專利名稱：用于生產(chǎn)在5位硝化的苯并呋喃或苯并噻吩型衍生物的中間體及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的硝基芳香族化合物及其制備方法。
本發(fā)明還涉及這些化合物在制備在5位硝化的雜環(huán)苯并呋喃或苯并噻吩型衍生物中的用途。
更具體地講，本發(fā)明涉及2-烷基-5-硝基苯并呋喃的制備。
在制藥領(lǐng)域所用的許多分子中都會(huì)遇到苯并呋喃或苯并噻吩類型的結(jié)構(gòu)。具體地講，歐洲專利EP-A-0471609描述了制備正丁基-2-硝基-5-苯并呋喃的方法，該方法包括，將2-羥基-5-硝基-芐基三苯基溴化鏻和戊酰氯在吡啶的存在下反應(yīng)2-羥基-5-硝基-芐基三苯基溴化鏻可以從2-羥基-5-硝基-芐基溴和三苯基膦制得。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一條完全不同的涉及不同中間體的合成路線。
本發(fā)明提供了具有如下通式的新的硝基芳香族化合物 其中·R’1表示含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基、或鹵代苯基；·R2表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基烷基；·Z表示氧或硫原子；·R表示氫原子或取代基；·n是等于0、1、2或3的數(shù)，優(yōu)選0；·當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)基團(tuán)R和苯環(huán)上的兩個(gè)連續(xù)的原子可以合在一起形成含有5至7個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)；式(I’)中，苯環(huán)可以帶有取代基。
本發(fā)明并不排除在苯環(huán)上存在任何類型的取代基，條件是這些取代基不會(huì)在本發(fā)明的條件下發(fā)生反應(yīng)。
可以提到的更具體的基團(tuán)R的例子包括·羥基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基；·含有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的酯基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基酰胺基團(tuán)；·甲酰胺基團(tuán)；·鹵原子；·三氟甲基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有式(I’)，其中R表示氫原子、甲基或乙基或甲氧基或乙氧基。
當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)基團(tuán)R和苯環(huán)上的兩個(gè)連續(xù)的原子可以合在一起形成含有5至7個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)。優(yōu)選兩個(gè)基團(tuán)R形成苯環(huán)。
基團(tuán)R’1優(yōu)選是含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明不排除R2表示其它基團(tuán)例如環(huán)烷基、苯基或芳基烷基的情況，但由于基團(tuán)R2是要除去的，因此從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，該基團(tuán)應(yīng)當(dāng)盡可能的簡(jiǎn)單，例如低級(jí)烷基，即含有1至4個(gè)碳原子。R2還可以表示氫原子，相當(dāng)于存在一個(gè)羧基。
式(I’)中，Z優(yōu)選表示氧原子。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)的硝基芳香族化合物的方法 其中·R1表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基、或鹵代苯基；·R2表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基烷基；·Z表示氧或硫原子；·R表示氫原子或取代基；·n是等于0、1、2或3的數(shù)，優(yōu)選0；·當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)基團(tuán)R和苯環(huán)上的兩個(gè)連續(xù)的原子可以合在一起形成含有5至7個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)；其特征在于，將式(II)的芳香族化合物用NO2+源在硫酸的存在下選擇性地在4位進(jìn)行硝化 式(II)中，R、R1、R2、Z和n具有以上給出的含義。
本發(fā)明還包括酸形式或酯形式的式(II)化合物、即其中R2是氫原子或烴基的式(II)化合物的硝化。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(II)化合物的方法，該方法包括·將式(III)的2-羥基-或2-巰基(thio)苯甲醛類型的化合物 式(III)中，R、Z和n具有以上給出的含義；·和式(IV)的帶有離去基的羧酸或其衍生物進(jìn)行反應(yīng) 式(IV)中·Y表示離去基，優(yōu)選鹵原子或式-OSO2-P的磺酸酯基團(tuán)，其中P是烴基；·R1、R2具有以上給出的含義。
在磺酸酯基團(tuán)的分子式中，P是任意性質(zhì)的烴基。但是，因?yàn)閅是離去基，因此從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，基團(tuán)P應(yīng)較為簡(jiǎn)單，特別是表示含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選甲基或乙基；但是，它也可以表示苯基或甲苯基或三氟甲基。優(yōu)選基團(tuán)Y為三氟甲磺酸酯基團(tuán)，相當(dāng)于P表示三氟甲基。
優(yōu)選的離去基是鹵原子，即溴、氯或碘，優(yōu)選溴或氯原子。
本發(fā)明還包括式(I)化合物用于制備通式(V)的雜環(huán)化合物的用途 式(V)中，R、R1、Z和n具有以上給出的含義，當(dāng)R2是酯功能基時(shí)，選擇性地進(jìn)行皂化，然后環(huán)化。
根據(jù)本發(fā)明的方法，制備了式(I’)的新的中間體。
它們可以通過在式(II)化合物4位的選擇性的硝化反應(yīng)制得，其中R1是含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基或是鹵代苯基。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)原料是O-或S-烷基化的苯酚或苯硫酚化合物時(shí)，僅可能在O或S原子的對(duì)位進(jìn)行選擇性地硝化。
已發(fā)現(xiàn)如果原料是含有游離OH或SH基團(tuán)的酚底物時(shí)，硝化不是選擇性的。
此外還發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)將NO2+源和硫酸混合時(shí)，硝化反應(yīng)才能在良好的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的選擇性的硝化方法可用于制備式(I’)的新化合物，其中R’1表示含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基或是鹵代苯基，并可用于制備式(I)化合物，其中R1具有與R’1相同的含義，但還可以表示氫原子。
式(I)或(I’)的化合物可以通過將式(II)的O-或S-烷基化的化合物與NO2+源反應(yīng)進(jìn)行硝化制得該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，也可以不在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
為此，將所述化合物與NO2+源反應(yīng)。
可以用二氧化氮NO2、三氧化二氮N2O3、四氧化二氮N2O4或一氧化氮NO加氧化劑例如硝酸、二氧化氮或氧進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)物在反應(yīng)條件下是氣體時(shí)，可將其鼓泡到反應(yīng)液中。
還可以使用亞硝酸、硫酸硝氣溶液或硫酸亞硝酰酯，或使用亞硝酸鹽(優(yōu)選堿金屬鹽、仍更優(yōu)選鈉鹽)加氧化劑、優(yōu)選硝酸。
還可以使用亞硝酸烷基酯加氧化劑，特別是式(VI)的亞硝酸烷基酯Ra-ONO(VI)式(VI)中，Ra表示含有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
NO2+源的量至少應(yīng)等于O-或S-烷基化的芳香族化合物的化學(xué)計(jì)算量。NO2+源的摩爾數(shù)和芳香族O-或S-烷基化的化合物的摩爾數(shù)的比優(yōu)選在1.0至1.2的范圍內(nèi)。
優(yōu)選使用濃硝酸溶液，優(yōu)選濃度在70％至99％的范圍內(nèi)。
如上所述，NO2+源和硫酸一起使用。
在另一種方式中，本發(fā)明的方法使用硫酸-硝酸混合物(硝酸和硫酸的混合物，含有50％至98％(重量)的硝酸)。
硝酸的量(用O-或S-烷基化的芳香族化合物/硝酸的摩爾比表示)通常在0.9至1.1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.95至1.05的范圍內(nèi)。
硫酸的量(用O-或S-烷基化的芳香族化合物/硫酸的摩爾比表示)通常在0.9至1.1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.95至1.05的范圍內(nèi)。
硫酸的濃度優(yōu)選在50％至98％的范圍內(nèi)。
為此，可以使用硝酸或硝酸的前體，例如四氧化二氮。
硝化反應(yīng)可以選擇性地于在反應(yīng)條件下是惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
可以提到的具體有機(jī)溶劑的例子是脂肪族的鹵代烴，特別是全氯代的烴例如四氯化碳、六氯乙烷；部分氯代的烴例如二氯甲烷和1，2-二氯甲烷。
優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
O-或S-烷基化的芳香族化合物在反應(yīng)液中的濃度優(yōu)選在0.2至3摩爾/l之間，優(yōu)選在0.3至1.5摩爾/l之間。
通常將其以液態(tài)的形式加入。
反應(yīng)通常在-10℃至20℃、優(yōu)選-5℃至10℃的溫度下、在惰性氣氛下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法通常在大氣壓下進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選方式中，硝化步驟在控制的惰性氣氛下進(jìn)行?？梢越⑾∮袣怏w氛圍，優(yōu)選使用氬氣，但使用氮?dú)廨^為便宜。
可以采用多種實(shí)施方式。
在第一種方式中，首先加入硫酸溶液，然后同時(shí)加入O-或S-烷基化的芳香族化合物和硝酸。
在另一種方式中，加入硫酸和硝酸溶液，然后加入O-或S-烷基化的芳香族化合物，優(yōu)選分批加入或連續(xù)注入。
在又一種方式中，一方面將O-或S-烷基化的芳香族化合物加入基本原料中，另一方面加入硫酸和硝酸。
反應(yīng)一般持續(xù)3至10個(gè)小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束時(shí)，得到式(I)的所需產(chǎn)物。
將產(chǎn)物用本領(lǐng)域常用的技術(shù)進(jìn)行回收。
具體地講，可以進(jìn)行水解，優(yōu)選使用冰，其用量為式(I)或(I’)化合物重量的100％至150％。
將得到的固體用常規(guī)的固/液分離技術(shù)、優(yōu)選通過過濾進(jìn)行分離。
然后得到所需的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，原料化合物是式(II)的化合物，該化合物可以通過式(III)的2-羥基或2-巰基苯甲醛類型的化合物與式(IV)的羧酸或其衍生物的O-或S-烷基化反應(yīng)制得。
一種實(shí)施方式包括將式(III)的芳香族化合物與式(IV)的羧酸或其衍生物反應(yīng)反應(yīng)在堿的存在下、優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
本發(fā)明方法的另一種實(shí)施方式包括在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下在含水介質(zhì)中進(jìn)行O-或S-烷基化反應(yīng)。
對(duì)于式(III)化合物，優(yōu)選水楊醛。
關(guān)于式(IV)的羧酸或其衍生物，優(yōu)選使用α-鹵代羧酸的酯，更優(yōu)選2-溴己酸甲酯或乙酯。
式(III)化合物和式(IV)化合物之間的摩爾比優(yōu)選在1和1.2之間。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將式(III)的2-羥基或2-巰基苯甲醛類型的化合物以其鹽的形式與式(IV)的羧酸或其衍生物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
可以使用臨時(shí)制備的2-羥基或2-巰基苯甲醛類型化合物的鹽形式，但也可以通過將2-羥基或2-巰基苯甲醛類型的化合物和堿反應(yīng)就地制備。
因此，在本發(fā)明的方法中使用堿，該堿可以是無機(jī)堿或有機(jī)堿。
特別適用于本發(fā)明方法的堿是無機(jī)堿，例如堿金屬或堿土金屬鹽、優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物，其可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸鈉。
還可以使用有機(jī)堿例如氫氧化季銨或胺。
可以使用的優(yōu)選的氫氧化季銨的例子是四烷基氫氧化銨或三烷基芐基氫氧化銨，其中的烷基可以相同或不同，并且表示含有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。
優(yōu)選使用四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨或四丁基氫氧化銨。
還可以使用三烷基芐基氫氧化銨，特別是三甲基芐基氫氧化銨。
可以提到的胺的例子包括叔胺。
可以提到的適宜的堿是叔胺，更優(yōu)選具有如下通式(VII)的叔胺N-(R3)3(VII)其中基團(tuán)R3，可以相同或不同，表示含有1至20個(gè)碳原子的烴基殘基，例如烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)；兩個(gè)基團(tuán)R3和氮原子合在一起形成含有4至6個(gè)原子的雜環(huán)。
更具體地講符號(hào)R3表示含有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基，或環(huán)戊基或環(huán)己基或吡啶基；兩個(gè)基團(tuán)R3和氮原子合在一起形成哌啶或吡咯烷環(huán)。
可以提到的所述胺的例子是三乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、甲基二丁基胺、甲基二環(huán)己基胺、乙基二異丙基胺、N，N-二乙基環(huán)己基胺、二甲基氨基-4-吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-正丁基哌啶、1，2-二甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和1，2-二甲基吡咯烷。
從經(jīng)濟(jì)上考慮，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。
可將堿以其固態(tài)的形式使用，但也可以使用堿的溶液。原料堿溶液的濃度并不重要。堿金屬氫氧化物溶液的常用濃度為10％至50％(重量)。
加入到反應(yīng)液中的堿的量取決于將2-羥基或2-巰基苯甲醛類型化合物的羥基或巰基功能基轉(zhuǎn)化成鹽形式所需的量。
可以在起始步驟中將式(III)原料的羥基或巰基轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。因此，可以通過加入堿然后使其在0℃至100℃、優(yōu)選25℃至50℃的溫度下反應(yīng)將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式，也可以通過將堿和式(IV)化合物同時(shí)加入將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。
通常，堿的量為化學(xué)計(jì)算量的90％至120％(相對(duì)于2-羥基或2-巰基苯甲醛類型的化合物)。
根據(jù)本發(fā)明，O-或S-烷基化反應(yīng)優(yōu)選在含有式(III)化合物和式(IV)化合物的液相中、在堿的存在下進(jìn)行。
可以用起始反應(yīng)物之一作為反應(yīng)溶劑，但也可以使用有機(jī)溶劑。
應(yīng)選擇活性比原料低并且可以溶解原料的有機(jī)溶劑。
可以提到的適用于本發(fā)明的溶劑的例子是芳香族烴(其可以是鹵代或未鹵代的)以及脂肪族、脂環(huán)族或芳香族醚氧化物。
可以提到的脂肪族烴的例子是芳香族烴，特別是芳香族烴例如苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯以及由烷基苯的混合物組成的石油餾份、特別是Solvesso型的餾份。
關(guān)于脂肪族或芳香族鹵代烴，可以特別提到二氯甲烷、1，2-二氯乙烷以及單-或二氯苯。
有機(jī)溶劑還可以是脂肪族、脂環(huán)族或芳香族醚氧化物，特別是二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(或甘醇二甲醚)、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；苯醚；二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)。
本發(fā)明的方法還可以使用極性更強(qiáng)的有機(jī)溶劑，可以提到的例子是脂肪族或芳香族的腈，例如乙腈、丙腈、芐腈；直鏈或環(huán)狀的甲酰胺類例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
優(yōu)選的溶劑是DMAC或DMF。
還可以使用溶劑的混合物。
2-羥基或2-巰基苯甲醛類型化合物在反應(yīng)液中的濃度優(yōu)選在2％至50％(重量)的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，加入碘離子以加速反應(yīng)。具體地講，可以使用堿金屬碘化物、優(yōu)選碘化鉀或或四烷基碘化銨、優(yōu)選四丁基碘化銨。
碘化物的用量(用碘鹽的摩爾數(shù)和式(III)化合物的摩爾數(shù)之間的比值表示)可以在0.05至0.2的范圍內(nèi)。
式(III)的芳香族化合物和式(IV)的羧酸或其衍生物的反應(yīng)溫度在0℃至100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在25℃至50℃的范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法在控制的惰性氣體氛圍下進(jìn)行。可以建立稀有氣體氛圍，優(yōu)選使用氬氣，但使用氮?dú)廨^為便宜。
從實(shí)踐的角度來看，該方法易于進(jìn)行。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括加入所有的反應(yīng)物、堿、有機(jī)溶劑并選擇性地加入碘離子。
然后將反應(yīng)液加熱至選定的反應(yīng)溫度。
如上所述，鹽的形成可以在預(yù)先的步驟中進(jìn)行，可以加入式(III)化合物、堿和有機(jī)溶劑，將反應(yīng)液加熱至選定的溫度然后加入式(IV)化合物和選擇性的碘離子，然后加熱。
得到所需的式(II)的產(chǎn)物。
通過常規(guī)方式回收得到的產(chǎn)物。
例如，可以通過加入水除去反應(yīng)過程中形成的鹽，然后用適宜的溶劑例如異丙基醚將產(chǎn)物萃取到有機(jī)相中。
可以按照常規(guī)方式通過蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。
在本發(fā)明方法的一種實(shí)施方式中，將式(III)的2-羥基-或2-巰基苯甲醛類型的化合物與式(IV)的羧酸或其衍生物在含水介質(zhì)中、在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)。
術(shù)語“相轉(zhuǎn)移催化劑”是指可以將陰離子從水相傳遞到有機(jī)相的催化劑。
本發(fā)明的方法可以使用已知的相轉(zhuǎn)移催化劑，特別是Jerry MARCH在“Advanced Organic Chemistry”，第3版，John Wiley & Sons，1985，p.320 ff中所記載的那些。
適用于本發(fā)明的第一類相轉(zhuǎn)移催化劑包括三(醚-胺)類型的催化劑，其在文獻(xiàn)中有記載，特別是法國專利FR-A-2455570。
它們具有如下結(jié)構(gòu)式N-[-A-O-(B-O-)n-Rb]3(VIII)上式中，Rb表示含有1至24個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基、苯基、其烷基部分可以含有1至12個(gè)碳原子的烷基苯基；A和B可以相同或不同，表示含有2或3碳原子的直鏈二價(jià)烷基，所述原子可以被甲基或乙基取代。
可以提到的式(VIII)催化劑的具體例子是三(3，3-二氧雜庚基)胺(TDA-1)。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的催化劑是鎓鹽，特別是季銨鹽和/或鏻鹽。
可用于本發(fā)明方法的鎓鹽是那些其鎓離子衍生于氮、磷、砷、硫、硒、氧、碳或碘并且與烴殘基配位的鹽。從氮、磷或砷衍生的鎓離子是四配位的；從硫、硒、氧或碳衍生的鎓離子是三配位的；而從碘衍生的鎓離子是二配位的。
與這些不同的元素配位的烴殘基是烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、選擇性取代的芳烷基，并且兩個(gè)配位烴殘基還可以合在一起形成一個(gè)二價(jià)的基團(tuán)。
與這些有機(jī)陽離子結(jié)合的陰離子的性質(zhì)并不重要。任何“硬堿”或“邊界堿”均可作為陰離子。
術(shù)語“硬堿”或“邊界堿”是指任何符合由R.PEARSON在Journalof Chem.Ed.45，581-587頁(1968)中給出的常規(guī)定義的陰離子。
可用于本發(fā)明方法的特別適宜的鎓離子具有如下通式 上式中·Z表示N、P或As；·Y表示S、O、Se或C；·X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示·含有1至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)苯基、羥基、鹵素、硝基、烷氧基或烷氧基羰基取代，所述烷氧基含有1至4個(gè)碳原子；·含有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基；·含有6至10個(gè)碳原子的芳基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)含有1至4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷氧基羰基(所述的烷氧基含有1至4個(gè)碳原子)或鹵素取代；·兩個(gè)所述的基團(tuán)X1至X4可以合在一起形成含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞鏈烯基或亞二烯基。
可以提到如下包含在構(gòu)成所述鎓鹽陰離子的“硬堿”或“邊界堿”中的離子F-、ClO4-、PF6-、BF4-、SnCl6-、SbCl6-、B(Ph)4-、PO43-、HPO42-、H2PO4-、CH3SO3-、Ph-SO3-、HSO4-、NO3-、SO42-、Cl-、Br-、I-、OH-，Ph表示苯基，以及其它符合PEARSON的“硬堿”或“邊界堿”的定義的陰離子。
為了便于實(shí)施，所述陰離子可以選自PO43-、HPO42-、H3PO4-、CH3SO3-、Ph-SO3-、NO3-、SO42-、PF6-、Cl-、Br-、I-、OH-，Ph具有以上給出的含義。最好選擇Br-和Cl-陰離子。
可以提到如下陽離子作為式(IX)的鎓離子的例子·三丁基甲基銨；·四乙基銨；·四丁基銨；·十二烷基三甲基銨；·甲基三辛基銨；·庚基三丁基銨；·四己基銨；·四庚基銨；·四辛基銨；·芐基三甲基銨；·芐基二甲基丙基銨；·芐基二甲基辛基銨；·芐基三丁基銨；·芐基三乙基銨；·苯基三甲基銨；·芐基二甲基十四烷基銨；·芐基二甲基十六烷基銨；·四丁基鏻；·三甲基戊基鏻；·三甲基苯基鏻；·二乙基二甲基鏻；·二環(huán)己基二甲基鏻；·二甲基二苯基鏻；·環(huán)己基三甲基鏻；·甲基三芐基鏻；·甲基三(4-甲基苯基)鏻；·乙基三(正丙基)鏻；·三乙基戊基鏻；·十六烷基三丁基鏻；·乙基三苯基鏻；·正丁基三(正丙基)鏻；·四苯基鏻；·三苯基(4-甲基苯基)鏻；·四(羥基甲基)鏻；·四苯基砷鎓。
可以提到的式(IX’)的鎓離子是如下陽離子·三乙基锍；·三苯基锍。
可用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的鎓離子是季銨離子和季鏻離子。
特別優(yōu)選銨離子，所述銨離子含有四個(gè)含1至5個(gè)碳原子的烷基或芐基。
關(guān)于陰離子的選擇，優(yōu)選Br-、Cl-或OH-。
最適用于本發(fā)明的催化劑是三丁基芐基銨或鏻的氯化物或溴化物、四甲基銨或鏻的氯化物或溴化物、四乙基銨或鏻的氯化物或溴化物、以及四丁基銨或鏻的氯化物或溴化物。
特別優(yōu)選芐基三丁基氯化或溴化銨，更優(yōu)選氯化的衍生物。
鎓鹽可以在本發(fā)明的方法中以固態(tài)的形式加入，或者以其在一種溶劑、通常是水中的溶液的形式加入。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在無溶劑的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法在水溶性堿的存在下進(jìn)行。
優(yōu)選使用碳酸鉀或碳酸鈉或氨。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用碳酸鉀。
堿的用量(用式(III)化合物的摩爾數(shù)和堿的摩爾數(shù)之間的比值表示)優(yōu)選在1至5之間，更優(yōu)選約4.5。
根據(jù)本發(fā)明的方法，式(III)化合物的O-或S-烷基化反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行，不同反應(yīng)物通常以以上定義的比例使用。
式(III)化合物的摩爾數(shù)和式(IV)化合物的摩爾數(shù)之間的比值優(yōu)選在1至1.2的范圍內(nèi)。
關(guān)于催化劑的用量，優(yōu)選所述催化劑和式(III)化合物之間的摩爾比在0.01至0.50、優(yōu)選0.05至0.2的范圍內(nèi)。上限并不是極限值，可以顯著超過該值而沒有不利影響，因?yàn)榇呋瘎┛梢栽诜磻?yīng)結(jié)束時(shí)循環(huán)使用。
如上所述，反應(yīng)在含水介質(zhì)中、優(yōu)選在不存在任何有機(jī)溶劑的條件下進(jìn)行。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(III)化合物的濃度應(yīng)盡可能的高。
反應(yīng)液中水的含量通常占所用反應(yīng)物總重量的30％至100％。
反應(yīng)優(yōu)選采用“單釜法”進(jìn)行，反應(yīng)物和活性劑的加入順序并不重要。
本發(fā)明的方法通常在室溫至80℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選溫度在50℃至65℃之間。
反應(yīng)壓力并不重要，通常是大氣壓。
為了達(dá)到上述溫度，通常采用自生壓力條件。
反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度和所需的轉(zhuǎn)化程度。當(dāng)溫度在優(yōu)選的區(qū)間內(nèi)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可以有很大的變化，例如從6至10小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，式(II)的芳香族O-或S-烷基化的化合物包含在有機(jī)相中或構(gòu)成了有機(jī)相，該有機(jī)相可以通過例如潷析與水相分離。
所得到的化合物可以用常規(guī)的技術(shù)例如蒸餾或用適宜的溶劑萃取從有機(jī)相中分離出來。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)或(I’)的化合物是生產(chǎn)式(V)化合物的中間體。
在隨后的步驟中，如需要，可將酯功能基皂化成羧基功能基然后將得到的產(chǎn)物環(huán)化。在另一種方式中，如果需要的話，可以在進(jìn)行硝化操作之前將式(II)化合物皂化。
為此，可將式(I)或(I’)的化合物與堿在水-有機(jī)溶媒中反應(yīng)。
優(yōu)選的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，以堿片或濃溶液、例如40％氫氧化鈉溶液的形式使用。
堿的用量(用式(I)或(I’)化合物的摩爾數(shù)和堿的摩爾數(shù)之間的比值表示)優(yōu)選在1和5之間，更優(yōu)選在1和2之間。
將堿溶于水或水-有機(jī)溶媒中。
優(yōu)選使用極性有機(jī)溶劑。
可以提到的更具體的適宜有機(jī)溶劑的例子是脂肪族的醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇；脂環(huán)族醇、特別是環(huán)己醇以及芳基脂肪族醇、特別是芐醇。還可以使用以商標(biāo)名Cellosolves銷售的乙二醇的單甲醚、單乙醚、單丙醚、單丁醚。
式(I)或(I’)化合物在反應(yīng)液(水+有機(jī)溶劑)中的濃度可以在5％至50％之間，優(yōu)選5％至20％(重量)之間。
有機(jī)溶劑和水之間的體積比可以是例如0.1至0.9，優(yōu)選在0.1至0.2的范圍內(nèi)。
對(duì)有機(jī)溶劑和水/有機(jī)溶劑的比例進(jìn)行選擇從而使所得到的溶液是均相的。
皂化反應(yīng)在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在接近50℃的溫度下進(jìn)行。
術(shù)語“室溫”通常是指15℃至25℃之間的溫度。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，將式(I)或(I’)的化合物加入含水或水-有機(jī)溶媒中，然后加入堿并將反應(yīng)混合物加熱至選定的溫度。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，如需要，用酸性溶液、優(yōu)選無機(jī)酸或無機(jī)鹽例如鹽酸或氯化銨的溶液中和過量的堿。
所得到的產(chǎn)物析出沉淀，然后用常規(guī)的固/液分離技術(shù)、優(yōu)選通過過濾將其分離。
然后可將得到的產(chǎn)物用現(xiàn)有技術(shù)，例如，在乙酸酐中以及在乙酸鈉的存在下進(jìn)行環(huán)化(Brady，W.T.；Gu，Y-Q.，J.Heterocyl.Chem.1988，25 969-971)。
環(huán)化反應(yīng)的溫度可以在室溫至反應(yīng)溶劑的回流溫度之間。
當(dāng)R2是酯功能基時(shí)，通過將式(I)或(I’)的化合物選擇性皂化然后環(huán)化得到式(V)的在4位硝化了的苯并呋喃或苯并噻吩型的衍生物 式(V)中，R、R1、Z和n具有以上給出的含義。
在另一種實(shí)施方式中，將式(I)或(I’)的化合物在含有羧酸酐的介質(zhì)中、在選自金屬或銨的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的堿的存在下環(huán)化。
可以具體提到的適宜的堿是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽。可以使用碳酸銫，但優(yōu)選使用碳酸鈉或碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將芳香族化合物、優(yōu)選式(I)或(I’)的化合物在羧酸酐中環(huán)化。
更具體地講，所述的羧酸酐具有如下結(jié)構(gòu)式 式(X)中·Ra和Rb可以相同或不同，表示取代或未取代的一價(jià)烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的無環(huán)脂肪族基團(tuán)；或是單環(huán)飽和、不飽和或芳香族的碳環(huán)基團(tuán)；·Ra和Rb可以合在一起形成含有至少2個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)。
對(duì)基團(tuán)Ra和Rb的選擇優(yōu)選能夠使酸酐在反應(yīng)條件下是液體。
所用的酸酐可以環(huán)狀或非環(huán)狀的。
更具體地講，可以使用在環(huán)中含有5至10個(gè)碳原子的環(huán)狀酸酐，環(huán)中可以含或不含雙鍵；其中的一個(gè)原子可以被氧原子代替。
優(yōu)選環(huán)狀酸酐是飽和的或者含有一個(gè)雙鍵并且在環(huán)中含有5或6個(gè)原子。
該環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基?？梢蕴岬降母唧w的取代基的例子是含有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，或鹵原子或三鹵代甲基。
更具體地講，當(dāng)使用式(X)的非環(huán)狀的酸酐時(shí)，基團(tuán)Ra和Rb可以相同或不同并且表示·直鏈或支鏈的無環(huán)脂肪族基團(tuán)，優(yōu)選含有1至24個(gè)、更優(yōu)選1至12個(gè)碳原子，其可以是飽和的或在其鏈中含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵、通常是1至3個(gè)不飽和鍵，該不飽和鍵可以是簡(jiǎn)單的雙鍵；烴鏈可以被如下基團(tuán)之一間斷-O-；-CO-；和/或帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，特別是-X；-CX3；·含有3至8個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的碳環(huán)基團(tuán)，選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子，優(yōu)選氯或溴。在以上定義的基團(tuán)中，Ra和Rb優(yōu)選表示·含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子；·環(huán)己基或苯基，選擇性地帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子或三鹵代甲基。
可以提到的酸酐的例子是·乙酸酐；·丙酸酐；·異丁酸酐；·三氯乙酸酐；·三氟乙酸酐；·苯甲酸酐；·一氯乙酸酐；·二氯乙酸酐；·新戊酸酐。
在以上所列的酸酐中，優(yōu)選乙酸酐。
本發(fā)明并不排除在反應(yīng)液中從羧酸形成羧酸酐。
如上所述，在本發(fā)明方法的優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用有機(jī)溶劑。
有機(jī)溶劑的選擇取決于許多條件。
對(duì)有機(jī)溶劑的第一個(gè)條件是它在反應(yīng)液中應(yīng)是穩(wěn)定的。
第二個(gè)條件是溶劑應(yīng)有高的沸點(diǎn)，優(yōu)選50℃或更高。
可以提到的適用于本發(fā)明的溶劑的例子是鹵代或未鹵代的芳香族烴，以及脂肪族、脂環(huán)族或芳香族醚-氧化物。以上已經(jīng)給出了所述溶劑的例子。
本發(fā)明的方法還可以使用極性更強(qiáng)的非質(zhì)子有機(jī)溶劑，可以提到的例子是直鏈或環(huán)狀的羧酰胺類例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；二甲亞砜(DMSO)；六甲基磷酸三酰胺(HMPT)；四甲基脲；硝基化合物例如硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷或其混合物、硝基苯；脂肪族或芳香族腈例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、芐腈、苯乙腈；四亞甲基砜(環(huán)丁砜)。
還可以使用有機(jī)溶劑的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將原料底物在堿和羧酸酐的存在下環(huán)化。
更具體地講，堿的用量(用堿的摩爾數(shù)和原料底物、優(yōu)選式(I)或(I’)的化合物的摩爾數(shù)之間的比值表示)在0.05至1.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1至0.2的范圍內(nèi)。
羧酸酐的用量為，羧酸酐/式(I)或(I’)化合物的摩爾比優(yōu)選在2至10的范圍內(nèi)。
在使用有機(jī)溶劑的本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，羧酸酐的用量為，羧酸酐/式(I)或(I’)化合物的摩爾比優(yōu)選在1至3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1至2的范圍內(nèi)。
有機(jī)溶劑的用量根據(jù)所選有機(jī)溶劑的性質(zhì)來確定。
底物在有機(jī)溶劑中的濃度優(yōu)選在1至10摩爾/升的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2至3摩爾/升的范圍內(nèi)。
原料底物的環(huán)化反應(yīng)在50℃至160℃、優(yōu)選100℃至140℃的溫度下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行，但優(yōu)選在控制的惰性氣氛下進(jìn)行?？梢越⑾∮袣怏w氛圍，優(yōu)選使用氬氣，但使用氮?dú)廨^為便宜。
從實(shí)踐的角度來看，該反應(yīng)易于進(jìn)行。
反應(yīng)物的加入順序并不重要。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，先加入有機(jī)溶劑(如果有的話)、底物和羧酸酐，然后加入堿并加熱至所需的溫度。
反應(yīng)結(jié)束時(shí)得到環(huán)化的產(chǎn)物、優(yōu)選式(V)的化合物，該產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法回收。
更具體地講，本發(fā)明涉及2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制備。
以下實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，但并不以任何方式限定其范圍。
實(shí)施例實(shí)施例12-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸的制備2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制備將29.5g2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯和148ml水依次加入到裝有聚四氟乙烯半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮?dú)馊肟诘?50ml四頸反應(yīng)器中。
在20分鐘內(nèi)加入8.4g 50％氫氧化鈉水溶液。
在約25℃下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)液加熱至約50℃ 2小時(shí)。
將得到的澄清的紅色反應(yīng)液在減壓下(20mmHg)部分蒸發(fā)(50ml)以除去形成的甲醇，然后再次用50ml水稀釋。
在攪拌下緩慢加入10.8g濃鹽酸將反應(yīng)液的pH值調(diào)至約1.8，保持溫度在45℃左右。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液的溫度升溫至約55℃ 20分鐘，然后室溫放置12小時(shí)。
通過用3號(hào)玻璃過濾器板過濾分離出固體產(chǎn)物，用50ml水洗滌兩次然后在約55℃下烘箱干燥12小時(shí)。
得到26.8g淺黃色固體狀的2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸，熔點(diǎn)110-111℃，電位分析表明其滴定濃度為97.5％。
其NMR波譜如下RMN1H(DMSO-d6)δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10,42(s，1H，CHO)；13,45(寬峰，1H，COOH).
實(shí)施例22-(2-甲?；?4-苯氧基)-己酸的制備2-(2-甲?；?4-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制備將29.5g2-(2-甲?；?苯氧基)-己酸甲酯和148ml水依次加入到裝有聚四氟乙烯半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮?dú)馊肟诘?50ml四頸反應(yīng)器中。
在20分鐘內(nèi)加入10.4g 50％氫氧化鈉水溶液。
在約25℃下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)液加熱至約50℃ 2小時(shí)。
將得到的澄清反應(yīng)液在減壓下(20mmHg)部分蒸發(fā)(50ml)以除去形成的甲醇，然后再次用50ml水稀釋。
在攪拌下緩慢加入10.8g濃鹽酸將反應(yīng)液的pH值調(diào)至約1.8，保持溫度在45℃左右。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液的溫度升溫至約55℃ 20分鐘，然后室溫放置12小時(shí)。
通過用3號(hào)玻璃過濾器板過濾分離出固體產(chǎn)物，用50ml水洗滌兩次然后在約55℃下烘箱干燥12小時(shí)。
得到27.4g淺黃色固體狀的2-(2-甲?；?苯氧基)-己酸，電位分析表明其滴定濃度為98％。
實(shí)施例3
2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的制備2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯可以按照如下方法制備將123g 96％的濃硫酸加入到裝有聚四氟乙烯半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮?dú)馊肟诘?50ml四頸反應(yīng)器中。
將反應(yīng)液冷卻至約5℃，然后在該溫度下加入30g(0.12摩爾)2-(2-甲?；窖趸?-己酸甲酯。
攪拌15分鐘后，于2小時(shí)內(nèi)加入15.9g(0.126摩爾)硫酸-硝酸混合物(50/50)，保持反應(yīng)液在5℃左右，然后在30分鐘內(nèi)加入76.9g冰，使硫酸的濃度達(dá)到60％。
攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用3號(hào)玻璃過濾器板過濾。
將得到的粗產(chǎn)物溶于100ml二氯甲烷然后用50ml水洗滌兩次。
將潷析出的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在20℃至70℃和20mm汞下濃縮(持續(xù)時(shí)間2小時(shí))。
得到32.7g淡棕黃色固體產(chǎn)物，2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的收率為92.4％，氣相色譜表明其滴定濃度為96.7％。
其NMR波譜如下RMN1H(DMSO-d6)δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10,42(s，1H，CHO)；13,45(寬峰，1H，COOH).
實(shí)施例42-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-己酸的制備2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸可以按照如下方法制備將123g 96％的濃硫酸加入到裝有聚四氟乙烯半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、50ml滴液漏斗、冷凝器和氮?dú)馊肟诘?50ml四頸反應(yīng)器中。
將反應(yīng)液冷卻至約5℃，然后在該溫度下加入28.4g(0.12摩爾)2-(2-甲?；窖趸?-己酸。
攪拌15分鐘后，于2小時(shí)內(nèi)加入15.9g(0.126摩爾)硫酸-硝酸混合物(50/50)，保持反應(yīng)液在5℃左右，然后在30分鐘內(nèi)加入76.9g冰，使硫酸的濃度達(dá)到60％。
將反應(yīng)混合物用3號(hào)玻璃過濾器板過濾。
將得到的固體溶于100ml二氯甲烷然后用50ml水洗滌兩次。
將潷析出的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在20℃至70℃和20mm汞下濃縮(持續(xù)時(shí)間2小時(shí))。
得到32.1g淡棕黃色固體產(chǎn)物，2-(2-甲?；?4-硝基-苯氧基)-己酸甲酯的收率為95％，液相色譜表明其滴定濃度為97.0％。
其NMR波譜如下RMN1H(DMSO-d6)δ0,91(t，3H，CH3)；1,38(m，2H，CH2-CH3)；1,51(m，2H，CH2-CH2-CH3)；2,02(m，2H，CH2-CH)；5,24(t，1H，CH)；7,34(d，J＝9Hz，1H，ArH)；8,44(d，J＝2Hz，1H，ArH)；8,47(dd，J＝9Hz，J＝2Hz，1H，ArH)；10,42(s，1H，CHO)；13,45(寬峰，1H，COOH).
實(shí)施例52-(2-甲?；窖趸?-己酸甲酯的制備2-(2-甲?；窖趸?-己酸甲酯可以按照如下方法制備將87.1g(0.714摩爾)水楊醛、158.2g(0.756摩爾)2-溴己酸甲酯、103.5g(0.75摩爾)碳酸鉀和5.9g(0.0355摩爾)碘化鉀依次加入到裝有半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和500ml滴液漏斗的1升四頸反應(yīng)器中。
加入400g二甲基甲酰胺并將混合物在攪拌下于約80℃加熱4小時(shí)。
冷卻至約25℃后，將反應(yīng)混合物用3號(hào)玻璃過濾器板過濾并用50g二甲基甲酰胺洗滌。
將濾液通過減壓蒸發(fā)(25-40毫巴)進(jìn)行濃縮，然后用100ml水稀釋并依次用100ml二氯甲烷和50ml二氯甲烷萃取。
將合并的有機(jī)相用50ml水洗滌然后通過減壓蒸發(fā)濃縮至干。
得到176.1g澄清的黃色液體，相當(dāng)于2-[2-(甲酰基苯氧基)]-己酸甲酯的收率為98.6％，氣相色譜表明其純度為99.6％。
實(shí)施例62-(2-甲?；窖趸?-己酸甲酯的制備2-(2-甲?；窖趸?-己酸甲酯可以按照如下方法制備將130.6g(1.071摩爾)水楊醛、237.3g(1.134摩爾)2-溴己酸甲酯和155.2g(1.125摩爾)碳酸鉀依次加入到裝有半月形槳式攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和1000ml滴液漏斗的2升四頸反應(yīng)器中。
加入600g二甲基甲酰胺并將混合物在攪拌下于約80℃加熱4小時(shí)。
冷卻至約25℃后，將反應(yīng)混合物用3號(hào)玻璃過濾器板過濾并用75g二甲基甲酰胺洗滌。
將濾液通過減壓蒸發(fā)(25-40毫巴)進(jìn)行濃縮，然后用150ml水稀釋并依次用150ml二氯甲烷和75ml二氯甲烷萃取。
將合并的有機(jī)相用75ml水洗滌然后通過減壓蒸發(fā)濃縮至干。
得到265g澄清的黃色液體，相當(dāng)于2-[2-(甲酰基苯氧基)]-己酸甲酯的收率為98.9％，氣相色譜表明其純度為99.6％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的硝基芳香族化合物的方法 其中·R1表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基、或鹵代苯基；·R2表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基烷基；·Z表示氧或硫原子；·R表示氫原子或取代基；·n是等于0、1、2或3的數(shù)，優(yōu)選0；·當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)基團(tuán)R和苯環(huán)上的兩個(gè)連續(xù)的原子可以合在一起形成含有5至7個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)；其特征在于，將式(II)的芳香族化合物用NO2+源在硫酸的存在下選擇性地在4位進(jìn)行硝化 式(II)中，R、R1、R2、Z和n具有以上給出的含義。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料底物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中R表示氫原子或如下基團(tuán)之一·羥基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基；·含有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的酯基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基酰胺基團(tuán)；·甲酰胺基團(tuán)；·鹵原子；·三氟甲基。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料底物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中R表示氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料底物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中R1表示含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料底物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中R2表示含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，原料底物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中Z是氧原子。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(II)化合物的硝化通過將其與NO2+源在存在或不存在有機(jī)溶劑的條件下反應(yīng)來完成，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選脂肪族的鹵代烴、更優(yōu)選二氯甲烷。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，硝化試劑是各種NO2+源，優(yōu)選二氧化氮NO2、三氧化二氮N2O3、四氧化二氮N2O4、一氧化氮NO加氧化劑例如硝酸、二氧化氮或氧氣；亞硝酸、硫酸亞硝酰酯或亞硝酸鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，更優(yōu)選鈉鹽或亞硝酸烷基酯。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所用的硝化試劑是硫酸-硝酸混合物
10.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，硝酸的量在0.9至1.1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.95至1.05的范圍內(nèi)，用芳香族O-或S-烷基化的化合物/硝酸的摩爾比表示。
11.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，硫酸的量在0.9至1.1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.95至1.05的范圍內(nèi)，用芳香族O-或S-烷基化的化合物/硫酸的摩爾比表示。
12.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，硝化反應(yīng)的溫度為-10℃至20℃、優(yōu)選-5℃至10℃。
13.制備權(quán)利要求1所定義的式(II)化合物的方法，其特征在于，該化合物通過如下方法制得·將式(III)的2-羥基-或2巰基苯甲醛類型的化合物 式(III)中，R、Z和n具有權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)給出的含義；·和式(IV)的羧酸或其衍生物進(jìn)行反應(yīng) 式(IV)中·Y表示離去基，優(yōu)選鹵原子或式-OSO2-P的磺酸酯基團(tuán)，其中P是烴基；·R1、R2具有權(quán)利要求1、4和5中任意一項(xiàng)給出的含義。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式(III)的化合物是水楊醛，式(IV)的羧酸或衍生物是2-溴己酸甲酯或乙酯。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，式(III)的化合物和式(IV)化合物之間的摩爾比為1至1.2。
16.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，將式(III)的芳香族化合物與式(IV)的羧酸或衍生物反應(yīng)，反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述的堿可以是無機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬鹽、優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物，其可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸鈉；或有機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化季銨或叔胺。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所用的堿是碳酸鈉或碳酸鉀。
19.權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，將鹽形式的式(III)化合物和式(IV)化合物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選選自鹵代或未鹵代的芳香族烴、脂肪族、脂環(huán)族或芳香族醚-氧化物、脂肪族或芳香族的腈；直鏈或環(huán)狀的甲酰胺類，優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，加入碘離子，優(yōu)選堿金屬碘化物，更優(yōu)選碘化鉀。
21.權(quán)利要求13至20中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(III)化合物和式(IV)化合物之間的反應(yīng)在0℃至100℃、優(yōu)選25℃至50℃的溫度下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，將式(III)芳香族化合物和羧酸或其衍生物在含水介質(zhì)中、在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是三(醚-胺)，優(yōu)選三(3，3-二氧雜庚基)胺。
24.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是鎓鹽，其中的鎓離子具有如下結(jié)構(gòu)式 上式中·Z表示N、P或As；·Y表示S、O、Se或C；·X1、X2、X3和X4可以相同或不同，表示·含有1至16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)苯基、羥基、鹵素、硝基、烷氧基或烷氧基羰基取代，所述烷氧基含有1至4個(gè)碳原子；·含有2至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基；·含有6至10個(gè)碳原子的芳基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)含有1至4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基或烷氧基羰基或鹵素取代，所述的烷氧基含有1至4個(gè)碳原子；·兩個(gè)所述的基團(tuán)X1至X4可以合在一起形成含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞鏈烯基或亞二烯基。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述鎓鹽的陰離子選自如下離子F-、ClO4-、PF6-、BF4-、SnCl6-、SbCl6-、B(Ph)4-、PO43-、HPO42-、H2PO4-、CH3SO3-、Ph-SO3-、HSO4-、NO3-、SO42-、Cl-、Br-、I-、OH-，Ph表示苯基；所述鎓鹽的陰離子優(yōu)選選自Br-、Cl-和OH-離子。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑選自三丁基芐基銨或鏻的氯化物或溴化物、四甲基銨或鏻的氯化物或溴化物、四乙基銨或鏻的氯化物或溴化物、四丁基銨或鏻的氯化物或溴化物，優(yōu)選三丁基芐基氯化或溴化銨。
27.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉和氨，優(yōu)選碳酸鉀。
28.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述催化劑和式(III)化合物之間的摩爾比在0.01至0.50、優(yōu)選0.05至0.2的范圍內(nèi)。
29.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，反應(yīng)在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
30.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度在室溫至80℃之間，優(yōu)選50℃至65℃之間。
31.制備通式(V)的雜環(huán)化合物的方法 式(V)中，R、R1、Z和n具有權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)給出的含義；其特征在于，當(dāng)R2是酯功能基時(shí)，選擇性地將式(I)或(I’)的化合物皂化然后環(huán)化。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，將式(I)或(I’)的化合物在乙酸鈉的存在下在乙酸酐中進(jìn)行環(huán)化。
33.權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，將式(I)或(I’)的化合物在碳酸鈉或碳酸鉀的存在下在乙酸酐中進(jìn)行環(huán)化。
34.權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于該化合物通過如下方法制得·通過將式(III)化合物與式(IV)的羧酸或其衍生物在存在堿以及存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下反應(yīng)來制備式(II)化合物；·通過用權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的方法在式(II)化合物的4位進(jìn)行選擇性的硝化；·如需要，當(dāng)R2是酯功能基時(shí)，將得到的式(I)或(I’)的化合物皂化；·將得到的產(chǎn)物環(huán)化。
35.權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于該化合物通過如下方法制得·通過將式(III)化合物與式(IV)的羧酸或其衍生物在存在堿以及存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下反應(yīng)來制備式(II)化合物；·如需要，當(dāng)R2是酯功能基時(shí)，將得到的式(II)化合物皂化；·用權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的方法對(duì)其中R2是氫原子的式(II)化合物進(jìn)行選擇性的硝化；·將得到的產(chǎn)物環(huán)化。
36.權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，環(huán)化反應(yīng)用權(quán)利要求32或權(quán)利要求33所定義的方法進(jìn)行。
37.權(quán)利要求31至36中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于式(V)化合物是2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
38.具有如下通式的新的硝基芳香族化合物 其中·R’1表示含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可以被含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基、或鹵代苯基；·R2表示氫原子、含有1至12個(gè)碳原子的烴基，該烴基可以是直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、苯基或苯基烷基；·Z表示氧或硫原子；·R表示氫原子或取代基；·n是等于0、1、2或3的數(shù)，優(yōu)選0；·當(dāng)n大于1時(shí)，兩個(gè)基團(tuán)R和苯環(huán)上的兩個(gè)連續(xù)的原子可以合在一起形成含有5至7個(gè)碳原子的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)。
39.權(quán)利要求38所述的新的硝基芳香族化合物，其特征在于R表示氫原子或如下基團(tuán)之一·羥基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷氧基；·含有1至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的酯基；·含有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基酰胺基團(tuán)；·甲酰胺基團(tuán)；·鹵原子；·三氟甲基。
40.權(quán)利要求38所述的新的硝基芳香族化合物，其特征在于，R表示氫原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
41.權(quán)利要求38所述的新的硝基芳香族化合物，其特征在于，其中R1’表示含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
42.權(quán)利要求38所述的新的硝基芳香族化合物，其中R2表示含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I’)的新的硝基芳香族化合物,其中:R、R’
文檔編號(hào)C07C201/08GK1379754SQ0081447
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月21日
發(fā)明者T·施爾拉瑪, A·麥特林, P·卡勒 申請(qǐng)人:羅狄亞化學(xué)公司