專利名稱：一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺癌(prostate carcinoma,PCA)是男性生殖系常見的惡性腫瘤，也是全球男 性中發(fā)病率繼肺癌之后第2位的惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢。內(nèi)分泌治 療是前列腺癌的主要治療方式之一，已應(yīng)用于各期前列腺癌。比卡魯胺的藥理為單純的雄激素受體(AR)拮抗劑，福爾(Furr)內(nèi)分泌試驗得出 比卡魯胺對小鼠雄激素受體的親和力比氟他胺的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物強4倍，能競爭性抑制 雄激素。本品具有外周選擇性，具有單純的抗雄激素作用，無雄激素、雌激素、糖皮質(zhì)激素或 鹽皮質(zhì)激素等活性，幾乎不影響血清黃體生成素和睪酮水平。不抑制留體_5 α-還原酶，后 者不可逆的催化睪丸酮轉(zhuǎn)化為生理活性更強的雙氫睪丸酮。比卡魯胺(或必卡他胺)，通用名為bicalutamide，化學(xué)名為(士)-Ν_[4氰 基-3-(三氟甲基)苯基]-3- [ (4-氟苯基)磺?；鵠-2-羥基-2-甲基丙酰胺，化學(xué)式如下
所示
CPj1982年由英國ICI制藥公司研制，1995年在愛爾蘭、英國、美國以Casodex同時上 市。它是一種強效、耐受性好的純非留體抗雄激素藥物，作用特異性強，口服有效，給藥方 便，耐受性好，且有較長的半衰期，日服只需一次。具有高蛋白結(jié)合率，且代謝容易，其代謝 物經(jīng)由腎臟及膽汁以大約相等的比例排出。由于其獨特的療效，在國內(nèi)外多用于晚期前列 腺癌的聯(lián)合治療。比卡魯胺原料藥為白色或粉色結(jié)晶體，熔點為192°C 194°C，幾乎不溶于水 (37°C時，比卡魯胺在水中的溶解度為5mg/1000ml)，由于比卡魯胺的水難溶性，造成該藥品 溶出度低、胃腸道吸收差，導(dǎo)致其口服給藥的生物利用度低。專利CN200610119570.8公開了一種濕法制備比卡魯胺藥片的方法及片劑的配 方，該法提高了比卡魯胺的溶出度。但這種方法存在以下三個缺點首先，該法使用機械研 磨的方法微粉化比卡魯胺，機械研磨過程中藥物損失嚴(yán)重，研磨介質(zhì)與藥物長時間接觸還 可能造成藥物的污染。經(jīng)其機械研磨比卡魯胺粒徑在25 μ m左右，且顆粒大小不均勻；其 次，該方法使用的高速濕法制粒機攪拌藥物及輔料，所用設(shè)備耗能高，而且制成濕的顆粒需 要烘干，顆粒目數(shù)分布范圍廣，不均勻，一般需制粒兩次才能符合要求。另外，該專利配制的 配方比卡魯胺藥物質(zhì)量含量不到30 %，藥物含量偏低。
PCT專利申請WO 2008/099160A1公開了一種比卡魯胺片劑的配方，該配方使用了微晶纖維素作為主要輔料制備比卡魯胺片劑，但是該片劑溶出速率較低，前30min之內(nèi)的 溶出度僅為80%，而且藥物的含量也較低，僅為30%左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑及其制備方法，該方法使用簡單 的反溶劑重結(jié)晶法，制備出300nm 500nm的比卡魯胺小顆粒，大大提高了該藥物的溶出 度，并通過改良藥物配方，提高了藥物有效成分的含量。同時，制備方法簡化了生產(chǎn)工藝過 程、降低設(shè)備能耗。本發(fā)明一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑，采用如下的方法制備將比卡魯胺的有機溶 液與含有表面活性劑的水溶液混合，得到的懸浮液經(jīng)攪拌、噴霧干燥，把得到的混合藥物粉 末與崩解劑、潤濕劑均勻混合，過分子篩，壓片制得片劑。該片劑中，比卡魯胺的晶型為I晶 型(比卡魯胺有三種晶型，分別為1晶型、II晶型和無定型。目前美國食品藥品監(jiān)督管理 局批準(zhǔn)的人體用藥的比卡魯胺為I晶型，該晶型的比卡魯胺物理化學(xué)性質(zhì)最穩(wěn)定)，粒徑為 300nm 500nm，比卡魯胺的質(zhì)量含量為43% 51%。本發(fā)明所述超細(xì)比卡魯胺口服片劑的具體制備方法和步驟如下(1)配制比卡魯胺有機溶液，使藥物在溶液中的質(zhì)量濃度為 60%。溶劑 為二甲基亞砜、N-N 二甲基乙酰胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮；配制質(zhì)量百分比濃度為 0. 01% 5%的表面活性劑的反溶劑(水)溶液，上述的表面活性劑為乳糖、阿拉伯樹脂膠、 聚乙烯吡咯烷酮中的一種或它們的混合物。(2)將比卡魯胺有機溶液與含表面活性劑的水溶液以體積比為1 5 1 40的 比例混合，得到比卡魯胺的懸浮液，充分?jǐn)嚢钁腋∫?，溫度最好控制?°C 50°C，攪拌槳 速度為2000rpm lOOOOrpm，噴霧干燥懸浮液，噴干溫度最好控制在120°C 180°C。(3)在步驟⑵得到的藥物復(fù)合粉體中加入崩解劑、潤濕劑等藥物輔料，將藥物過 不少于100目的分子篩并混合均勻，壓片。上述制備過程中比卡魯胺原料藥、表面活性劑、崩解劑、潤濕劑的質(zhì)量比為 1 0.8 1.5 0.1 0.4 0.05 0.4。本發(fā)明所用的崩解劑及潤濕劑均是本領(lǐng)域常用的藥物輔料，崩解劑最好為淀粉乙 醇酸鈉、羧甲基淀粉鈉或氣相微分硅膠。潤濕劑最好為十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩者的 混合物，且十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂質(zhì)量比最好為1 0.25 1 4。在步驟(2)的制備過程中，溫度控制在2°C 50°C，實際上室溫即可，溫度過高會 導(dǎo)致粒子的粒徑增大，降低產(chǎn)品的溶出度；溫度過低會增加制冷成本。攪拌的速度應(yīng)適當(dāng)選 擇，攪速過低不利于形成小尺寸的藥物顆粒；但是過高的攪拌速度增加了耗能，實驗表明， 將攪拌的速度控制在2000rpm IOOOOrpm比較適宜。噴霧干燥的出口溫度選擇要低于藥 物的熔點192°C，若溫度太低則不利于快速干燥，溫度設(shè)定過高耗能過大，實驗證明，選擇 120°C 180°C的噴干溫度較為適宜。納米藥物與常規(guī)藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中 心多、吸附能力強等特性，因此具有很多常規(guī)藥物所難以比擬的優(yōu)點。由于比卡魯胺在水中 的溶解度很小，做成普通的片劑進入人體后生物利用度極小。藥物粉體顆粒的超細(xì)化是一種快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)。Noyes-Whitney方程對這一現(xiàn)象進 行了解釋
權(quán)利要求
一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑，采用如下的方法制備將比卡魯胺的有機溶液與含有表面活性劑的水溶液混合，得到的懸浮液經(jīng)攪拌、噴霧干燥，把得到的混合藥物粉末與崩解劑、潤濕劑均勻混合，過分子篩，壓片；其特征是比卡魯胺的晶型為I晶型，粒徑為300nm～500nm，片劑中比卡魯胺的質(zhì)量含量為43％～51％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑，其特征在于所述的表面活性劑為 下列物質(zhì)中的任何一種或它們的混合物乳糖、阿拉伯樹脂膠、聚乙烯吡咯烷酮。
3.—種權(quán)利要求1或2所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，包括如下步驟(1)配制比卡魯胺有機溶液，其中溶劑為二甲基亞砜、N-N二甲基乙酰胺、四氫呋喃或 N-甲基吡咯烷酮，藥物在有機溶液中的質(zhì)量濃度為1% 60% ；配制質(zhì)量濃度為0.1 5%的表面活性劑的水溶液；(2)將比卡魯胺有機溶液與含表面活性劑的水溶液以體積比為1 5 1 40的比例 混合，得到比卡魯胺的懸浮液，充分?jǐn)嚢钁腋∫汉髧婌F干燥懸浮液，得到帶有表面活性劑的 比卡魯胺復(fù)合藥物粉體；(3)在復(fù)合藥物粉體中加入崩解劑、潤濕劑，藥物過分子篩后，混合均勻，壓片，分子篩 的目數(shù)不少于100目；上述制備過程中比卡魯胺原料藥、表面活性劑、崩解劑、潤濕劑的質(zhì)量比為1 0.8 1.5 0.1 0.4 0.05 0.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，其特征是崩解劑為淀 粉乙醇酸鈉、羧甲基淀粉鈉或氣相微分硅膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，其特征是潤濕劑為 十二甲基硫酸鈉和硬脂酸鎂的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，其特征是噴霧干燥溫 度為 120°C 180°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，其特征是步驟⑵ 中兩種溶液混合后的懸浮液攪拌過程溫度控制在2°C 50°C，攪拌槳速度為2000rpm 10000rpm。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的超細(xì)比卡魯胺口服片劑的制備方法，其特征是潤濕劑中 十二甲基硫酸鈉與硬脂酸鎂的質(zhì)量比為1 0.25 1 4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種超細(xì)比卡魯胺口服片劑及其制備方法。使用簡單的反溶劑重結(jié)晶法，制備出小粒徑的比卡魯胺，并通過改良藥物配方，提高了藥物有效成分的含量，大大提高了該藥的溶出度；本發(fā)明采用了新的生產(chǎn)工藝流程，簡化了生產(chǎn)工藝、降低了生產(chǎn)能耗。
文檔編號A61K47/36GK101987086SQ20091008907
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月3日
發(fā)明者樂園, 李嬋, 王潔欣, 陳建峰 申請人:北京化工大學(xué)