魯胺)的基本上純的對(duì)映體。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備N－?；桨啡鏑asodex
文檔編號(hào)C07C319/28GK1413188SQ00817760
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2000年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月27日
發(fā)明者N·N·?？藶趵镓? K·D·詹姆斯 申請(qǐng)人:諾貝克斯公司