專利名稱：高甜度甜味劑用的新型中間體以及它的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種新型醛衍生物及新型酪酸衍生物、它們的制造方法、它們的作為制造中間體的應(yīng)用以及制造它們的新型中間體。前述新型醛衍生物及新型酪酸衍生物是作為制造食品、藥品等時使用的各種制造中間體、特別是作為制造高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中間體。
背景資料近年來隨著飲食水平的不斷提高，由于糖分?jǐn)z取過多導(dǎo)致的肥胖以及由此產(chǎn)生的各種疾病不斷出現(xiàn)，強烈希望開發(fā)替代砂糖的低卡路里甜味劑?，F(xiàn)在作為廣泛使用的甜味劑有在安全性和甜味的品質(zhì)方面非常優(yōu)異的阿司巴甜，但它在穩(wěn)定性方面稍稍存在問題。在以上的背景情況下，本發(fā)明者發(fā)明出穩(wěn)定性優(yōu)異、并且甜度大幅提高、即有著良好甜度價格比的甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(下圖) 發(fā)明的目的上述甜味劑中重要的一種N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，本發(fā)明者們認(rèn)為可采用將β-O-芐基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸 甲基酯通過與3-(3-芐氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛進行還原性烷基化后，除去保護基芐基的方法。可是此種方法的合成路線如反應(yīng)路線1所示，從起始原料3-羥基-4-甲氧基苯乙酮出發(fā)用7步反應(yīng)才能合成，在工業(yè)上不是可行的方法。反應(yīng)路線1 在如上述那樣的情況下，希望尋求一種在工業(yè)上可以簡便地制造天冬氨酰二肽酯衍生物的方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種在工業(yè)上能夠高效率地制造高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法，特別是提供為了制造該類甜味劑所用的中間體或者它的簡便的制造方法。
即將該化合物的羧酸變換成醛后得到的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，作為制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的重要中間體極其地優(yōu)異。反應(yīng)路線2 根據(jù)以上的各種發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即本

發(fā)明內(nèi)容
如下[1]用磺酸酯的形式將2-甲氧基苯酚的羥基保護后的以下述通式(1)來表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護體，在酸的存在下與3-甲基丁烯酸進行反應(yīng)，來制造用下述通式(2)來表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的方法
上述式中，R表示磺酰型保護基(-SO2-R′)，Me表示甲基。在磺酰型保護基中，R′能夠舉出可以有取代基的碳原子數(shù)1～10的支鏈或直鏈的烷基(在烷基中包括與碳原子結(jié)合的氫原子至少一部分被氟原子取代了的基團。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子數(shù)6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子數(shù)7～20的芳烷基(含有在芳香環(huán)以外的部分與碳原子結(jié)合的氫原子的至少一部分被氟原子取代了的基團。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作為可以有取代基情況時的取代基，能夠舉出烷基(優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的烷基)、硝基、鹵素原子(Cl、Br、F等)、三烷基銨基(優(yōu)選烷基部分的碳原子數(shù)為1～3)。作為磺酰型保護基R優(yōu)選的具體例子，能夠舉出苯磺?；?-SO2-C6H5)、對甲苯磺?；?-SO2-C6H4-CH3)、對溴代苯磺?；?-SO2-C6H4-Br)、對硝基苯磺?；?-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺?；?-SO2-CH3)、鏈烷磺酰銨基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺?；?-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺?；?-SO2-CH2-CF3)等。作為R特別優(yōu)選甲烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基及對甲苯磺?；?。[2]在上述方法中，包括將用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸經(jīng)過反應(yīng)把苯基的3位取代基轉(zhuǎn)換成羥基，變成3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的工藝方法。[3]上述方法中將苯基的3位取代基轉(zhuǎn)換成羥基的反應(yīng)，是磺酸酯的水解反應(yīng)。[4]R為甲烷磺?；?-SO2-CH3)的上述任何一個方法。[5]在上述[2]的方法中，還包括通過將羧基轉(zhuǎn)換成甲酰基的反應(yīng)衍生成醛的工藝方法。
通過將羧基轉(zhuǎn)換成甲?；姆磻?yīng)衍生成醛的時候，可以包括將羧基半還原轉(zhuǎn)換成甲酰基的方法；以及還原羧基，轉(zhuǎn)換成羥甲基后將其還原轉(zhuǎn)換成甲?；姆椒ㄖ械娜魏我粋€。
對于這些的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，可以采用在有機合成反應(yīng)的領(lǐng)域中采用的從羧基向甲?；D(zhuǎn)換的反應(yīng)。[6]在上述方法[5]中，還包括經(jīng)與阿司巴甜進行還原性的烷基化反應(yīng)衍生出N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。[7]通過3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛或者從3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸衍生出的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，經(jīng)與阿司巴甜進行還原性地烷基化制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的方法。[8]用下述通式(3)表示的苯衍生物 上述式中，Me以及R與上述的意義相同。R1表示羧基、甲?；蛄u甲基。[9]為下述化合物的上述苯衍生物3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸。發(fā)明的實施方式以下說明本發(fā)明的實施形式。
對3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，按上述反應(yīng)路線2闡述如下。
為了保護2-甲氧基苯酚的羥基，將2-甲氧基苯酚進行磺酸酯化，轉(zhuǎn)換成用通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護體。對于此方法，可以用在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991，JOHNWILEY & SONS，INC，NEW YORK)168-170頁記載的方法進行。即將對應(yīng)的磺酸酐或磺酸氯化物同2-甲氧基苯酚在堿的存在下進行反應(yīng)，可以容易地實現(xiàn)。象這樣的羥基保護基以磺酰型保護基為例能夠用-SO2-R′表示。對于R′能夠舉出可以有取代基的碳原子數(shù)1～10的支鏈或直鏈的烷基(在烷基中包括與碳原子結(jié)合的氫原子至少一部分被氟原子取代了的基團。例如烷基的一部分或全部可以是氟烷基。)、可以有取代基的碳原子數(shù)6～15的芳基、以及可以有取代基的碳原子數(shù)7～20的芳烷基(包括在芳香環(huán)以外的部分與碳原子結(jié)合的氫原子的至少一部分被氟原子取代了的基團。例如芳烷基的烷基部分的一部分或全部可以是氟烷基。)。作為可以有取代基情況時的取代基，能夠舉出烷基(優(yōu)選碳原子數(shù)1～3的烷基)、硝基、鹵素原子(Cl、Br、F等)、三烷基銨基(優(yōu)選烷基部分的碳原子數(shù)為1～3)。作為磺酰型保護基R優(yōu)選的具體例子，能夠舉出苯磺酰基(-SO2-C6H5)、對甲苯磺?；?-SO2-C6H4-CH3)、對溴代苯磺?；?-SO2-C6H4-Br)、對硝基苯磺?；?-SO2-C6H4-NO2)、甲烷磺?；?-SO2-CH3)、鏈烷磺酰銨基(-SO2-(CH2)nN(CH3)3+)(n＝0～6)、三氟甲烷磺酰基(-SO2-CF3)、九氟丁烷磺?；?-SO2-C4F9)、2，2，2-三氟乙烷磺?；?-SO2-CH2-CF3)等。作為R特別優(yōu)選甲烷磺?；⑷淄榛酋；皩妆交酋；?。
用上述通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護體與3-甲基丁烯酸的反應(yīng)，可以在無溶媒或有機溶媒中于酸的存在下進行，在使用有機溶媒時只要是對反應(yīng)基質(zhì)、酸及反應(yīng)產(chǎn)物為惰性的溶媒均可，沒有特別的限制。優(yōu)選的溶媒可以舉出二氯甲烷、氯仿、硝基苯等。
使用的酸為硫酸、p-甲苯磺酸及氯化氫等的質(zhì)子酸以及氯化鋁、四氯化鈦等的路易斯酸的任何一種。必要的話可以分別將質(zhì)子酸或路易斯酸多種混合起來應(yīng)用。還有合并使用氯化氫和氯化鋁等，即根據(jù)需要也可以并用質(zhì)子酸和路易斯酸。另外如果使用在固相上進行反應(yīng)的酸，可以使處理工藝簡便化。優(yōu)選的酸可以舉出氯化鋁、四氯化鈦、硫酸等。
酸的用量沒有特別地限制，相對于3-甲基丁烯酸遠遠過量的話可以使反應(yīng)在短時間內(nèi)結(jié)束，但從經(jīng)濟學(xué)考慮，優(yōu)選相對于3-甲基丁烯酸5摩爾以下，更優(yōu)選3摩爾以下，最優(yōu)選0.1～3摩爾左右。
用上述體式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護基化合物的用量沒有特別地限制，相對于3-甲基丁烯酸優(yōu)選0.5摩爾以上，更優(yōu)選1摩爾以上，最優(yōu)選1～10摩爾左右。
反應(yīng)溫度沒有特別地限制，但因為溫度過高出現(xiàn)副反應(yīng)，溫度過低反應(yīng)速度極慢，故優(yōu)選20～180℃左右，更優(yōu)選30～100℃左右。
對于將用上述方法得到的、以上述通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的磺酸酯進行分解得到3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的反應(yīng)，可以通過將該化合物在堿性條件下進行反應(yīng)來實現(xiàn)。
此時使用的堿的種類沒有特別地限制，但優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀等的金屬氫氧化物等在工業(yè)上價格便宜的堿。另外堿的用量沒有特別地限制，但為了使反應(yīng)迅速地完成希望使用1倍摩爾以上的量。
此時可以使用溶劑，此時能夠使用的溶媒?jīng)]有特別地限制，但對于使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等的金屬氫氧化物的時候，優(yōu)選從甲醇、乙醇、異丙醇等的醇及水當(dāng)中選擇至少含有其中1種的溶媒。
對于將屬于羥基保護形式的磺酸酯進行脫保護時的反應(yīng)溫度沒有特別地限制，在高溫下進行時可以在短時間內(nèi)結(jié)束反應(yīng)，但從經(jīng)濟的角度出發(fā)優(yōu)選為20～150℃左右，更優(yōu)選40～100℃左右。
從這樣得到的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸，通過將該羧酸的羧基轉(zhuǎn)換成甲?；梢匀菀椎刂苽涑鋈?br> 經(jīng)上述反應(yīng)得到的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸可以直接進行半還原，優(yōu)選根據(jù)Chemistry Letters在1998年11月發(fā)行的記載在1143-1144頁上的方法進行直接半還原，轉(zhuǎn)變成目的化合物3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。此方法是將3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸于有機溶媒中，加入三甲基乙酸酐、乙酸鈀鹽以及三苯膦衍生物，用氫進行還原的方法。使用的有機溶媒只要是對反應(yīng)基質(zhì)、催化劑以及產(chǎn)物為惰性者均可，但優(yōu)選使用丙酮、四氫呋喃、甲苯等。三甲基乙酸酐的用量可以為3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的等摩爾以上，優(yōu)選使用1～5倍摩爾左右。三苯膦衍生物優(yōu)選使用三苯膦及三甲苯膦。乙酸鈀鹽及三苯膦衍生物為反應(yīng)催化劑，因此其用量為百分之幾摩爾即可。對反應(yīng)溫度沒有特別地限制，優(yōu)選40～100℃，更優(yōu)選60～80℃的范圍。傾向于高溫時可促進反應(yīng)進行，短時間內(nèi)可結(jié)束反應(yīng)。
從用上述通式(2)表示的3-取代苯-3-甲基酪酸衍生出3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的其它方法，有以下2種。
1.如下反應(yīng)路線所示，將用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的羧基完全還原成羥甲基后，將該羥甲基經(jīng)部分氧化成為甲?；?。此方法可以參照已知的還原-部分氧化(Journal of OrganicChemistry，vol.48，No.25.5043-5048，1983)的方法進行。然后將該甲酰基用二甲基縮醛等的縮醛基保護后，分解磺酸酯進行脫保護，然后經(jīng)加酸水解縮醛基脫保護，即得目的物3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。 2.另外，如下述反應(yīng)路線所示，將用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的羧基半還原成為甲?；瑢⒃摷柞；枚谆s醛等的縮醛基保護后，分解磺酸酯進行脫保護，然后經(jīng)加酸水解縮醛基脫保護，即得目的物3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛。 這些方法由于反應(yīng)步驟等的原因，特別是在工業(yè)上制造3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛時，應(yīng)優(yōu)選上述工藝2所示的方法。
從這樣得到的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯沒有特別地困難，這個醛在加氫條件下經(jīng)與α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲基酯(阿司巴甜)進行還原性的烷基化能夠容易地制造。
使用的溶媒只要是對反應(yīng)基質(zhì)、催化劑以及產(chǎn)物為惰性者均可，可以使用溶解阿斯巴甜和在上述本發(fā)明中使用的醛均一的有機溶媒(一種單獨溶媒或多種溶媒的混合物)或者這些有機溶媒與水形成的混合溶媒。有機溶媒可以例舉出甲醇、乙醇等的醇類，四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等。
在實用性上從反應(yīng)性來看特別優(yōu)選甲醇等的醇或含水甲醇等的含水醇。
催化劑可以舉出鈀、白金以及銠類催化劑等的加氫催化劑。在本發(fā)明中使用的還原性烷基化反應(yīng)可以通過加氫反應(yīng)進行，此時的氫氣壓優(yōu)選0.1～1.0Mpa左右。
反應(yīng)溫度可以選擇對還原性烷基化反應(yīng)適宜的條件，但從抑制副反應(yīng)、促進反應(yīng)的目的出發(fā)，可以選擇15～50℃左右的范圍、2～72小時左右的反應(yīng)時間。
在本發(fā)明中兩種起始原料使用的阿斯巴甜和醛的摩爾比，優(yōu)選在0.5～1.5左右的范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
對于與在上述已知的弗里德爾-克拉夫茨反應(yīng)之間的關(guān)系做若干說明。
使用以上述通式(1)表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護物進行已知的弗瑞德-克來福特反應(yīng)(Journal of the Agricultural FoodChemistry(1997)，vol.45，No.6，page 2047-2054)。即將在反應(yīng)路線3所示的無水鄰苯二甲酸和2-甲磺酰氧苯甲醚，于氯化銨存在下進行弗瑞德-克來福特反應(yīng)后，得到的甲磺酸酯經(jīng)水解，能夠得到2-(3-羥基-4-甲氧基苯甲?；?苯甲酸。
此法可以在苯環(huán)上甲氧基的對位引入?；?，但收率低。因此在象發(fā)明那樣的3-甲基丁烯酸同上述弗瑞德-克來福特反應(yīng)是否能夠高收率地進行不能預(yù)測。而從上述已知的方法，在本發(fā)明中得到的酪酸衍生物經(jīng)醛步驟成為制造最終目的的上述甜味劑的中間體，無論從收率上還是操作上均極其優(yōu)異。反應(yīng)路線3 同樣的方法，根據(jù)國際專利公報WO9918064號說明書的報道在苯酚類羥基的鄰位有供電子基的具有苯環(huán)的化合物中，將其苯酚類羥基以磺酸酯保護后，與得電子基團進行作用時，反應(yīng)在供電子基的對位進行。但是在該專利公報記載的弗瑞德-克來福特反應(yīng)，報道了于酸存在下與酰氯、酸酐、3-氯-2-甲基丙烯等的任何通常廣泛公知的化合物進行作用。
另外，將3-甲基丁烯酸在弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件下作為得電子基團使用的方法尚不能充分確立。例如象本發(fā)明中那樣的苯甲醚和3-甲基丁烯酸在氯化銨存在下進行反應(yīng)，在Journal of OrganicChemistry(1972)，vol.37，No.6，825-836頁記載的合成3-(4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的方法中，得到的3-(4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸以3-甲基丁烯酸計的收率僅為10％左右，此方法不能滿足要求。象在本發(fā)明中見到的那樣，以前已知的方法以丁烯酸衍生物計的可以以極高收率得到目的衍生物的情況是難以預(yù)測的。同樣地，由上述已知的方法不能清楚地顯示出能夠得到如本發(fā)明那樣的酪酸衍生物，經(jīng)醛步驟成為最終目的物，作為制造上述甜味劑應(yīng)用的中間體，并且無論從收率上及操作上均是極其優(yōu)異的這樣的事實。
反應(yīng)路線4 實施例以下，通過實施例詳細地說明本發(fā)明。(實施例1)3-(3-甲磺酰酯-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的合成在顆粒狀的氫氧化鈉(70.8g)中加入甲苯(200ml)和蒸餾水(350ml)使其完全溶解。然后，在30分鐘內(nèi)滴入2-甲氧基苯酚(200g)后，于室溫中1小時滴入甲磺酰氯(184.4g)，攪拌10分鐘。接著分離有機層，減壓下除去溶媒。得到的殘渣在1.1～1.4mmHg(146.7～186.7Pa)的減壓下蒸餾，得到未反應(yīng)的2-甲氧基苯酚(64g)以及2-甲磺酰氧基苯甲醚(223.6g68％)。
在對2-甲磺酰氧基苯甲醚(4.0g)和3-甲基丁烯酸(1.0g)攪拌、混合后的溶液中加入95％硫酸(1.0g)，在70℃攪拌12小時。反應(yīng)液一直冷卻到室溫附近后，加蒸餾水停止反應(yīng)。用乙醚進行提取后，分離有機層，再用1當(dāng)量的氫氧化鈉溶液提取。接著分離出的水層再加6當(dāng)量的鹽酸使成酸性，用乙醚提取2次后，減壓下濃縮有機層，得到3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(1.1g33.8％(NMR收率以3-甲基丁烯酸計))。1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，6H)，2.60(s，2H)，3.15(s，3H)，3.87(s3H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.31(m，2H)。ESI-MS計算值C13H18O5S＝302.34，分析值301.2(MH-)。(實施例2)3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的合成在2-甲磺酰氧基苯甲醚(240g)和3-甲基丁烯酸(39g)攪拌、混合后的溶液中，加入氯化鋁(104g)，于70℃攪拌5小時，再在100℃攪拌2小時。溶液一直冷卻到室溫后，加入390ml的6當(dāng)量鹽酸劇烈攪拌3小時。用300ml的二氯甲烷提取后，分離出的有機層再用400ml的2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液提取。分離出的水層再次加6當(dāng)量鹽酸酸化，用300ml的二氯甲烷提取2次后，減壓下濃縮有機層得到殘渣。接著在得到的殘渣中加入6當(dāng)量氫氧化鈉水溶液300ml，于100℃攪拌混合4小時。反應(yīng)液一直冷卻到室溫后，加6當(dāng)量的鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。減壓下除去溶媒，得到的粗結(jié)晶從甲苯中重結(jié)晶，得到目的物3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(33.2g37.9％(以3-甲基丁烯酸計)。
1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，6H)，2.60(s，2H)，3.86(s，3H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)。
ESI-MS計算值C12H16O4＝224.3；分析值223.2(MH-)。(實施例3)3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的合成將3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸(13.6g)、三甲基乙酸酐(22.8g)以及丙酮(100ml)密封入高壓加氫裝置中，充氮氣沸騰30分鐘使體系中完全被氮氣置換。接著加入預(yù)先調(diào)制好的醋酸鈀(137mg)以及三(對甲苯基)膦(930mg)的四氫呋喃溶液(5ml)，于5MPa的氫壓下、80℃攪拌24小時。自得到的反應(yīng)液中除去丙酮，得到的殘渣用硅膠柱層析精制，得到3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛10.2g(收率80％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，2.61(d，J＝3.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.72-6.84(m，2H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.49(t，J＝3.0Hz，1H)。
ESI-MS計算值C12H16O3＝208.3，分析值207.2(MH-)。(實施例4)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的合成3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛6.677g(25.2mmol)溶解于272ml 80％甲醇水溶液中，加阿斯巴甜8.446g(27.8mmol)，調(diào)制成淤漿溶液。在氮氣流下加入10％鈀炭(含水50％)2.86g，進行氫置換，在25℃攪拌24小時。在氮氣置換后濾除催化劑，濾液加水190ml，用甲苯250ml提取2次。將分離的甲醇/水層于減壓下濃縮至約1/2量(重量)，從75℃一直順次冷卻到5℃，使析出結(jié)晶。分離出的結(jié)晶于75℃時溶解在50％甲醇水溶液260ml中，冷卻至5℃使析出結(jié)晶。減壓下干燥，得到8.46g(17.1mmol對阿斯巴甜的收率為67.6％)白色結(jié)晶狀的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯(經(jīng)HPLC法測定的純度為98％)。
N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的理化數(shù)據(jù)如下。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(brs，6H)，1.54-1.68(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，2.24-2.34(dd，1H)，2.84-2.94(dd，1H)，3.00-3.08(dd，1H)，3.31-3.36(m，1H)，3.59(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.60-6.65(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.10-7.28(m，5H)，8.45(d，1H)，8.75(brs，1H)。
ESI-MS 487.3(MH+)。
發(fā)明的效果在本發(fā)明中作為制造中間體使用的3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛或3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸，從酪酸衍生物變換成相應(yīng)的醛后，由此醛衍生物通過與阿斯巴甜進行還原性的烷基化反應(yīng)，可以在工業(yè)上簡便并且高收率地制造一種重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯。
上述醛衍生物以及酪酸衍生物是新型化合物，但因為通過將2-甲氧基苯酚的羥基以磺酸酯的形式保護起來的2-甲氧基苯酚的羥基保護體，在酸的存在下與3-甲基丁烯酸進行反應(yīng)，用水解等方法脫去上述保護基變換成羥基，再根據(jù)需要將羧酸轉(zhuǎn)換成醛，能夠容易地高收率地制造出上述新型化合物，所以通過本發(fā)明的方法能夠在工業(yè)上有利地制造出上述高甜度甜味劑。
上述醛衍生物及酪酸衍生物等，也可以提供幾個有用的新型化合物作為制造中間體。
權(quán)利要求
1.一種用下述通式(2)來表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是用磺酸酯的形式將2-甲氧基苯酚的羥基保護后的以下述通式(1)來表示的2-甲氧基苯酚的羥基保護體，在酸的存在下與3-甲基丁烯酸進行反應(yīng)， 上述式中，R表示磺酰型保護基，Me表示甲基。
2.權(quán)利要求1記載的制造法，磺酰型保護基用-SO2-R′表示，上述式中，R′表示可以有取代基的碳原子數(shù)1～10的支鏈或直鏈的烷基(在烷基中包括與碳原子結(jié)合的氫原子中的至少一部分被氟原子取代的基團)、可以有取代基的碳原子數(shù)6～15的芳基、或可以有取代基的碳原子數(shù)7～20的芳烷基(含有在芳香環(huán)以外的部分與碳原子結(jié)合的氫原子中的至少一部分被氟原子取代了的基團)。
3.權(quán)利要求1記載的制造法，磺酰型保護基為苯磺酰基、對甲苯磺?；?、對溴代苯磺?；?、對硝基苯磺酰基、甲磺?；㈡溚榛酋ｄ@基、三氟甲磺?；?、九氟丁磺?；约?，2，2-三氟乙磺?；娜魏我粋€取代基。
4.權(quán)利要求1記載的制造法，磺酰型保護基為甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基及對甲苯磺?；械娜魏我粋€取代基。
5.權(quán)利要求1記載的制造法，磺酰型保護基為甲磺?；?。
6.一種3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是通過用權(quán)利要求1～5的任何一項記載的制造法得到了以通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，再通過反應(yīng)將其苯基的3位取代基轉(zhuǎn)換成羥基。
7.一種3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸的制造方法，其特征是通過用權(quán)利要求1～5的任何一項記載的制造法得到了以通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，再通過磺酸酯的水解反應(yīng)將其苯基的3位取代基轉(zhuǎn)換成羥基。
8.一種3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通過用權(quán)利要求6記載的制造法得到了3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸后，再通過反應(yīng)將其羧基轉(zhuǎn)換成甲?；?。
9.一種N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通過權(quán)利要求8記載的制造法得到3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛，將其與阿司巴甜進行還原性的烷基化反應(yīng)得到。
10.一種3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通過用權(quán)利要求7記載的制造法得到了3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸后，再通過反應(yīng)將其羧基轉(zhuǎn)換成甲?；?。
11.一種N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通過權(quán)利要求10記載的方法得到3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛后，將其與阿司巴甜進行還原性地烷基化反應(yīng)得到。
12.一種3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征是通過權(quán)利要求1記載的制造方法得到用通式(2)表示的3-取代苯基-3-甲基酪酸后，分別將其3位取代基變換成羥基、羧基變換甲酰基。
13.一種N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征是通過權(quán)利要求12記載的制造方法得到3-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基丁醛后，將其與阿司巴甜進行還原性地烷基化反應(yīng)得到。
14.用下述通式(3)表示的苯衍生物， 式中，R表示磺酰型保護基，Me表示甲基，R1表示羧基、甲?；蛄u甲基。
15.權(quán)利要求14記載的苯衍生物，R表示用通式-SO2-R′表示的保護基；R′表示可以有取代基的碳原子數(shù)1～10的支鏈或直鏈的烷基(在烷基中包括與碳原子結(jié)合的氫原子中的至少一部分被氟原子取代的基團)、可以有取代基的碳原子數(shù)6～15的芳基、或可以有取代基的碳原子數(shù)7～20的芳烷基(含有在芳香環(huán)以外的部分與碳原子結(jié)合的氫原子中的至少一部分被氟原子取代的基團)。
16.權(quán)利要求14記載的苯衍生物，R1表示羧基；R表示苯磺酰基、對甲苯磺?；?、對溴代苯磺?；?、對硝基苯磺?；⒓谆酋；?、鏈烷磺酰銨基、三氟甲磺?；?、九氟丁磺?；约?，2，2-三氟乙磺酰基的任何一個取代基。
17.權(quán)利要求14記載的苯衍生物，R1表示羧基；R表示甲磺?；?、三氟甲磺?；皩妆交酋；械娜魏我粋€取代基。
18.權(quán)利要求14記載的苯衍生物，R1表示羧基；R表示甲磺?；?br> 19.化合物3-(3-甲磺酰氧基-4-甲氧苯基)-3-甲基酪酸。
全文摘要
用磺酸酯的形式將2－甲氧基苯酚的羥基保護后的2－甲氧苯酚衍生物，在酸的存在下與3－甲基丁烯酸進行反應(yīng)，可以簡便地高收率地制造酪酸衍生物，通過將其苯環(huán)上3位取代基變換成羥基，能夠得到3－(3－羥基－4－甲氧苯基)－3－甲基酪酸。再進一步通過將羧基變換成甲?；姆磻?yīng)，能夠簡便地制造出3－(3－羥基－4－甲氧苯基)－3－甲基丁醛，這種醛衍生物，通過同阿司巴甜進行還原性烷基化反應(yīng)能夠容易地衍生出作為高甜度甜味劑來應(yīng)用的優(yōu)異的化合物。
文檔編號C07C51/367GK1391553SQ00815937
公開日2003年1月15日 申請日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月18日
發(fā)明者河原滋, 森健一, 長嶋一孝, 竹本正 申請人:味之素株式會社