專利名稱：包含比卡魯胺的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種施用于患者的藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素或芳香酶抑制劑。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。本發(fā)明還涉及由這種制劑提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的每日藥用劑量。此外，本發(fā)明涉及將這種腸聚合物用于含有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的固體分散體中的用途，以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的生物利用度，減少患者間4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺血漿濃度的變化性，或者用于治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
比卡魯胺，一種非甾類抗抗雄激素，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的外消旋體，并已知為AstraZeneca商品名CASODEXTM。EP-100172公開4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺(在EP-100172中命名為4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-對(duì)氟苯基磺?；?2-羥基-2-甲基丙酰基)苯胺)，如在實(shí)施例6中表中所列的第8個(gè)化合物。對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式I所示
比卡魯胺可以用于抗擊前列腺癌。已在B JA Furr等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，13-25和G J C Kolvenbag等人，Urology，1996，47(Suppl.1A)，70-79中回顧了比卡魯胺作為抗雄激素的性能和用途。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺可以R-和S-對(duì)映異構(gòu)體形式存在。R-對(duì)映異構(gòu)體是(-)異構(gòu)體，并且是體內(nèi)藥理學(xué)活性化合物。關(guān)于對(duì)映異構(gòu)體的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參考Tucker和Chesterton，J.Med.Chem.31，pp 885-887(1988)。
在US 4636505中描述了外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的化學(xué)合成，在此公開其內(nèi)容作為參考。R-對(duì)映異構(gòu)體可以通過從外消旋體中拆分對(duì)映異構(gòu)體或者采用分步結(jié)晶或色譜分離手性酸的非對(duì)映異構(gòu)體酯拆分對(duì)映異構(gòu)體的前體而獲得。但是，其它方法對(duì)于使用制備對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)的熟練接受者而言是明顯的。例如，R-對(duì)映異構(gòu)體可以通過簡(jiǎn)單結(jié)晶和色譜拆分而制備(例如參見Wilen和Lochmuller，″Tables of ResolvingAgents″，J.Chromatography，113，283-302(1975)和E L Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))。其它方法涉及通過與手性胺一起分步結(jié)晶外消旋鹽而拆分羧酸前體，3-(4-氟苯基)-2-羥基-2-甲基丙酸。以上引用的Tucker和Chesterton參考資料公開從外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺中色譜分離R-和S-對(duì)映異構(gòu)體。所述方法包括色譜分離外消旋體的R-莰酰基酯和將它們水解和氧化成R-和S-對(duì)映異構(gòu)體。在此特別引入此公開內(nèi)容作為參考，以例示獲得用于本發(fā)明的對(duì)映異構(gòu)體的方法。
比卡魯胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺外消旋體)用于常規(guī)口服片劑(例如日單一治療劑量為50mg和150mg)以抗擊男人前列腺癌。患者的比卡魯胺生物利用度在一定程度上取決于藥物在胃腸道內(nèi)的溶解速率和溶解度，它們影響穿過胃腸道粘膜的吸收。一系列制劑的比卡魯胺的相對(duì)生物利用度可以通過確定血漿比卡魯胺濃度與比卡魯胺給藥后過去的時(shí)間的曲線圖的曲線下面積(AUC)來評(píng)價(jià)。次最佳溶解速率和溶解度的結(jié)果是，觀察到以常規(guī)片劑施用的比卡魯胺的生物利用度存在高度的患者間變化性。這可能導(dǎo)致部分患者的次最佳治療效果。此外，在施用常規(guī)片劑之后可獲得的最佳系統(tǒng)接觸是有限的，因此在超過150mg的常規(guī)片劑劑量下比卡魯胺生物利用度有明顯降低。
期望通過降低患者間藥物吸收的變化性導(dǎo)致相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺增加藥物的生物利用度和/或降低患者間比卡魯胺血漿濃度的變化性，從而擴(kuò)展4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的治療潛能。
這種增大的生物利用度可以用于使達(dá)到用常規(guī)制劑觀察到的相同生物利用度水平所需的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的日劑量降低。
達(dá)到相對(duì)較高的生物利用度的可能優(yōu)點(diǎn)還可能是與目前常規(guī)制劑的治療相比能夠?qū)⒅委煍U(kuò)展到更晚期的前列腺癌階段。例如，這可能用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者，如使用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺作為單一治療(即不與LHRH類似治療或外科手術(shù)閹割聯(lián)合)。
作為另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，還期望通過減少患者間比卡魯胺吸收的變化性而減少患者間4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺血漿濃度的變化性。這可能增加治療的可預(yù)測(cè)性并增加患者群體治療的一致性。
EP-0988863涉及增加一般的不良溶解藥物的生物利用度的問題。沒有特別提及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺。其公開的方案是提供一種包含水溶性藥物復(fù)合體和水不溶性離子聚合物的制劑。不要求特定的聚合物種類，并且聚合物可以是陽離子或陰離子型，但必須具有大于大約80,000D的分子量和等于或大于大約50℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
EP-1027886還涉及增加一般的不良溶解的藥物的生物利用度的問題。同樣沒有具體提及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺。其公開的方案是提供一種包含低溶解度藥物和聚合物的固體分散制劑。后者可以是許多可能聚合物中的一種，只要它在50％相對(duì)濕度下具有至少100℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。某些腸聚合物(例如HPMCP聚合物，包括等級(jí)HP-50TM、HP-55TM和HP-55STM)被清楚地排除使用，因它據(jù)解釋所有這些聚合物在50％相對(duì)濕度下達(dá)到平衡時(shí)吸收充足的水，從而使它們各自的玻璃轉(zhuǎn)化溫度降至100℃以下。羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，另一種腸聚合物，也被排除單獨(dú)使用。
而且，已觀察到在單一治療劑治療中給人施用比卡魯胺導(dǎo)致血液中循環(huán)的睪酮數(shù)增加。Blackledge等人(Urology，1996，47，Suppl.1A)，pp44-47)公開大約二倍于基礎(chǔ)水平的總睪酮。據(jù)信睪酮水平的增加發(fā)生在充足的抗雄激素進(jìn)入CNS并阻斷下丘腦雄激素受體的時(shí)候。結(jié)果雄激素反饋的缺乏導(dǎo)致額外增加下丘腦LHRH，進(jìn)而導(dǎo)致腦垂體釋放腺黃體化激素(LH)和促濾泡素(FSH)和睪丸產(chǎn)生睪酮。脂肪和其它組織中的芳香酶將一些濃度增大的睪酮轉(zhuǎn)化成雌二醇，從而導(dǎo)致血液中雌激素濃度的增加。C Mahler等人，Clinical Pharmacokinetics，1998，34(5)，pp405-417提供了對(duì)此的進(jìn)一步討論。
產(chǎn)生了不良的作用。即循環(huán)雌激素水平的增加可能導(dǎo)致一種或多種男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用。關(guān)于男子女性型乳房的討論可見于C J Tyrrell，Prostate Cancer andProstatic Diseases，1999，2(4)pp167-171。
還期望提供包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用產(chǎn)品或制劑，并優(yōu)選相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺治療減少至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用，同時(shí)還滿足至少一個(gè)以下目的。
一個(gè)目的在于通過增加比卡魯胺的治療潛能而改善常規(guī)比卡魯胺(外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)制劑。
另一目的在于提供一種儲(chǔ)藏穩(wěn)定性增加的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺制劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供對(duì)患者進(jìn)行粘膜給藥的藥用產(chǎn)品而滿足這個(gè)目的，所述產(chǎn)品包含處在含pKa為3-6的腸聚合物固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素和/或芳香酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供?？紤]可以使用這些腸聚合物的一種或混合物。
本發(fā)明還提供施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含25-600mg處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述劑量還包含抗雌激素或芳香酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量范圍為10-1000mg比卡魯胺。
本發(fā)明的另一方面涉及抗雌激素或芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備同時(shí)或連續(xù)施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中，并且任選其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
附圖的簡(jiǎn)要說明附1討論來自不同的含有腸聚合物的固體分散制劑(50mg比卡魯胺，在900ml介質(zhì)中)的比卡魯胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)。
要點(diǎn)-圓 -常規(guī)比卡魯胺片劑虛線-HPMCP HP-55S菱形-EUDRAGITTML100方形-HPMCAS AQOATTMLG
圖2討論來自不同的含有腸或非腸聚合物的固體分散制劑(50mg比卡魯胺，在900ml介質(zhì)中)的比卡魯胺。
要點(diǎn)-菱形-HPMC PHARMACOATTM606方形-METOLOSETM60SH 50cp三角形 -PEG4000十字形 -PLAPEG[2kDa2kDa]虛線-HPMCP HP-55S圓圈-常規(guī)比卡魯胺片劑圖3討論來自包含不同重量比的比卡魯胺和HP-55S的固體分散制劑(50mg比卡魯胺，在900ml介質(zhì)中)的比卡魯胺。
要點(diǎn)-以下的比率涉及比卡魯胺∶HP-55S的重量比。
菱形 -1∶5方形 -1∶4三角形 -1∶3十字形 -1∶2圓圈 -1∶1虛線 -常規(guī)比卡魯胺片劑圖4比卡魯胺制劑施用于狗后的血漿曲線(n＝6，450mg比卡魯胺劑量)。垂直棒表示變化性。
要點(diǎn)-實(shí)線 -1∶3重量的比卡魯胺HP-55S的固體分散體虛線 -常規(guī)比卡魯胺片劑。
圖5討論來自固體分散制劑(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺，在900ml介質(zhì)中，1∶3藥物∶聚合物比率)的比卡魯胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)和光學(xué)純R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺)。
要點(diǎn)-三角形 -常規(guī)比卡魯胺片劑菱形 -比卡魯胺固體分散體方形 -R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺固體分散體圖6討論來自固體分散制劑(50mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺，在900ml介質(zhì)中，1∶1藥物∶聚合物比率)的比卡魯胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺)和光學(xué)純R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)。
要點(diǎn)-三角形 -常規(guī)比卡魯胺片劑菱形 -比卡魯胺固體分散體方形 -R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺固體分散體圖7組合制劑比卡魯胺/他莫昔芬劑量比150mg/10mg-pH變化溶解；累積％隨時(shí)間釋放比卡魯胺。
要點(diǎn)-菱形 -含HP-55S的比卡魯胺∶他莫昔芬固體分散體；藥物∶聚合物比率1∶3。
方形 -與他莫昔芬混合的1∶3比卡魯胺/HP-55S固體分散體圖8組合制劑比卡魯胺/他莫昔芬劑量比150mg/10mg pH變化溶解；累積％隨時(shí)間釋放他莫昔芬。
要點(diǎn)-菱形 -含HP-55S的比卡魯胺∶他莫昔芬固體分散體；藥物∶聚合物比率1∶3。
方形 -1∶3比卡魯胺/HP-55S固體分散體，摻有他莫昔芬三角形 -檸檬酸他莫昔芬圖9 XRPD分析比卡魯胺/他莫昔芬/HP55s固體分散體(A)，與比卡魯胺/HP-55s固體分散體混合的他莫昔芬(B)和僅檸檬酸他莫昔芬(C)樣品，用于測(cè)定結(jié)晶度含量。
發(fā)明詳述本發(fā)明者選擇研究固體分散體制劑作為一種滿足至少一種上述目的的可能方法。
現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)大量固體分散體的可能聚合物，以一般增加藥物的生物利用度。本發(fā)明者現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的治療潛能可以通過在特別含有pKa3-6的腸聚合物的固體分散體中配制4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺而得到增大。作為非限制性實(shí)例，以下部分證明用其它聚合物沒有實(shí)現(xiàn)這種4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的治療潛能的增大。
多種材料常規(guī)地用于包衣藥物片劑、膠囊和顆粒以壓制成片劑或用于填充膠囊。參考Schroeter，L C，Coating of Tablets，Capsules和Pills，Remington′s Pharmaceutical Sciences，13th ed.，1965，p.604，此文獻(xiàn)綜述了多于60種腸包衣材料。這些包括依賴腸道侵蝕的包衣材料(例如巴西棕櫚蠟、硬脂酸和石蠟)和設(shè)計(jì)用于抵抗胃液破壞作用并在腸道中分解的腸聚合物。因此腸聚合物定義為pH敏感性并具有離子化酸基團(tuán)。酸基團(tuán)是非離子化的，因此在水中溶解度差。離子化以及因此溶解度的增加發(fā)生在腸道，因而所述聚合物基本上不溶于的低pH環(huán)境的胃液(pH1 to 3.5)，但在腸液的pH下快速溶解，因此當(dāng)劑型排空進(jìn)入十二指腸時(shí)pH發(fā)生大幅變化，導(dǎo)致酸基團(tuán)離子化并增加溶解度。用于本發(fā)明的特定腸聚合物是pKa為3-6的腸聚合物。在一個(gè)實(shí)施中，此范圍的下端值為3.5、4或4.5。在一個(gè)實(shí)例中，此范圍的上端值為5或5.5。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，Henderson-Hasselbach方程可以用于確定根據(jù)以下方程的pKa-pKa＝pH-log(非離子化聚合物濃度÷離子化聚合物濃度)在pKa以下二個(gè)單位的pH下，僅大約1％的酸基團(tuán)離子化，且聚合物在胃液中溶解不良。當(dāng)pH增加時(shí)，離子化酸基團(tuán)的百分率增加，因此當(dāng)pH超過pKa二個(gè)單位時(shí)，離子化基團(tuán)的百分率為大約100％，而聚合物可溶于腸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，腸聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素丁酸酯偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯對(duì)苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯。
熟練的閱讀者已知術(shù)語“羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物”或HPMCP用于對(duì)共享相同的基本結(jié)構(gòu)特生并包括諸如以下的聚合物的聚合物組進(jìn)行分類羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯；甲基羥基丙基cellulosi pthalas；纖維素，氫1，2-苯二羧酸酯，2-羥基丙基甲基；以及可商購得到的聚合物HP-55TM、HP-55STM和HP-50TM(可購自Shin-Etsu Chemical Industry Co.，Ltd.，Japan或指定的經(jīng)銷商)。
優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物具有20kDa-200kDa，例如80kDa-130kDa的分子量(Mw)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mw小于150kDa，或者小于100kDa。HP-50、HP-55和HP-55S是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯聚合物的實(shí)例。HP-55的Mw為84kDa。HP-55S的Mw為132kDa。HP-50的Mw為78kDa。HP-50在pH≥5下可溶，而HP-55和HP-55S在pH≥5.5下可溶。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺處在含有至少一種選自HP-50、HP-55和HP-55S的固體分散體中。因此，考慮可以使用二種或更多種這些HPMCP聚合物的混合的。
HPMCAS(商品名AQOAT，購自Shin-Etsu Chemical IndustryCo.，Ltd.，Japan或指定的銷售商)可以得到以下等級(jí)AS-LF、AS-MF、AS-HF、AS-LG、AS-MG和AS-HG。AS-L等級(jí)在pH≥5.5下可溶，AS-M等級(jí)在pH≥6.0下可溶，而AS-H等級(jí)在pH≥6.5下可溶。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺處在含有至少一種選自HPMCAS等級(jí)AS-L、AS-M、AS-H的聚合物的固體分散體中。因此，考慮可以使用二種或更多種這些HPMCAS聚合物的混合物。
甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的共聚物。等級(jí)A(商品名EUDRAGITTML 100，購自Rohm Pharma或指定的銷售商)和等級(jí)B(商品名EUDRAGITTMS 100)是可獲得的。等級(jí)的差別在于游離羧基與酯基的比率，因而其溶解曲線有差別。類型A的比率為大約1∶1，并在pH≥6下可溶。類型B的比率為大約1∶2，并在pH≥7下可溶。另外一種等級(jí)(EUDRAGITTML 30 D-55)在pH≥5.5下可溶。在一個(gè)實(shí)施方案中，比卡魯胺處在含有至少一種甲基丙烯酸共聚物的固體分散體中。因此，考慮可以使用二種或更多種聚合物(例如等級(jí)A和B)的混合物。
PVAP在pH≥5下可溶，并可以購自Colorcon Inc或指定的銷售商。
CAP(購自FMC公司，為粉末產(chǎn)品的一部分，AQUATERICTM)在pH≥6.5下溶解。
CAT可購自Eastman Fine chemicals，Zurich，Switzerland。
術(shù)語“固體分散體”是本領(lǐng)域中已知的術(shù)語，它指處在固態(tài)惰性載體或基質(zhì)中的一種或多種活性成分的分散體，它一般但不是排它地通過常規(guī)熔化(熔融)、溶劑或熔化-溶劑方法制備。
還用于描述這種類型方法的術(shù)語是固體溶液、共蒸發(fā)物和共沉淀物(W.L.Chiou和S.Riegelman，″Applications of Solid DispesionSystems″，J，Pharm.Sci.601281-1302，1971)。在一個(gè)實(shí)施方案中，此分散體通過熔化擠出法制備。
4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺∶腸聚合物的優(yōu)選的重量比率為1∶0.25-1∶10。更成選此范圍的下限為1∶0.5、1∶0.75或1∶1。優(yōu)選此范圍的上限為1∶＜3、1∶3或1∶5。比率范圍的實(shí)例為1∶1-1∶3或1∶0.25-1∶＜3。
本發(fā)明一方面提供一種可施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的25-600mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的日藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺，且任選其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。優(yōu)選所述劑量包含上限1000、500、450、400、300、200、150、125、100、75、50mg或25mg的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺。在一個(gè)實(shí)例中，所述劑量包含450mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺。每天，一日一次，的劑量?jī)?yōu)選以單一單元形式，例如片劑或膠囊提供。但是，多劑量單元(例如1、2、3等)也包括在內(nèi)。
在制劑或劑量中可以包括附加的賦形劑。例如，制劑或劑量可以包含一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑和/或潤(rùn)滑劑。
例如適宜的填充劑包括乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨醇、無機(jī)鹽、纖維素衍生物(例如微晶纖維素、纖維素)、硫酸鈣、木糖醇和乳糖醇。
適宜的粘合劑包括例如聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯膠、黃芪膠、瓜爾膠、果膠、蠟粘結(jié)劑、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、共聚乙烯酮、明膠和藻酸鈉。
例如適宜的崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯基吡咯烷酮、乙醇酸淀粉鈉、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥基丙基纖維素。
例如適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇和硬脂酰富馬酸鈉。
其它可以加入的常規(guī)賦形劑包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、二氧化硅流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、抗粘著劑或助流劑。
其它適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和其它可以使用的賦形劑公開在Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Edition；The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986；Pharmaceutical Dosage Forms 1998；Modern Pharmaceutics，第三版，1995；Remington′s Pharmaceutical Sciences第20版，2000。
優(yōu)選，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺存在的數(shù)量占固體分散體重量的1-80wt％，優(yōu)選1-50wt％(更優(yōu)選2-25％或2-15％)。
優(yōu)選一種或多種填充劑存在的數(shù)量占制劑或劑量重量的1-70wt％。
優(yōu)選一種或多種粘合劑存在的數(shù)量占制劑或劑量重量的2-40wt％。
優(yōu)選一種或多種崩解劑存在的數(shù)量占制劑或劑量重量的0.5-25wt％，特別是4-10wt％。
可以理解，特定的賦形劑可以用作粘合劑和填充劑，或者粘合劑、粘合劑和崩解劑。一般地，填充劑、粘合劑和崩解劑的組合數(shù)量例如占制劑或劑量重量的1-90wt％。
優(yōu)選，一種或多種潤(rùn)滑劑數(shù)量占制劑或劑量重量的0.25-5wt％，特別是1-2wt％。
優(yōu)選，固體分散體中存在的一種或多種潤(rùn)濕劑的數(shù)量占固體分散體重量的0.1-5wt％(更優(yōu)選1-2％)。潤(rùn)濕劑的存在進(jìn)一步提高本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的治療潛能的增加。適宜的潤(rùn)濕劑的實(shí)例包括月桂基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)；多庫脂鈉；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨酸酯20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor RH40TM；和泊咯沙姆。
制備固體分散體的方法在本領(lǐng)域中是已知的，并一般包含將藥物和聚合物溶于共同的溶劑并蒸發(fā)溶劑的步驟。所述溶劑可以根據(jù)所用的聚合物和制備方法進(jìn)行常規(guī)地選擇。
溶劑的實(shí)例為丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。關(guān)于HP-50，例如可以使用最后四種溶劑。關(guān)于HPMCAS，例如可以使用丙酮、甲醇、乙醇/水和二氯甲烷/乙醇。關(guān)于甲基丙烯酸共聚物，可以使用異丙醇。關(guān)于聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，例如可以使用甲醇、乙醇、丙酮/甲醇、丙酮/乙醇和甲醇/二氯甲烷。
關(guān)于CAP，例如可以使用醚/醇、酮(例如丙酮)、酯和環(huán)醚。蒸發(fā)溶劑的方法包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥、凍干和薄膜蒸發(fā)。可以使用其它技術(shù)，例如溶劑控制的沉淀、pH調(diào)節(jié)的沉淀、噴霧凍凝、熔化擠出和超臨界流體技術(shù)。
在提到固體分散體時(shí)，我們不排除部分4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺可能溶于所用的聚合物的可能性；確切比例，如果存在的話，將取決于所選擇的特定腸聚合物。
在本發(fā)明的制劑中，至少某些4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺可以無定形形式存在于含腸聚合物的固體分散體中。提供無定形形式的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺是額外有利的，因?yàn)樗€增大4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的溶解度和溶解速率，從而促進(jìn)本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)的治療潛能的增加。藥物是否以無定形形式存在可由常規(guī)的熱分析或X射線衍射來確定。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少25％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以無定形形式存在于制劑中。
更優(yōu)選，此數(shù)量為至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％。最優(yōu)選的實(shí)施方案是制劑中100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺為無定形形式。無定形形式整體上適用于比卡魯胺藥物，因此無定形藥物的比例可以是S-對(duì)映異構(gòu)體或R-對(duì)映異構(gòu)體或者二者。
制劑和劑量?jī)?yōu)選可粘膜給藥，即施用于粘膜以進(jìn)行透膜吸收。為此目的，適宜的給藥途徑包括吸入給藥以及口、鼻內(nèi)和直腸給藥。特別優(yōu)選口服給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)給藥途徑可以選擇片劑或其它制劑形式。
4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺用于提供抗雄激素作用的原因是此化合物阻斷患者的雄激素活性?？剐奂に刈饔糜糜谥委煱┌Y，例如前列腺癌。具體的實(shí)例是晚期前列腺癌和早期前列腺癌。抗雄激素作用可以用于預(yù)防，以降低患者發(fā)生或復(fù)發(fā)(例如在以治愈患者為目標(biāo)的前列腺切除術(shù)或放射治療之后)前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這可以尤其用于一般有前列腺癌傾向的男人。常規(guī)的可獲得的方法根據(jù)患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)而將患者分類，例如通過評(píng)價(jià)家族史和測(cè)定一段時(shí)間內(nèi)的特定血液蛋白如前列腺特異性抗原(PSA)。抗雄激素作用的其它應(yīng)用是治療非惡性前列腺疾病(例如良性前列腺增生或肥大)、testotoxicosis、多毛癥和痤瘡。這些癥狀和前列腺癌一起在此稱為前列腺疾病。
患者可以是人類男性，例如成人，但也考慮治療其它哺乳動(dòng)物。
在制劑或劑量的一個(gè)實(shí)施方案中，＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％左右的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，100％或基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供?！盎旧?00％”意指4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺作為純R-對(duì)映異構(gòu)體提供，或者存在痕量(＜1％)S-對(duì)映異構(gòu)體。以下實(shí)驗(yàn)部分表明，本發(fā)明中R-對(duì)映異構(gòu)體的優(yōu)勢(shì)存在提供具有良好儲(chǔ)藏穩(wěn)定性和增強(qiáng)的治療潛能的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺制劑。
為了滿足提供副作用比常規(guī)比卡魯胺藥用產(chǎn)品降低的包含比卡魯胺的藥用產(chǎn)品，本發(fā)明提供一種施用于患者的藥用產(chǎn)品，所述制劑包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述制劑還包含抗雌激素(例如他莫昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如檸檬酸他莫昔芬)。考慮可以使用一種或這種樣的腸聚合物的混合物。適宜的固體分散體的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在以上一般描述中給出(所不同的是這方面不受使用＞50％的以R-對(duì)映異構(gòu)體形式提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥物比例限制)。
抗雌激素防止雌激素活性?？勾萍に刈饔脩?yīng)用于治療和/或預(yù)防選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎、性欲降低、惡心、嘔吐、疲勞和腹瀉的副作用。這些副作用已在單一治療應(yīng)用抗雄激素時(shí)觀察到。優(yōu)選副作用是男子女性型乳房和乳房觸痛的一種或二者。
他莫昔芬，抗雌激素，已知為AstraZeneca商品名NOLVADEXTM。他莫昔芬是1-(對(duì)-β-二甲基氨基乙氧基苯基)-1，2-二苯基丁-1-烯的反式異構(gòu)體，公開在US-4,536,516中。一個(gè)可選擇的名稱為(Z)-2-[p-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基二甲基胺。對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式I所示 優(yōu)選，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺和抗雌激素分別以25-350的比率提供(優(yōu)選所述范圍的下端值為50；優(yōu)選所述范圍的上端值為300、150或50；所述范圍內(nèi)的適宜的值為150或50)0.5-100(優(yōu)選所述范圍的下端值為1、2.5或5；優(yōu)選所述范圍的上端值為40、20或10；所述范圍內(nèi)的適宜的值為2.5、5、7.5、8、9、10、15或20)。
本發(fā)明還提供用于對(duì)患者進(jìn)行粘膜給藥的藥用產(chǎn)品，所述制劑包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述制劑還包含芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑或依西美坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物)?？紤]可以使用一種或這種腸聚合物的混合物。適宜的固體分散體的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在以上一般描述中提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，＞50％4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
芳香酶抑制劑抑制睪酮被芳香酶轉(zhuǎn)化為雌二醇。芳香酶抑制用于治療和/或預(yù)防選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎、性欲降低、惡心、嘔吐、疲勞和腹瀉的副作用。這些副作用在單一治療應(yīng)用抗雄激素時(shí)觀察到。優(yōu)選副作用是男子女性型乳房和乳房觸痛中的一種或二者。
阿納托唑，一種芳香酶抑制劑，已知為AstraZeneca商品名ARIMIDEXTM。阿納托唑已知為2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]二(2-甲基-丙腈)，公開在US二次公開36,617中。一個(gè)可選擇的名稱是2，2′-二甲基-2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]雙(丙腈)。對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式II所示 來曲唑，一種芳香酶抑制劑，已知商品名FEMARATM。來曲唑已知的可選擇名稱為4，4′-(1H-1，2，4-三唑-1-基亞甲基)-二芐腈；1-[雙(4-氰基苯基)甲基]-1，2，4-三唑；和4-[1-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)甲基]芐腈。來曲唑公開在US 4,978,672中。對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)如式III所示 依西美坦，一種芳香酶抑制劑，已知商品名AROMASINTM并由Pharmacia and Upjohn銷售。依西美坦已知可選擇的名稱為6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。還參考US-4,808,616和US-4,904,650。
優(yōu)選4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺和芳香酶抑制劑分別以25-350的比率提供(優(yōu)選所述范圍的下端值為50；優(yōu)選所述范圍的上端值為300、150或50；所述范圍內(nèi)的適宜的值為150、80或50)0.005-100(優(yōu)選所述范圍的下端值為0.05或0.5；優(yōu)選所述范圍的上端值為50、10或1；最優(yōu)選的范圍為0.5-1；所述范圍內(nèi)的適宜的值為1)。
本發(fā)明還提供25-600mg的施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述劑量還包含抗雌激素。
適宜的藥用劑量含有0.5-200mg抗雌激素。優(yōu)選所述范圍的下端值為1、5、10、15或20mg；優(yōu)選所述范圍的上端值為80、60、40、20或10mg；所述范圍內(nèi)的適宜的值為10或20mg。劑量或給藥方案包含25-600mg化合物4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。優(yōu)選所述范圍的下端值為25mg；優(yōu)選所述范圍的上端值為300、150或50mg；所述范圍內(nèi)的適宜的值為150或50mg。在一個(gè)實(shí)例中，所述劑量為150mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；g甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和1、2.5、5、7.5、8、9、10、15或20mg的抗雌激素(例如檸檬酸他莫昔芬)。
此外，本發(fā)明提供25-600mg的施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述劑量還包含芳香酶抑制劑。
適宜的藥用劑量包含0.005-200mg芳香酶抑制劑。優(yōu)選所述范圍的下端值為0.05或0.5mg；優(yōu)選所述范圍的上端值為50、10或1mg；最優(yōu)選的范圍為0.5-1mg；所述范圍內(nèi)的適宜的值為1mg。所述劑量或給藥方案包含25-600mg化合物4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。優(yōu)選所述范圍的下端值為25mg；優(yōu)選所述范圍的上端值為300、150或50mg；所述范圍內(nèi)的適宜的值為150或50mg。在一個(gè)實(shí)例中，劑量為150mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和0.1、0.25、0.5或1mg芳香酶抑制劑(例如阿納托唑)。
抗雌激素/芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺優(yōu)選每日施用。另一可能的給藥方案是隔天施用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺和同樣隔天(相同或不同天)施用抗雌激素/芳香酶。為此目的，藥用產(chǎn)品可括給藥說明。優(yōu)選4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺每3、4、5、6或7天施用，而抗雌激素/芳香酶每3、4、5、6或7天施用(例如與4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺在同一天)。
本發(fā)明的其它方面涉及抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備一種藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，以用于同時(shí)或連續(xù)地施用于患者以治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用，和(a)增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺在患者體內(nèi)的生物利用度；或者(b)治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。如下述，降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)包括降低前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
患者可以是人類男性，例如成人，但也考慮治療其它哺乳動(dòng)物(除了大鼠)。
“治療”副作用意指降低副作用的嚴(yán)重程度或消除患者已經(jīng)經(jīng)歷的副作用?！邦A(yù)防”副作用意指抑制副作用的發(fā)生和嚴(yán)重程度的增加。
此外，本發(fā)明涉及抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以減小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的血漿濃度的患者之間的變化性和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，以用于同時(shí)或連續(xù)地施用于患者以治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用，和(a)增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺在患者體內(nèi)的生物利用度；或者(b)治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。如下述，降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)包括降低前列腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
此外，本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以減小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的血漿濃度的患者之間的變化性，相對(duì)于常規(guī)比卡魯胺藥用產(chǎn)品而言，和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
術(shù)語“產(chǎn)品”意指固體分散制劑和抗雌激素/芳香酶抑制劑的組合物(例如作為同時(shí)包含固體分散體和抗雌激素/芳香酶抑制劑的膠囊或片劑提供)或者包含單獨(dú)數(shù)量的固體分散體和抗雌激素/芳香酶抑制劑的試劑盒(例如一組檸檬酸他莫昔芬片劑和單獨(dú)的一組固體分散體片劑)。后者產(chǎn)品可以用于同時(shí)或連續(xù)(即暫時(shí)分開)給患者施用試劑，而組合是用于同時(shí)給藥。諸如各試劑的吸收速率、代謝和排泄速率等因素影響它們?cè)谀[瘤部位的存在。這些因素通過在臨床醫(yī)師在打算進(jìn)行要求結(jié)合施用二種試劑以獲得有益效果的臨床癥狀的治療時(shí)被考慮并在其常規(guī)技能范圍之內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在固體分散體中提供抗雌激素/芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺。此實(shí)施方案的生產(chǎn)必需在噴霧干燥(或者上述用于除去溶劑的其它方法)前形成包含抗雌激素/芳香酶抑制劑、聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，生產(chǎn)聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的固體分散體，然后與抗雌激素/芳香酶抑制劑混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員一般將考慮抗雌激素/芳香酶抑制劑的粒徑、粒徑分布、顆粒形態(tài)和粉末流動(dòng)性能。使用常規(guī)混合法如研磨或分級(jí)混合將抗雌激素/芳香酶抑制劑與固體分散體混合以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)含量一致性。這些常規(guī)考慮的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)由Pharmaceutics，The science of dosage form design，Edited by M EAulton 1988提供。
如上述，在根據(jù)本發(fā)明的藥用產(chǎn)品和劑量的一個(gè)實(shí)施方案中，＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選大約＞50、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的外消旋體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于制備包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥物制劑的方法，所述制劑降低患者間4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺血漿濃度的變化性和/或增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的生物利用度和/或降低選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用，此方法包括形成一種含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體，此制劑還包含抗雌激素。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，抗雌激素為他莫昔芬，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，大于50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，大于30％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺為無定形形式。
生物利用度增大、儲(chǔ)藏穩(wěn)定性提高和患者間變化性減少這些方面中的每一個(gè)是與相同生物當(dāng)量劑量的常規(guī)比卡魯胺劑型而言的。
產(chǎn)物和劑量可以是適于口服應(yīng)用的形式(例如作為片劑、膠囊、氣溶膠或油狀懸浮液、乳液或可分散粉末或顆粒)，適于局部應(yīng)用的形式(例如乳膏、軟膏、凝膠或者水或油溶液或懸浮液；例如用在透皮貼中)，適于腸胃外給藥的形式(例如作為靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或血管內(nèi)給藥的無菌水或油溶液或懸浮液)，或者作為直腸給藥的栓劑。優(yōu)選使用適于口服的形式，如片劑或膠囊。
產(chǎn)品和劑量還可以使用常規(guī)的藥學(xué)上可接受的本領(lǐng)域中公知的稀釋劑或載體。例如片劑的適宜的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體包括惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣、制粒和崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙醇酸淀粉鈉、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如聚乙烯基吡咯烷酮、明膠或淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如乙基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、二氧化硅流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、抗粘著劑或助流劑和抗氧劑如抗壞血酸。片劑可以不包衣或包衣以改變它們的崩解和隨后的活性成分在胃腸道中的吸收，或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在每種情況下使用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服應(yīng)用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者作為軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
具體實(shí)施例方式
實(shí)驗(yàn)A對(duì)比實(shí)施例以下實(shí)施例不是按照本發(fā)明的，但被包含在本發(fā)明中用于提供對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的適宜解釋內(nèi)容(參見前面的B部分)。
體外評(píng)價(jià)不同的固體分散制劑本發(fā)明者制成含有pKa范圍為3-6的代表性腸聚合物(在這種情況下為HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCAS AQOAT LG)的比卡魯胺(外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)的固體分散體，并將它們與常規(guī)比卡魯胺片劑進(jìn)行比較，還(使用HPMCP HP-55S作為代表性腸聚合物)與使用含比卡魯胺的多種不同的非腸聚合物(聚乙二醇(PEG)4000、PLA∶PEG[2kDa∶2kDa](聚交酯∶甲氧基聚乙二醇[2kDa∶2kDa])、羥丙基甲基纖維素(HPMC)PHARMACOATTM606和METOLOSE 60SH50cp)的固體分散體進(jìn)行比較。各制劑中比卡魯胺∶聚合物的重量比為1∶5。使用體外溶解試驗(yàn)評(píng)價(jià)制劑治療潛能的改進(jìn)。
還評(píng)價(jià)了具有不同的比卡魯胺∶HP-55S重量比的固體分散體的性能。
固體分散制劑的制備如下制備比卡魯胺∶聚合物的重量比為1∶5的固體分散體。
直接稱取0.5g比卡魯胺和2.5g聚合物至250ml圓底燒瓶，并溶于80ml丙酮∶二氯甲烷(3∶1)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或通過噴霧干燥除去溶劑。將制劑置于真空烘箱，并在高度真空和40℃下干燥24小時(shí)。
從燒瓶中回收制劑，并使用Fritsch研磨機(jī)進(jìn)行無水研磨。然后在高度真空和40℃下將制劑再干燥24小時(shí)。
為了生產(chǎn)比率不為1∶5的制劑，應(yīng)該調(diào)節(jié)此方法中的重量和體積以使它們與上述的重量和體積成比例。
體外溶解試驗(yàn)(a)含腸聚合物的固體分散體對(duì)含非腸聚合物的固體分散體將進(jìn)入硬明膠膠囊的制劑稱重(等于50mg藥物)，并在1小時(shí)內(nèi)于37℃下溶于900ml介質(zhì)
(槳速75rpm)。然后在5、10、20、30、45和60分鐘時(shí)用塑料注射器移出5ml樣品。將各樣品于環(huán)境溫度下離心(14,000rpm)15分鐘，然后通過HPLC使用以下條件下進(jìn)行分析洗脫劑58％ACN/42％水/0.2％甲酸柱15cm Luna 5um，3mmid柱(帶防護(hù)裝置)檢測(cè)波長(zhǎng)270nm流速1ml/分溫度環(huán)境注射10ul
保留時(shí)間大約2分鐘。


圖1和2顯示在不同固體分散體中進(jìn)行的體外溶解試驗(yàn)的結(jié)果。如圖1所示，用HPMCP HP-55S、EUDRAGIT L100和HPMCASAQOAT LG固體分散體得到100％比卡魯胺溶液，并在60分鐘試驗(yàn)期間保持過飽和(即未觀察到藥物沉淀)，它與常規(guī)片劑相比有明顯改善。將此結(jié)果與PLA∶PEG固體分散體的結(jié)果(圖2)進(jìn)行比較，該P(yáng)LA∶PEG固體分散體與常規(guī)片劑相比未顯示任何改進(jìn)。PEG 4000固體分散體也劣于使用腸聚合物的制劑(圖2)，前者僅獲得大于40％的比卡魯胺溶液。此外，參考圖2表明含METOLOSE 60SH 50cp和HPMCPHARMACOAT 606的固體分散體僅獲得大約58％和70％的比卡魯胺溶液。
(b)用不同比率的比卡魯胺HP-55S的固體分散體用重量比率為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4和1∶5的比卡魯胺∶HP-55S制備的固體分散體。將這些固體分散體進(jìn)行體外溶解試驗(yàn)，并將結(jié)果表示在圖3中。納入常規(guī)比卡魯胺片劑作比較。
如圖3所示，所有包含HP-55S的制劑實(shí)現(xiàn)100％比卡魯胺溶液，且在60分鐘試驗(yàn)期間保持過飽和。這些結(jié)果優(yōu)于用常規(guī)制劑得到的結(jié)果。
體內(nèi)評(píng)價(jià)將口服劑量的比卡魯胺施用于禁食的狗(等于450mg藥物)(n＝6)。給藥的制劑為常規(guī)CASODEXTM片劑和1∶3[比卡魯胺∶HP-55S]固體分散體。固體分散體如前述制備，但是通過噴霧干燥而不是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。
每一口服劑量之后是20ml水。在給藥前和給藥后1、2、3、4、6、8、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144、168小時(shí)取血樣。將樣品于3000rpm下離心15分鐘，并移出血漿至平面血管中并在-20℃下儲(chǔ)藏直至分析。使用適宜的萃取方法和隨后的LC-MS法分析樣品。
藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)概述

*0-144小時(shí)的AUC這些數(shù)據(jù)，以及圖4表明使用腸HP-55S聚合物的固體分散體的比卡魯胺的生物利用度較大。實(shí)際上，AUC測(cè)定表明HP-55S固體分散體的數(shù)字幾乎是常規(guī)片劑的3倍。此外，HP-55S固體分散體的Cmax幾乎是常規(guī)片劑的3倍。而且，HP-55S固體分散體的受試者間比卡魯胺血漿水平的變化性低于常規(guī)片劑(關(guān)于變化性/總AUC，比較HP-55S固體分散體的數(shù)字309/1504μg/h/ml和常規(guī)片劑的數(shù)字405/500μg/h/ml)。本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出類似的相對(duì)于常規(guī)片劑的改進(jìn)。
本發(fā)明的實(shí)施例B由R-對(duì)映異構(gòu)體提供的治療潛能的提高(i)在1∶3比率制備一種R-4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺(100％R-對(duì)映異構(gòu)體)∶HP-55S腸聚合物的重量比為1∶3的固體分散體。通過噴霧干燥法進(jìn)行生產(chǎn)。還通過噴霧干燥法制備第二固體分散體，但此固體分散體中比卡魯胺(即外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺)∶HP-55S的重量比率為1∶3。
體外溶解試驗(yàn)根據(jù)以上方案進(jìn)行試驗(yàn)。圖5顯示關(guān)于二種制劑和常規(guī)50mg比卡魯胺片劑的累積％釋放的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺與時(shí)間的比較。如圖5所示，含有100％R-對(duì)映異構(gòu)體的本發(fā)明的固體分散體與常規(guī)制劑相比表現(xiàn)出提高藥物釋放。此提高類似于比卡魯胺固體分散體實(shí)現(xiàn)的提高。
(ii)在1∶1比率依據(jù)部分(i)的方案，除了二種制劑的藥物∶HP-55S比率變?yōu)?∶1。
體外溶解試驗(yàn)根據(jù)以上方案進(jìn)行試驗(yàn)。圖6表示關(guān)于二種比率為1∶1的制劑的累積％釋放的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺與時(shí)間的比較。再次二種固體分散體制劑與常規(guī)制劑相比表現(xiàn)出提高藥物釋放。實(shí)際上，本發(fā)明的制劑獲得100％藥物溶液，且在60分鐘試驗(yàn)期間保持過飽和(即沒有觀察到藥物沉淀)。
R-對(duì)映異構(gòu)體提供的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性的提高如以上B部分(i)制備固體分散制劑(即藥物∶HP-55S比率為1∶3)。
如下使用X射線衍射(XRD)評(píng)價(jià)制劑的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。將制劑置于密閉的玻璃琥珀色小瓶中，并在以下條件下儲(chǔ)藏三個(gè)月4℃，25℃/60％RH，50℃和40℃/75％RH(RH，相對(duì)濕度)。三個(gè)月后移出樣品，并通過XRD(X-射衍射)分析確定結(jié)晶的存在或不存在。結(jié)果表示在下表中。

X＝無結(jié)晶√＝結(jié)晶如結(jié)果所示，本發(fā)明的制劑在任何條件下儲(chǔ)藏三個(gè)月后沒有檢測(cè)到結(jié)晶，表明制劑的優(yōu)越穩(wěn)定性。但是對(duì)于比卡魯胺(R/S-)制劑，結(jié)晶的存在表明制劑較不穩(wěn)定。在40℃/75％RH下儲(chǔ)藏的R/S樣品中結(jié)晶的存在與儲(chǔ)藏三個(gè)月進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)制劑的溶解性能的降低相一致。
C制備組合制劑的固體分散體關(guān)于1∶3比率的藥物與聚合物比率計(jì)算劑量比率為150mg比卡魯胺比10mg他莫昔芬(10mg他莫昔芬＝15.2mg檸檬酸他莫昔芬)的藥物數(shù)量。
直接稱取0.908g比卡魯胺和0.092g檸檬酸他莫昔芬至250ml圓底燒瓶。然后將3g聚合物加到燒瓶，并溶于120ml丙酮。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。將制劑置于真空烘箱，并在高度真空和40℃下干燥24小時(shí)。
從燒瓶中回收制劑，并用Fritsch研磨機(jī)(350rpm/15分鐘)干燥研磨。然后將制劑在高度真空在40℃下再干燥24小時(shí)。
其它比率的重量和體積與以上制劑成比例。
制備一種混合物計(jì)算劑量比率為150mg比卡魯胺比10mg他莫昔芬(10mg他莫昔芬＝15.2mg檸檬酸他莫昔芬)的藥物數(shù)量。
在乳缽和研缽中將1.8g 1∶3比卡魯胺/HPMC鄰苯二甲酸酯(HP-55S)固體分散體和0.04560mg檸檬酸他莫昔芬混合在一起。
PH變化試驗(yàn)稱取制劑至硬明膠膠囊(等于50mg比卡魯胺)。大約1小時(shí)后開始溶解，使900ml SGF(模擬胃液，pH1.5)在37℃下平衡(槳速75rpm)。將此膠囊加到介質(zhì)，并在1小時(shí)后記錄零時(shí)間點(diǎn)。在環(huán)境溫度下將樣品離心(14,000rpm)15分鐘，然后進(jìn)行HPLC分析。立即將18mlKH2PO42.5M/16.72％NaOH加到各罐，并再次開始計(jì)時(shí)以記錄隨后1小時(shí)在pH6.5下的溶解。然后在5、15、30、45和60分鐘時(shí)用塑料注射器移出5ml樣品。環(huán)境溫度下將各樣品離心(14,000rpm)15分鐘，然后用以下條件下進(jìn)行HPLC分析洗脫劑 58％ACN/42％水/0.2％甲酸柱15cm Luna 5um，3mmid柱(帶防護(hù)裝置)檢測(cè)波長(zhǎng)270nm流速1ml/min溫度環(huán)境注射10ul
保留時(shí)間他莫昔芬大約1分鐘比卡魯胺大約2分鐘圖7和8表示比卡魯胺/他莫昔芬固體分散體和1∶3比卡魯胺/HP-55S固體分散體與他莫昔芬混合物的體外溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖7顯示累積％釋放的比卡魯胺，而圖8表示累積％釋放的他莫昔芬。圖7表明pH變化后二種制劑都得到＞90％的比卡魯胺溶液，且在pH6.5下在60分鐘試驗(yàn)期間保持過飽和(即沒有觀察到藥物沉淀)，從而比常規(guī)片劑有明顯的改進(jìn)。圖8表示pH變化后二種制劑都得到約80％他莫昔芬溶液，這等于在這些試驗(yàn)條件下單獨(dú)的檸檬酸他莫昔芬溶液所觀察到的數(shù)量。
D制劑的結(jié)晶性評(píng)價(jià)制備以下樣品，并通過X射線粉末衍射(XRPD)進(jìn)行分析■A-藥物HP-55S比率為1∶3的固體分散體。由比卡魯胺和檸檬酸他莫昔芬的溶液制備分散體。最終組成比卡魯胺22.6％，檸檬酸他莫昔芬2.4％，HP-55S 75％，在最終分散體中。
■B-含有1∶3比卡魯胺/HP-55S的檸檬酸他莫昔芬和固體分散體的物理混合物。最終組成比卡魯胺24.4％，檸檬酸他莫昔芬2.4％，HP-55S 73.2％。
■C-檸檬酸他莫昔芬(購自Heumann)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行X-射線衍射分析，例如所述方法可見于Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。
結(jié)果XRPD圖型如圖9給出?？梢姳瓤敯吩诙N制劑(樣品A和B)中都是無定形的，而檸檬酸他莫昔芬(樣品C)是結(jié)晶的。仔細(xì)審查樣品A和B的XRPD圖發(fā)現(xiàn)樣品B的XRPD中的二個(gè)小峰，它們?cè)跇悠稟的XRPD中并不存在。這些峰對(duì)應(yīng)于最強(qiáng)的檸檬酸他莫昔芬峰，且它們的存在表明在樣品B中檢測(cè)到結(jié)晶檸檬酸他莫昔芬，但在樣品A中沒有檢測(cè)到。
可以斷定二種制劑中的比卡魯胺都是無定形的。這些分散體中的檸檬酸他莫昔芬的檢測(cè)極限尚未確定；但我們可以說檸檬酸他莫昔芬與比卡魯胺/HP-55S分散體的物理混合物仍然包含某些結(jié)晶檸檬酸他莫昔芬，而處在HP-55S中的二種藥物的分散體沒有可檢測(cè)的結(jié)晶檸檬酸他莫昔芬。
權(quán)利要求
1.一種藥用產(chǎn)品，其包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素和/或芳香酶抑制劑。
2.一種藥用產(chǎn)品，其包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥用產(chǎn)品，其中抗雌激素在含腸聚合物的固體分散體中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥用產(chǎn)品，其中抗雌激素為他莫昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
5.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥用產(chǎn)品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺和抗雌激素分別以25-350∶0.5-100的比率提供。
6.一種施用于患者的藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品還包含芳香酶抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6的藥用產(chǎn)品，其中芳香酶抑制劑在含有腸聚合物的固體分散體中。
8.權(quán)利要求1、6或7的藥用產(chǎn)品，其中芳香酶抑制劑選自阿納托唑、來曲唑和依西美坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
9.權(quán)利要求1、6、7或8中任何一項(xiàng)的藥用產(chǎn)品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺和芳香酶抑制劑分別以25-350∶0.005-100的比率提供。
10.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥用產(chǎn)品，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用產(chǎn)品，其中大約＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
12.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥用產(chǎn)品，其中腸聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯偏苯三酸酯、纖維素丁酸酯偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯對(duì)苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯或它們的任意組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥用產(chǎn)品，其中腸聚合物選自HPMCP等級(jí)HP-50、HPMCP等級(jí)HP-55、HPMCP等級(jí)HP-55S、HPMCAS等級(jí)AS-LF、HPMCAS等級(jí)AS-MF、HPMCAS等級(jí)AS-HF、HPMCAS等級(jí)AS-LG、HPMCAS等級(jí)AS-MG、HPMCAS等級(jí)AS-HG、甲基丙烯酸共聚物等級(jí)A和甲基丙烯酸共聚物等級(jí)B。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥用產(chǎn)品，其中腸聚合物選自HPMCP等級(jí)HP-55S、HPMCAS等級(jí)AS-LG和甲基丙烯酸共聚物等級(jí)A。
15.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥用產(chǎn)品，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25-1∶10。
16.根據(jù)任何前述權(quán)利要求的藥用產(chǎn)品，其中固體分散體包含潤(rùn)濕劑。
17.一種25-1000mg的施用于患者以治療和/或降低患者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述劑量還包含抗雌激素。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的劑量，其中抗雌激素如權(quán)利要求3或4定義。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的劑量，其中抗雌激素以0.5-200mg的數(shù)量提供。
20.一種25-1000mg的施用于患者以治療和/或降低患者的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述劑量還包含芳香酶抑制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求30的劑量，其中芳香酶抑制劑如權(quán)利要求7或8定義。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的劑量，其中芳香酶抑制劑以0.005-200mg的數(shù)量提供。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-21之任一項(xiàng)的劑量，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的劑量，其中大約＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
25.根據(jù)權(quán)利要求17-24之任一項(xiàng)的劑量，其中腸聚合物如權(quán)利要求11-13之任一項(xiàng)定義。
26.根據(jù)權(quán)利要求17-25之任一項(xiàng)的劑量，其中4′-氰基-α′，α ′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺∶腸聚合物的重量比為1∶0.25-1∶10。
27.根據(jù)權(quán)利要求17-26之任一項(xiàng)的劑量，其中固體分散體包含潤(rùn)濕劑。
28.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺在患者體內(nèi)的生物利用度和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
29.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以減小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺血漿濃度的患者之間的變化性和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
30.抗雌激素和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
31.根據(jù)權(quán)利要求28、29或30的應(yīng)用，其中所述抗雌激素是他莫昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
32.根據(jù)權(quán)利要求28、29、30或31的應(yīng)用，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺和抗雌激素分別以25-350∶0.5-100的比率提供。
33.芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺在患者體內(nèi)的生物利用度和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
34.芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以減小患者中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的血漿濃度的患者之間的變化性和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
35.芳香酶抑制劑和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于同時(shí)或連續(xù)施用于患者以治療和/或降低患者前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和治療和/或預(yù)防至少一種選自男子女性型乳房、乳房觸痛、熱潮紅、陽萎和性欲降低的副作用的藥用產(chǎn)品的應(yīng)用，所述4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中。
36.根據(jù)權(quán)利要求33-35之任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述芳香酶抑制劑是阿納托唑、來曲唑和依西美坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
37.根據(jù)權(quán)利要求33-36之任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺和芳香酶抑制劑分別以25-350∶0.005-100的比率提供。
38.根據(jù)權(quán)利要求28-37之任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中大約＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
39.一種藥用產(chǎn)品，其包含4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述產(chǎn)品處在包含HP-55S的固體分散體內(nèi)，所述產(chǎn)品還包含他莫昔芬。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥用產(chǎn)品，其中大約＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
41.一種用于治療患者前列腺癌和/或降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給需要該治療的患者施用包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺的藥物制劑，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素和/或芳香酶抑制劑。
42.一種用于治療患者前列腺癌和/或降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給需要該治療的患者施用5-1000mg 4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺的藥用劑量，其中所述劑量包含處在含有pKa為3-6的腸聚合物的固體分散體中的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺，所述產(chǎn)品還包含抗雌激素和/或芳香酶抑制劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42的方法，其中大約＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％，或者基本上100％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙酰基-間甲苯胺以R-對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。
44.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的產(chǎn)品、劑量、應(yīng)用或方法，其中至少30％、40％、50％、75％、90％、95％或99％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基N-丙?；?間甲苯胺為無定形形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種施用于患者的藥用產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含處在含有pK
文檔編號(hào)A61P13/00GK1615122SQ02827227
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者N·F·巴特曼, J·K·卡希爾, N·H·卡曼, I·D·庫克索特 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡英國(guó)有限公司