專利名稱：一種比卡魯胺中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗雄激素類藥物比卡魯胺中間體的制備方法c
背景技術(shù)：
比卡魯胺(Bicalutamide)，化學(xué)名為(士)_N_[4_氰基 _3_(
基]-3- [ (4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基丙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下 比卡魯胺是捷利康公司開發(fā)的一個抗雄激素類藥物，用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治 療，商品名為康士得。為美國藥典32版收載的療效確切，作用特異性強，口服有效，給藥 方便，耐受性好，且有較長的半衰期的一種非留體類抗雄激素藥物，是目前唯一 口服一次 (50mg/片)治療前列腺癌的藥物。目前國內(nèi)外文獻報道的比較適于實用的制備工藝有以下兩種1、以2-甲基丙烯酰氯為原料的合成路線(Howard Tucker J. Med. Chem. 1988，31， 954-959)
2、以3-溴-2-甲基-2-羥基丙酸為原料的合成路線(US Pat 4636505)
另外還有相應(yīng)衍生的用于制備消旋、右旋或左旋比卡魯胺的合成路線，其共同的
特點是在反應(yīng)中加入對氟苯硫酚進行縮合反應(yīng)得至I
(II)所示的比卡魯胺中間體。但是在與對氟苯硫酚縮合中要使用價格昂貴的試劑氫鈉，其 化學(xué)反應(yīng)活性很高，在潮濕空氣中能自燃；受熱或與潮氣、酸類接觸即放出熱量和氫氣，引 發(fā)燃燒和爆炸；與氧化劑能發(fā)生強烈反應(yīng)，引發(fā)燃燒或爆炸；遇濕氣和水分生成氫氧化物， 腐蝕性很強。因此反應(yīng)條件非?？量蹋尤朐噭r要求在o°c，并需要在氮氣保護下進行，反 應(yīng)溶劑四氫呋喃需要除水，反應(yīng)收率低，很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，成品質(zhì)量難以保證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種更合理、更便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備式
所示的比卡魯胺中間體的方法。本發(fā)明提供
的制備方法，包括在反應(yīng)溶劑中加入化合物(I)
C-CH2 Br碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度30
80°C，反應(yīng)時間12 18小時，提取，純化。 該方法還包括在反應(yīng)溶劑中加入相轉(zhuǎn)移催化劑，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三甲 基氯化銨、十六烷基三丁基溴化銨、四丁基溴化銨中的一種，其與化合物(I)的重量比為1 0. 01 0. 05。反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺、醇類、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮中的一種，優(yōu)選為二 甲基甲酰胺，其與化合物(I)的重量體積比為1 3 5。碳酸鉀與化合物(I)的重量比為1 0. 2 0. 6，對氟苯硫酚與化合物(I)的摩爾 比為 1 1. 05 1. 30。前述提取包括加入水，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒。前述純化包括用石油醚重結(jié)晶。反應(yīng)溫度優(yōu)選為50 60°C，反應(yīng)時間優(yōu)選為16小時。通過上述方法，在比較溫和的條件下進行縮合反應(yīng)，反應(yīng)試劑碳酸鉀來源易得，價 格低廉且不存在燃燒或爆炸的危險使用安全性高。加入試劑在室溫下進行，無需氮氣保護， 反應(yīng)溶劑不需要特殊處理，反應(yīng)時溫度30 80°C，反應(yīng)時間為12 18小時，反應(yīng)收率在 75%以上，大幅度降低原材料成本，改進后的工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是在二甲基甲酰胺中加入化合物
、
酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度50 60°C，反應(yīng)16小時，加入 水，乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒，用石油醚重結(jié)晶。得到式(II)所示的
CN比卡魯胺的中間體，收率提高到90 %以上。
:3本發(fā)明是對合成比卡魯胺的中間體的制備方法進行改進，改進后的方法，操作方 便，成本低、環(huán)境影響小，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，具有較高的工業(yè)價值。
具體實施例方式
實施例1、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-環(huán)氧-2-甲基-N- [4，-氰基-3，-(三 氟甲基)苯基]丙酰胺5g，四丁基溴化銨0. 10g，碳酸鉀2g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚2. Sg, 緩慢加熱到50 60°C下反應(yīng)16小時，冷卻到室溫，加入水100ml，乙醚萃取2次，無水Na2SO4 干燥?；厥杖苊剑霉腆w7. 7g。用石油醚重結(jié)晶得6.7g，m.p 115 117°C，收率91 %。實施例2、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]_2_羥基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-環(huán)氧-2-甲基-N- [4，-氰基-3，-(三 氟甲基)苯基]丙酰胺5g，碳酸鉀2. 5g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚2. 8g，緩慢加熱到50 60°C下反應(yīng)16小時，其余處理方法同實施例1，得固體6. 8g，m. ρ 115 116°C，收率92. 2%。實施例3、(R) - (_) 4，-氰基-3- [ (4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3，-(三氟甲基)丙酰苯胺的制備向反應(yīng)器中加入二甲基甲酰胺40ml，(R)_(_) 3_溴_2_羥基_2_甲基-N_[4_氰 基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺12. 7g，碳酸鉀3g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚4. 9g，攪拌 緩慢加熱到50 60°C下反應(yīng)16小時，其余處理方法同實施例1，得固體13. 2g，m. ρ 93 96°C，收率 92%。實施例4、4，_氰基-3_[(4-氟苯基)硫]_2_羥基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入無水乙醇20ml，1，2-環(huán)氧-2-甲基_N_[4，-氰基_3，-(三氟 甲基)苯基]丙酰胺5g，十六烷基三丁基溴化銨0. 20g,碳酸鉀2. 5g，對氟苯硫酚2. Sg,攪 拌下緩慢加熱到70 80°C下反應(yīng)12小時，其余處理方法同實施例1，得固體5. 53g。m. ρ 115 116°C，收率 75. 0%o實施例5、(R) - (_) 4，-氰基-3- [ (4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3，-(三 氟甲基)丙酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入無水甲醇25ml，(R) _ (_) 3_溴_2_羥基_2_甲基-N_[4_氰 基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺6. 4g，碳酸鉀2. 5g，對氟苯硫酚2. 6g，攪拌下緩慢加熱到 30 40°C下反應(yīng)18小時，其余處理方法同實施例1，得固體5. 6g。m. ρ 93 96°C，收率 77. 0%。實施例6、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入四氫呋喃17ml，1，2-環(huán)氧-2-甲基_N-[4，_氰基_3，_(三氟甲 基)苯基]丙酰胺5g，碳酸鉀2. 5g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚2. 6g，緩慢加熱到40 50°C 下反應(yīng)17小時，其余處理方法同實施例1，得固體6. 5g，m.pll5 118°C，收率88. 2%。實施例7、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]_2_羥基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制備向反應(yīng)容器中加入丙酮22ml，1，2_環(huán)氧_2_甲基_N-[4，_氰基_3，_ (三氟甲基) 苯基]丙酰胺5g，碳酸鉀2. 5g，芐基三甲基氯化銨0. 15g，攪拌溶解加入對氟苯硫酚3. Og, 緩慢加熱到40 50°C下反應(yīng)18小時，其余處理方法同實施例1，得固體6. 0g, m. ρ 114 117°C，收率 81. 4%。
權(quán)利要求
一種式(II)所示的比卡魯胺中間體的制備方法，包括在反應(yīng)溶劑中加入化合物(I)、碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度30～80℃，反應(yīng)時間12～18小時，提取、純化，式(II)化合物(I)其中R為FSA00000199383100011.tif,FSA00000199383100012.tif,FSA00000199383100013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，該方法還包括在反應(yīng)溶劑中加入相轉(zhuǎn)移催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三甲基氯化銨、 十六烷基三丁基溴化銨、四丁基溴化銨中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其所述的相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物(I)的重量比為 1 0. 01 0. 05。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的制備方法，其所述的反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺、醇類、 四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮中的一種，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的制備方法，其所述的反應(yīng)溶劑與化合物(I)的重 量體積比為1 3 5，碳酸鉀與化合物(I)的重量比為1 0.2 0.6，對氟苯硫酚與化 合物(I)的摩爾比為1 1. 05 1. 30。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的制備方法，其所述的提取包括加入水，乙醚萃取， 無水硫酸鈉干燥，回收溶媒。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的制備方法，其所述的純化包括用石油醚重結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的制備方法，其所述的反應(yīng)溫度為50 60°C，反應(yīng) 時間為16小時。
10.一種式(II)所示的比卡魯胺中間體的制備方法，包括在二甲基甲酰胺中加入化合 物⑴、碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度50 60°C，反應(yīng)16小時，加入水， 乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥，回收溶媒，用石油醚重結(jié)晶， 式(II) 化合物(I) 其中 R 為 或 OH
全文摘要
本發(fā)明提供一種更合理、更便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備式(II)所示的比卡魯胺中間體的方法，包括在反應(yīng)溶劑中加入化合物(I)、碳酸鉀、對氟苯硫酚，攪拌并緩慢加熱到反應(yīng)溫度30～80℃，反應(yīng)時間12～18小時，提取，純化。本發(fā)明所述的方法在溫和的條件下進行，反應(yīng)試劑碳酸鉀來源易得，價格低廉且不存在燃燒或爆炸的危險，使用安全性高。加入試劑在室溫下進行，無需氮氣保護，反應(yīng)溶劑不需要特殊處理，反應(yīng)收率在75％以上，大幅度降低了原材料成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C323/60GK101891663SQ20101023257
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月21日
發(fā)明者倪旭暉, 莊勝利, 李艷芹 申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司