專利名稱：：水溶性(r)-(-)-比卡魯胺前藥、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及涉及非甾體抗雄性激素類化合物、及其制法及用途。更具體地，本發(fā)明涉及一種水溶性好、口服生物利用度高的新型(R)-(-)-比卡魯胺前藥及其制法和用途。
背景技術(shù)：
：前藥是一種治療劑，其本身無活性但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有治療活性的母體分子。前藥具有優(yōu)化的物理化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。可將它們設(shè)計(jì)成克服藥學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的缺陷，例如口服吸收不足、溶解度差、化學(xué)穩(wěn)定性不夠、制劑成藥困難等。比卡魯胺(Bicalutamide，Casodex)是AstraZeneca公司開發(fā)的非甾體抗雄性激素類藥物[美國專利4636505]。比卡魯胺以消旋體上市，臨床用于治療前列腺腫瘤，前列腺增生等疾病。比卡魯胺可以拆分成兩個(gè)異構(gòu)體即(R)-(-)-比卡魯胺和(S)-(+)_比卡魯胺，其生物活性來源于(R)-(-)-比卡魯胺，(S)-(+)_比卡魯胺幾乎沒有抗雄性激素活性，為無效體。比卡魯胺(R)-(-)-比卡魯胺(S)_(+)_比卡魯胺，無效體體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果表明，(R)-(-)-比卡魯胺的抗菌活性是(S)-(+)_比卡魯胺的60倍[J.Med.Chem.，1988，31，885—887]。在動(dòng)物體內(nèi)，比卡魯胺的一對對映異構(gòu)體立體構(gòu)型不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)換，但其代謝特性顯示出很大的立體選擇性[Xenobiotica，1995，25(6)，623-635]。上述兩個(gè)異構(gòu)體均在肝臟內(nèi)代謝，無效體(S)-(+)_比卡魯胺代謝和消除的速度比(R)-(-)-比卡魯胺快很多，因此，(S)-異構(gòu)體會(huì)給肝臟帶來很大的壓力，特別是那些肝臟功能受損的患者[Tetrahedron,2002，58，5905-5908]。此外，患者每次口服50%的不必要、無效的(S)-(+)-比卡魯胺，有引起副作用的潛在危險(xiǎn)。顯然，單一的(R)-(-)-比卡魯胺比消旋體更有利患者，能使更多的患者得到更好治療。5然而，不論是比卡魯胺還是(R)-(-)-比卡魯胺，其水溶性都很差。水溶性差的藥物對口服制劑的吸收會(huì)造成嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致這些藥物常常引起較大的口服吸收個(gè)體差異和較低的口服生物利用度。由于藥物水溶性差，往往會(huì)增加胃腸滯留時(shí)間，引起胃腸副作用。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)水溶性好、口服生物利用度高的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種水溶性好、口服生物利用度高的新型(R)-(-)-比卡本發(fā)明的另一目的是提供所述前藥的制法和用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物式中R為CT、z、,.cr-oe'z\、oh,或7其中，M可為堿金屬、堿土金屬或有機(jī)胺醇陽離子；X=1或2;Y=1或2。更佳地，當(dāng)X=1時(shí)Y=2，或者當(dāng)X=2時(shí)Y=1。在另一優(yōu)選例中，m^為n/^或M2④，并且所述的m④為鈉、或鉀離子；M2④為鈣離子、或鎂離子。、,0xmY在另一優(yōu)選例中，所述的為H3^tJ或二『HHOHO在另一優(yōu)選例中，所述的化合物在pH=7的水中溶解度大于20mg/ml，較佳地大于100mg/ml，更佳地大于200mg/ml。在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自下組化合物(I)-l:(s)-[l-氧代-l-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯；化合物(I)_2:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二鈉鹽；化合物(I)_3:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺鹽；詢mx，\化合物(I)_4:(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)_2-甲基-3-(4_氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺鹽；化合物(I)_5:(s)_[1-氧代-I-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)_2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]_2-丙基磷酸酯；或化合物(I)_6:(s)_[1-氧代-I-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)_2-甲基_3_(4_氟苯磺?；?]_2-丙基磷酸酯二鈉鹽。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種制備本發(fā)明上述式(I)所示的化合物的方法，所述方法包括歩驟(a)、(R)-(-)-比卡魯胺在醋酸酐中，與二甲基亞砜(DMSO)反應(yīng)，形成化合物1;，ch3qhye一dmsoAc20(b)、在惰性溶劑中，將化合物1與碘代琥珀酰亞胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反應(yīng)，形成化合物2;$ch30)<nis(c)、當(dāng)R為物(D-1;6ch3-2^/0h時(shí)，在惰性溶劑中，化合物2與三氟醋酸反應(yīng)，形成化合0、。z\。h或者，當(dāng)R為0'o^6ch3(i)-.XMY④時(shí)，步驟(C)還包括在惰性溶劑中，將化合物(I)-l與堿反應(yīng)，形成化合物(la)7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，M、X和Y的定義(包括M必的定義)如上所述。在本發(fā)明的第三方面，提供了另一種制備本發(fā)明上述式(I)所示的化合物的方法，所述方法包括步驟(a)、在惰性溶劑中，縛酸劑存在下，將化合物3與氯磷酸二乙酯反應(yīng)，形成化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>34(b)、在惰性溶劑中，將化合物4用間氯過氧苯甲酸氧化，形成化合物5(c)、當(dāng)R為;化合物(I)_5;Ji^^H時(shí)，在惰性溶劑中，將化合物5與三甲基鹵代硅烷反應(yīng)，形成、OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或者，當(dāng)R為。z、e物(1)-5與堿反應(yīng)，形成化合物(lb):■XMY④時(shí)，步驟(C)還包括在惰性溶劑中，將化合a)-5其中，M、X和Y的定義(包括M必的定義)如上所述。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥物組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明第一方面中任一所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明的第五方面，提供了本發(fā)明上述式(I)化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，它們用于制備治療雄性哺乳動(dòng)物前列腺腫瘤的藥物，或用于制備治療雄性激素相關(guān)疾病的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動(dòng)物是人。具體實(shí)施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，篩選、研究了大量化合物，首次發(fā)現(xiàn)上述式(I)所示化合物不僅有很好的水溶性，而有很好的口服生物利用度。上述式(I)化合物不論口服還是注射給藥，在動(dòng)物體內(nèi)均能迅速、定量釋放出(R)-(-)-比卡魯胺，其口服絕對生物利用度(84.5%)與比卡魯胺(45.1%)相比提高了近40%。因此上述式(I)化合物一舉克服了比卡魯胺水溶性差和口服生物利用度低的缺陷，特別適合用于雄性動(dòng)物或男人前列腺腫瘤以及和雄性激素相關(guān)疾病的治療。本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。活性成分如本文所用，術(shù)語"本發(fā)明化合物"指式(I)所示的化合物。該術(shù)語還包括及式(I)化合物的各種晶型形式、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用作藥物的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但并不限于鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物具有OH基團(tuán)時(shí)，一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與堿形成的鹽。適合形成鹽的堿包括但并不限于堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、胺、胺醇(如Cl-C6胺醇)、各種糖胺。優(yōu)選的無機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉；優(yōu)選的有機(jī)堿包括乙醇胺、0_葡糖胺。如本文所用，術(shù)語"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，還包括環(huán)烷基。代表性的烷基包括(但并不限于)甲基、乙基、丙基(如正丙基和異丙基)、丁基、戊基、己基等。本發(fā)明的代表性的化合物如表1所示。表1本發(fā)明代表性化合物9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法下面更具體地描述本發(fā)明式(I)結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，但這些具體方法不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制，此外，反應(yīng)條件，例如反應(yīng)物、溶劑、堿、所用化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需時(shí)間等不限于下面的解釋。本發(fā)明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易的進(jìn)行。在本發(fā)明的流程中，各反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在-l(TC至回流溫度(如-10°C8(TC，優(yōu)選0°C60°C)下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1小時(shí)-120小時(shí)，較佳地為0.5-80小時(shí)。在一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物可按如下流程制備((la)M必代表金屬陽離子或有機(jī)胺陽離子；X=1或2;Y=1或2。NIS:碘代琥珀酰亞胺。(a)、(R)-(-)-比卡魯胺在醋酸酐中，與二甲基亞砜(匿S0)反應(yīng)，形成化合物1。(R)-(-)-比卡魯胺可用常規(guī)方法[Tetrahedron,2002，58，5905-5908;中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(2)，73-74]制備。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為5-50°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1小時(shí)到5天，較佳地為3小時(shí)到4天，更佳地12小時(shí)到3天。(b)、在惰性溶劑中，將化合物1與碘代琥珀酰亞胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反應(yīng)，形成化合物2。適合上述反應(yīng)的惰性溶劑包括(但并不限于)四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選的惰性溶劑包括四氫呋喃或二氯甲烷。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為5-50°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-72小時(shí)，較佳地2-5小時(shí)。(c)、在惰性溶劑中，化合物2與三氟醋酸反應(yīng)，形成化合物(I)-l。適合上述反應(yīng)的惰性溶劑包括(但并不限于)二氯甲烷、氯仿；四氫呋喃、二氧六環(huán)。11反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為15-30°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為0.5-10小時(shí)，較佳地1-5小時(shí)。(d)、在惰性溶劑中，將化合物(I)-l與堿反應(yīng)，形成化合物(la)(包括化合物(I)-2(I)-4)。合適的惰性溶劑包括(但并不限于)乙醇、甲醇或水，或者任意比例的醇水混合溶劑。一種優(yōu)選的溶劑是乙醇和水的混合溶劑(兩者的混合比例通常為20:l至l:20;更佳地為io:i至i:io)。適合上述反應(yīng)的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。無機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉；有機(jī)堿優(yōu)選乙醇胺，D-葡糖胺。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為15-30°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為0.5-10小時(shí)，較佳地1-5小時(shí)。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式(I)化合物也可按如下流程制備其中，mV^代表金屬陽離子或有機(jī)胺陽離子，X=1或2;Y=1或2，mCPBA代表間氯過氧苯甲酸。(a)、在惰性溶劑中，縛酸劑存在下，將化合物3與氯磷酸二乙酯反應(yīng)，形成化合物4。化合物3可購得或按現(xiàn)有文獻(xiàn)方法制備[中國醫(yī)藥工業(yè)雜志37:73]。適合上述反應(yīng)的惰性溶劑包括(但并不限于)四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或其組合。優(yōu)選的惰性溶劑包括四氫呋喃或者二甲基甲酰胺。適合的縛酸劑包括堿或鹽，可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿，也可以是三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿。優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為5-10°C。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為5-48小時(shí)，較佳地10-24小時(shí)。(b)、在惰性溶劑中，將化合物4用間氯過氧苯甲酸氧化，形成化合物5。適合上述反應(yīng)的惰性溶劑包括(但并不限于)二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或其組合。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為15-30°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為1-10小時(shí)，較佳地2-5小時(shí)。(c)、在惰性溶劑中，將化合物5與三甲基鹵代硅烷反應(yīng)，形成化合物(1)-5。適合上述反應(yīng)的三甲基鹵代硅烷包括(但并不限于)三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷，優(yōu)選三甲基溴硅烷。合適的惰性溶劑包括(但并不限于)二氯甲烷、氯仿；四氫呋喃、二氧六環(huán)。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為5-10°C。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為5-36小時(shí)，較佳地10-24小時(shí)。(d)、在惰性溶劑中，將化合物(1)-5與堿反應(yīng)，形成化合物(Ib)(Ib包括化合物(i)-e)。合適的惰性溶劑包括(但并不限于)乙醇、甲醇或水，或者任意比例的醇水混合溶劑。一種優(yōu)選的溶劑是乙醇和水的混合溶劑(兩者的混合比例通常為20:i至i:20;更佳地為io:i至i:io)。適合上述反應(yīng)的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。無機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉；有機(jī)堿優(yōu)選乙醇胺，D-葡糖胺。反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-l(TC到溶劑回流溫度，較佳的溫度為0-6(TC，更佳地為15-30°C(如室溫)。反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為0.5-3小時(shí)，較佳地1-2小時(shí)。藥物組合物和施用方法由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的水溶性和更好的口服生物利用度，因此本發(fā)明化合物及其各種晶型，藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的藥物組合物，可用于治療雄性哺乳動(dòng)物前列腺腫瘤或治療雄性激素相關(guān)疾病(尤其是目前用比卡魯胺進(jìn)行治療的疾病)。本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中"安全有效量"指的是化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-1000mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有10-300mg本發(fā)明化合物/劑。通常，一劑為一個(gè)片劑、一個(gè)膠囊或一個(gè)小瓶。"藥學(xué)上可以接受的載體"指的是一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥13學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫⑧)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。施用本發(fā)明化合物時(shí)，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、l，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為11000mg，優(yōu)選20500mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括1、本發(fā)明化合物藥物代謝性質(zhì)獲得很大改善，具有很好的口服生物利用度，2、提供的化合物具有優(yōu)良的水溶性，便于做成不同需求的制劑形式，滿足不同的給藥需求。3、合成工藝簡單，利于工業(yè)規(guī)模制備。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數(shù)和百分比為重量份和重量百分比。所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未校正；^-NMR用VarianMercury400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以S(卯m)表示；分離用硅膠，未說明的均為200-300目，展開劑溶劑比為體積比。實(shí)施例1(s)-2-甲基-2-(甲硫基甲氧基)-3-(4-氟苯磺酰基)_N_(4_氰基_3_三氟甲基苯基)-丙酰胺(化合物l)把(R)-(-)-比卡魯胺(lg，2.3mmo1)加入到DMS0(40mL)中，再加入乙酸酐(20mL)，乙酸(6mL)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。把反應(yīng)液緩慢倒入冰水(300mL)中，繼續(xù)攪拌30分鐘。水相用二氯甲烷(100mLX3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉(20g)干燥，過濾除去干燥劑，濾液濃縮，殘留物柱層析純化(洗脫劑(^2(:12:CH30H=200:l)得到標(biāo)題化合物，為油狀物(化合物1)(0.4g)，產(chǎn)率，35.1%。4NMR(400MHz，CDC13):S2.22(s，3H)，2.40(s，3H)，3.62-3.65(d，1H)，3.95-4.00(d，1H)，5.15(s，2H)，7.18—7.22(t，2H)，7.80—7.82(d，1H)，7.90—7.95(m，3H)，8.10(d，lH)。MS(ESI)m/z(%):513(M+Na，90)。實(shí)施例2(s)-二叔丁基[1-氧代-1_(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3-(4-氟苯磺?；?]-2-丙氧基甲基磷酸酯(化合物2)化合物1(0.3g，0.6mmo1)溶于干燥的四氫呋喃中(6mL)，加入活化的粉末狀的4A分子篩(1.5g)，再加入NIS(0.55g，2.32mmo1)和磷酸二叔丁酯(0.47g，2.24mmo1)的二氯甲烷(4mL)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。過濾，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，將所得溶液依次用硫代硫酸鈉溶液(10%，10mLX2)，水(10mLX2)，鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)相用無水化2504(10g)干燥，過濾除去干燥劑，濾液濃縮，殘留物快速柱層析純化(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=2:1)，得到化合物2(0.2g)，產(chǎn)率，50.0X。4NMR(400MHz，CDC13):S1.21(s，18H)，2.22(s，3H)，3.52-3.59(d，1H)，3.95-4.05(d，1H)，6.01(s，2H)，7.18—7.22(t，2H)，7.80—7.82(d，1H)，7.90—7.95(m，3H)，8.10(d，lH)。MS(ESI)m/z(%):638(M+H，100)。實(shí)施例3(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯(化合物(I)-l)將化合物2(lg，1.5mmo1)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。TLC監(jiān)測原料消失后停止反應(yīng)。體系濃縮，殘留物用大孔樹脂純化，得到化合物(I)-l(O.7g)，產(chǎn)率，77%。丄HNMR(400MHz，CDC13):S2.14(s，3H)，3.45—3.59(d，1H)，3.85-3.95(d，1H)，6.11(s，2H)，7.20-7.22(t，2H)，7.78-7.80(d，1H)，7.88-7.91(m，3H)，8.30(d，lH)。MS(ESI)m/z(%):539(M_H，100)。實(shí)施例4(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4_氟苯磺?；?]-2-丙氧基甲基磷酸酯二鈉鹽(化合物(I)_2)化合物(I)-l(l.Og，1.9,1)溶于水(lOmL)，用碳酸氫鈉調(diào)pH值到7，用大孔樹脂純化，得到化合物(I)_2(1.0g)，產(chǎn)率，92.5%。MS(ESI)m/z(%):539(M_H，100)。實(shí)施例5(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4_氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺鹽(化合物(I)_3)化合物(1)-l(1.0g，1.9mmo1)溶于水(10mL)，與等摩爾的D-葡糖胺反應(yīng)，凍干，得到化合物(1)-3(1.7g)，產(chǎn)率，98.8X。MS(ESI)m/z(%):539(M_H，100)。實(shí)施例6(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4_氟苯磺?；?]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺鹽(化合物(I)-4)化合物a)-l(1.0g，1.9mmo1)溶于水(10mL)，與等摩爾的乙醇胺反應(yīng)，用大孔樹脂純化，得到化合物(I)-4(1.lg)，產(chǎn)率，89.7X。MS(ESI)m/z(%):539(M-H，100)。實(shí)施例7(s)-二乙基[l-氧代-l-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2_甲基_3-(4-氟苯硫基)]-2-丙基磷酸酯(化合物4)在氬氣氛下，將四氫呋喃(20mL)、lN的氫氧化鈉四氫呋喃(20mL)及化合物3(1.8g，4.6mmo1)混合，于冰浴條件下，滴加入氯磷酸二乙酯(2.7mL，18.8mmo1)，室溫反應(yīng)過夜(18小時(shí))，停止反應(yīng)，回收體系內(nèi)的THF，殘留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，攪拌30分鐘，靜置分層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，殘留物柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=1:1)，得到化合物4(1.7g)，產(chǎn)率，70.1%。4NMR(400MHz，CDC13):S1.22(t，6H)，2.14(s，3H)，3.23-3.32(d，1H)，3.55-3.58(d，1H)，4.21(q，4H)，7.20(t，2H)，7.61-7.70(d，1H)，7.78-7.81(m，3H)，8.20(d，1H)。MS(ESI)m/z(%):535(M+H，100)。實(shí)施例8(s)-二乙基[l-氧代-l-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2_甲基_3-(4-氟苯磺?；?]-2-丙基磷酸酯(化合物5)化合物4(1.0g，1.9mmo1)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入mCPBA(0.38g，2.3mmo1)，室溫反應(yīng)3小時(shí)，體系中加入過量的亞硫酸鈉飽和水溶液攪拌30分鐘，靜置分層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌兩次，干燥，濃縮得化合物5(1.lg)，殘留物無需純化直接用于下一步反應(yīng)。4NMR(400MHz，CDC13):S1.21(t，6H)，2.24(s，3H)，3.58-3.62(d，1H)，3.87-3.92(d，1H)，4.18(q，4H)，7.23(t，2H)，7.64—7.70(d，1H)，7.82—7.85(m，3H)，8.23(d，1H)。MS(ESI)m/z(%):567(M+H，95)。實(shí)施例9(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基_3_(4-氟苯磺?；?]-2-丙基磷酸酯(化合物(1)-5)在氬氣氛下，將化合物5(1.lg，1.9mmo1)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，冰水冷卻至體系溫度在0-5"之間，緩慢滴加入三甲基溴硅烷(1.0g，6.4mmo1)，保持0-5"攪拌反應(yīng)兩小時(shí)，并在室溫下反應(yīng)18小時(shí)，減壓除去二氯甲烷，殘留物冷卻至0°C，加入水和丙酮攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷萃取，干燥，濃縮得到化合物(I)_5(0.8g)，產(chǎn)率84.2%。力畫R(400MHz，CDC13):S2.31(s，3H)，3.60-3.64(d，1H)，3.92-3.96(d，1H)，7.30(t，2H)，7.79-7.83(d，1H)，7.87-7.92(m，3H)，8.23(d，1H)。實(shí)施例lO(s)-[l-氧代-1-(3_三氟甲基-4-氰基苯胺基)_2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯二鈉鹽(化合物(i)-e)室溫下，將化合物(1)-5(0.8g，1.6mo1)溶于乙醇(10mL)中，加入等當(dāng)量的碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)l小時(shí)，冷卻析出化合物(1)-6(0.8g)，產(chǎn)率90.0X。MS(ESI)m/z(%):509(M—H，100)。實(shí)施例ll水溶性將上述實(shí)施例中制備的化合物(I)-l至(1)-6溶解于水(pH=7.0)中，測定其溶解度，結(jié)果表明各化合物的水溶性遠(yuǎn)優(yōu)于對照化合物比卡魯胺。尤其是部分化合物的水溶性提高了數(shù)百倍?；衔锝Y(jié)構(gòu)式水溶解度(mg/mL)對照化合物比卡魯胺<0.5化合物(I)-20H，HOll〉200化合物a)-6。義/ONa/P^ONaH9〉250因此，本發(fā)明化合物有很好的水溶性，有利于制成各種制劑以及獲得更好的藥物代謝性質(zhì)，方便各種不同病人使用，和幾乎不溶于水的比卡魯胺相比，有很大的優(yōu)勢。實(shí)施例12化合物(1)-2大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)17大鼠體內(nèi)代謝(R)-(-)-比卡魯胺給藥方案化合物(I)_2灌胃給藥健康SD大鼠8只，雄性，體重200250g，隨機(jī)分成2組，每組4只。給藥劑量分別為10mg/kg(17.lmmol/kg)和50mg/kg(85.6mmol/kg)，給藥容積均為10ml/kg，以生理鹽水配制。給藥前禁食12h，自由飲水，于給藥后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h(高劑量組采至48h)經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，3500rpm離心10min，分離血槳，_20°〇保存待測。靜脈注射健康SD大鼠4只，雄性，體重200250g。給藥劑量為10mg/kg(17.lmmol/kg)，給藥容積為10ml/kg，以生理鹽水配制。給藥前禁食12h，自由飲水，于給藥后5min，15min，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0禾口24h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，3500rpm離心10min，分離血槳，-2(TC保存待測。比卡魯胺灌胃給藥健康SD大鼠8只，雄性，體重200250g，隨機(jī)分成2組，每組4只。給藥劑量分別為7.4mg/kg(17.lmmol/kg)和36.8mg/kg(85.6mmol/kg)，給藥容積均為10ml/kg，以0.5%CMC-Na配制。給藥前禁食12h，自由飲水，于給藥后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0，24和48h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，3500rpm離心lOmin，分離血槳，_201:保存待測。靜脈注射健康SD大鼠4只，雄性，體重200250g。給藥劑量為7.4mg/kg(17.lmmol/kg)，給藥容積為10ml/kg，以DMSO、吐溫80和生理鹽水配制。給藥前禁食12h，自由飲水，于給藥后5min，15min，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0，24和48h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，3500rpm離心10min，分離血漿，_201:保存待測。結(jié)果灌胃給予10mg/kg化合物(I)_2后，血槳中化合物(I)_2及其母體藥物(R)-(-)-比卡魯胺的血漿達(dá)峰時(shí)間T^分別為0.25和6.0h，達(dá)峰濃度C^分別為0.353±0.240和3.30±0.40yg/ml，血槳濃度_時(shí)間曲線下面積AUC?！猼分別為0.187±0.133和63.0±12.2iigh/ml，血槳消除半衰期t1/2分別為0.62±0.19和27.7±15.6h。灌胃給予50mg/kg化合物(I)_2后，血槳中化合物(I)_2及其母體藥物(R)_(_)_比卡魯胺的血漿達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為0.44和9.Oh，達(dá)峰濃度Cmax分別為0.222±0.165和17.1±2.5yg/ml，血槳濃度-時(shí)間曲線下面積AUC?！猼分別為0.223±0.127和445±59iigh/ml，血槳消除半衰期t1/2分別為0.70±0.27和14.0±1.3h。靜脈注射給予10mg/kg化合物(1)-2后，血漿中化合物(1)-2后及其母體藥18物(R)-(-)-比卡魯胺的血漿達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為0.25和0.88h，達(dá)峰濃度Cmax分別為5.72±0.60和35.3±8.2yg/ml，血槳濃度-時(shí)間曲線下面積AUC?！猼分別為14.1±3.1和60.6±3.1iigh/ml，血槳消除半衰期t1/2分別為0.75±0.21和24.8±3.2h，血槳清除率CL分別為0.73±0.16和0.085±0.006L/h/kg。給予50mg/kg化合物(I)_2后母體藥物的Cmax和AUC?！?4分別為10mg/kg劑量組相應(yīng)參數(shù)的5.2和5.1倍，與劑量增加成正比例關(guān)系。以母體藥物AUC?！猼的計(jì)算，灌胃給予10mg/kg(17.lmmol/kg)化合物(I)_2后的絕對生物利用度為84.5%。灌胃給予7.4和36.8mg/kg比卡魯胺后，血漿中比卡魯胺的血漿達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為5.50±1.00和6.50±2.52h，達(dá)峰濃度C,分別為1.30±0.24和2.87±0.38iig/ml，血漿濃度_時(shí)間曲線下面積AUC。—t分別為36.3±7.1和76.8±7.5ygh/ml，血漿消除半衰期t1/2分別為24.4±4.8和24.2±3.8h。靜脈注射給予7.4mg/kg比卡魯胺后，血漿中比卡魯胺的血漿濃度_時(shí)間曲線下面積AUC?！猼為80.4±9.0iigh/ml，血漿消除半衰期t1/2為21.1±2.4h，血漿清除率CL為0.076±0.012L/h/kg。比卡魯胺在高劑量(36.8mg/kg)給藥組的血漿暴露量為低劑量組(7.4mg/kg)的2.1倍，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)增加低于劑量增加比例。按AUC?！猼計(jì)算，灌胃給予7.4mg/kg(17.lmmol/kg)比卡魯胺后的絕對生物利用度為45.1%。大鼠藥代試驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物(1)-2在大鼠體內(nèi)迅速釋放為母體藥物(R)-(-)-比卡魯胺，其口服絕對生物利用度(84.5%)與比卡魯胺相(45.1%)比提高了近40%，提高幅度近90%。實(shí)施例13藥物組合物化合物I-220g淀粉140g微晶纖維素60g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。實(shí)施例14藥物組合物化合物1-650g淀粉400g微晶纖維素200g按常規(guī)方法，將上述物質(zhì)混合均勻后，裝入普通明膠膠囊，得到1000顆膠囊。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。19權(quán)利要求一種式(I)所示的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物式中R為其中，M可為堿金屬、堿土金屬或有機(jī)胺醇陽離子；X＝1或2；Y＝1或2。F2008102027198C0000011.tif,F2008102027198C0000012.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，M必為M④或M20，并且所述的M④為鈉、或鉀離子；M^為鈣離子、或鎂離子。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的M④為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物在pH=7的水中溶解度大于20mg/ml，較佳地大于100mg/ml，更佳地大于200mg/ml。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自下組化合物(I)-l:(8)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2_丙氧基甲基磷酸酯；化合物(I)-2:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺?；?]-2-丙氧基甲基磷酸酯二鈉鹽；化合物(I)-3:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺鹽；化合物(I)-4:(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺鹽；化合物(I)_5:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯；或化合物(I)_6:(s)_[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2_丙基磷酸酯二鈉鹽。6.—種制備權(quán)利要求l所述的式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)、(R)-(-)-比卡魯胺在醋酸酐中，與二甲基亞砜(DMSO)反應(yīng)，形成化合物1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(b)、在惰性溶劑中，將化合物1與碘代琥珀酰亞胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反應(yīng)，形成化合物2;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(c)、當(dāng)R為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>時(shí)，在惰性溶劑中，化合物2與三氟醋酸反10應(yīng)，形成化合物(I)-l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或者，當(dāng)R為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>時(shí)，步驟(C)還包括在惰性溶劑中，將化合物(I)-l與堿反應(yīng)，形成化合物(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，M、X和Y的定義如權(quán)利要求1中所述。7.—種制備權(quán)利要求l所述的式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)、在惰性溶劑中，縛酸劑存在下，將化合物3與氯磷酸二乙酯反應(yīng)，形成化合物4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(b)、在惰性溶劑中，將化合物4用間氯過氧苯甲酸氧化，形成化合物5(c)、當(dāng)R為'物(I)-5;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>時(shí)，在惰性溶劑中，將化合物5與三甲基鹵代硅烷反應(yīng)，形成化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或者，當(dāng)R為(I)_5與堿反應(yīng)，形成化合物(lb)XMY十時(shí)，步驟(c)還包括在惰性溶劑中，將化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，M、X和Y的定義如權(quán)利要求1中所述。8.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-5中任一所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。9.一種權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備治療雄性哺乳動(dòng)物前列腺腫瘤的藥物，或用于制備治療雄性激素相關(guān)疾病的藥物。10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的哺乳動(dòng)物是人。全文摘要本發(fā)明提供一種如通式(I)所示的水溶性(R)-(-)-比卡魯胺前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們的制備方法和用途。通式(I)化合物用于制備治療雄性動(dòng)物或男人前列腺腫瘤以及和雄性激素相關(guān)疾病藥物方面的應(yīng)用。文檔編號A61K31/661GK101735267SQ200810202719公開日2010年6月16日申請日期2008年11月17日優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日發(fā)明者呂輝,王振雷,車曉明,陳義朗申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司