專利名稱：酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的新的酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
已經(jīng)知道可用作抗記憶遺忘劑或抗癡呆劑的某些氨基哌嗪衍生物，例如可參見PCT國際申請(qǐng)公開號(hào)WO91/01979和WO98/35951。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及新的酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽。
更具體說，本發(fā)明涉及具有膽堿能活性潛力的新的酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽，涉及其制備方法、含有這類化合物的藥物組合物，并涉及哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各種疾病的治療和/或預(yù)防方法，更具體說，涉及記憶遺忘癥、癡呆(例如老年性癡呆、阿耳茨海默氏癡呆、與各種疾病有關(guān)的癡呆如大腦血管癡呆、大腦外傷后癡呆、腦腫瘤引起的癡呆、慢性硬膜下血腫引起的癡呆、常壓腦積水引起的癡呆、腦膜炎后癡呆、帕金森氏疾病類型的癡呆等)以及類似疾病的治療和/或預(yù)防方法。此外，該目的化合物預(yù)期可用作神經(jīng)分裂癥、抑郁癥、發(fā)作、頭損傷、尼古丁脫癮、脊髓損傷、焦慮、頻尿、尿失禁、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、注意短缺機(jī)能亢進(jìn)疾病、過長日間睡眠(發(fā)作性睡眠)、帕金森氏疾病或孤獨(dú)癖等疾病的治療劑和/或預(yù)防劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類具有膽堿能活性潛力的新的和有用的酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備所述酰胺化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種含有所述酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種用所述酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽來治療和/或預(yù)防上述哺乳動(dòng)物疾病的治療方法。
本發(fā)明的酰胺化合物是新的，可用如下通式〔I〕及其藥物上可接受的鹽表示 其中R1是?；?，R2是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈烯氨基、低級(jí)炔基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)炔氨基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、雜環(huán)基或氨基取代的雜環(huán)基，各基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?；或?；籄是1個(gè)單鍵、 或-SO2-，E是低級(jí)亞烷基，可任選地被適當(dāng)取代基取代，X是CH或N，Y是1個(gè)單健、低級(jí)亞烷基或 (其中R5是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、N-保護(hù)基、芳基、?；螂s環(huán)基)，Q是-CH2-、 、-SO2-或-N＝CH-，以及R3和R4各是氫或低級(jí)烷基，或合在一起形成低級(jí)亞烷基，可任選地與環(huán)烴或雜環(huán)稠合，其條件是如果X是N，則1)Y是單鍵、Q是-CH2-、 -SO2-，或者2)Y是低級(jí)亞烷基。
目的化合物〔I〕或其鹽可通過下列反應(yīng)方案所示的方法制備。
方法1 或其鹽的活性衍生物，或其鹽 或其鹽方法2 或其鹽 或其鹽方法3 或其鹽 或其羧基或磺基上的活性衍生物，或其鹽 或其鹽方法4 [V] [Id]或其鹽或其鹽方法5 [VI] [VII]或其鹽 或其羧基或磺基上的活性衍生物，或其鹽 或其鹽方法6 [VIII] [IX]或其羧基或磺基上 或其鹽的活性衍生物，或其鹽 [Ie]或其鹽方法7 [X] [If]或其鹽或其鹽方法8 [If] [Ig]或其鹽或其鹽方法9 [Ih] [Ii]或其鹽 或其鹽方法10 [II] [XIII]或其鹽 [Ij]或其鹽其中R1、R2、R3、R4、A、E、Q、X和Y各自的定義如上所述，Qa是 或-SO2-，R6是芳基，可被適當(dāng)?shù)娜〈〈蜻拎せ?，R7是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基，各個(gè)基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈琑a5是N-保護(hù)基，Ra2是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基，各個(gè)基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?，Qb是-CH2-、 或-SO2-，Za是酸基，Qc是 Rb5是低級(jí)烷基，
Zb是酸基，Zc是酸基，以及Ya是低級(jí)亞烷基。
在本說明書的上面和隨后的描述中，打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各個(gè)定義的適當(dāng)例子詳細(xì)說明如下。
術(shù)語“低級(jí)”是指含1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，但另有說明除外。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”、“低級(jí)鏈烯氧基”、“低級(jí)鏈烯氨基”、“低級(jí)炔基”、“低級(jí)炔氧基”和“低級(jí)炔氨基”中的低級(jí)部分是指含2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷基”、“環(huán)(低級(jí))烷氧基”和“環(huán)(低級(jí))烷基氨基”中的低級(jí)部分是指含3-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”和術(shù)語“取代的低級(jí)烷基”、“芳(低級(jí))烷基”、“鹵(低級(jí))烷基”、“低級(jí)烷基氨基”、“低級(jí)烷基甲硅烷基”、“低級(jí)烷硫基”和“低級(jí)烷磺?；敝械牡图?jí)烷基部分可以是一個(gè)直鏈或支化的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、乙基丙基、己基等，其中優(yōu)選的是甲基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)鏈烯基”和術(shù)語“低級(jí)鏈烯氧基”和“低級(jí)鏈烯氨基”中的低級(jí)鏈烯基部分可以是一個(gè)直鏈或支化的C2-C6鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、異丙烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等，其中優(yōu)選的是乙烯基、丙烯基或丁二烯基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)炔基”和術(shù)語“低級(jí)炔氧基”和“低級(jí)炔氨基”中的低級(jí)炔基部分可以是一個(gè)直鏈或支化的C2-C6炔基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基等，其中優(yōu)選的是乙炔基。
適當(dāng)?shù)摹碍h(huán)(低級(jí))烷基”和術(shù)語“環(huán)(低級(jí))烷氧基”及“環(huán)(低級(jí))烷基氨基”中的環(huán)(低級(jí))烷基部分可以是環(huán)(C3-C6)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙基。
適當(dāng)?shù)摹胺蓟焙托g(shù)語“芳(低級(jí))烷氧基”、“芳氧基”、“芳基氨基”、“芳基磺?；薄ⅰ胺减；焙汀胺?低級(jí))烷基”中的芳基或芳基部分可以是苯基、萘基、被低級(jí)烷基取代的苯基〔例如甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、二(叔丁基)苯基等〕等，其中優(yōu)選的是苯基或甲苯基。
適當(dāng)?shù)摹胺?低級(jí))烷基”可以是芐基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中優(yōu)選的是芐基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞烷基”和術(shù)語“低級(jí)亞烷二氧基”中的低級(jí)亞烷基部分可以是直鏈或支化的C1-C6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、乙基亞乙基等，其中優(yōu)選的是亞甲基、亞乙基或三亞甲基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷氧基”和術(shù)語“芳(低級(jí))烷氧基”及“鹵(低級(jí))烷氧基”中的低級(jí)烷氧基部分可以是直鏈或支化的C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲基丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中優(yōu)選的是甲氧基或叔丁氧基。
適當(dāng)?shù)摹胺?低級(jí))烷氧基”可以是芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。
適當(dāng)?shù)摹胞u素”和術(shù)語“鹵 (低級(jí))烷基”中的鹵部分可以是氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選的是氟、氯或碘。
適當(dāng)?shù)摹胞u(低級(jí))烷基”可以是被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷基，例如氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氯乙基等，其中優(yōu)選的是三氟甲基。
適當(dāng)?shù)摹胞u(低級(jí))烷氧基”可以是被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氯甲氧基等，其中優(yōu)選的是三氟甲氧基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基氨基”可以是一或二(低級(jí)烷基氨基)，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、異丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二異丙基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、N-甲基乙基氨基等，其中優(yōu)選的是二甲基氨基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基甲硅烷基”可以是一、二或三(低級(jí))烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等，其中優(yōu)選的是三甲基甲硅烷基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞烷二氧基”可以是亞甲二氧基、亞乙二氧基等，其中優(yōu)選的是亞甲二氧基。
適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)基”可以是含有至少1個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子、并可包括飽和或不飽和單環(huán)式或多環(huán)式的雜環(huán)基，優(yōu)選的雜環(huán)基可以是含N雜環(huán)基，如含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基〔例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等〕、四唑基〔例如1H-四唑基、2H-四唑基等〕等；含1-4個(gè)氮原子的飽和3-7元雜單環(huán)基〔例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基等〕；含1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪〔例如四唑并〔1，5-b]噠嗪基等〕、喹喔啉基等；含1個(gè)氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如吡喃基、呋喃基等；含1個(gè)氧原子的飽和3-6元雜單環(huán)基，例如1H-四氫吡喃基、四氫呋喃基等。
含1-2個(gè)硫原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噻吩基等；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基〔例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等〕，噁唑啉基〔例如2-噁唑啉基等〕等；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基〔例如嗎啉基等〕；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基〔例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等〕；含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基〔例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等〕等；含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基〔例如噻唑烷基等〕；含1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基〔例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等〕；含1-2個(gè)氧原子的不飽和稠合雜環(huán)基〔例如苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基等〕等。
所述“雜環(huán)基”可以被上面例示的低級(jí)烷基取代，其中優(yōu)選的是噻吩基、吡啶基、甲基吡啶基、喹啉基、吲哚基、喹喔啉基、苯并呋喃基或四甲基苯并二氫吡喃基，更優(yōu)選的是吡啶基。
適當(dāng)?shù)摹磅；笨梢允囚然?；酯化羧基；被低?jí)烷基、芳基、芳(低級(jí))烷基、芳基磺?；?、低級(jí)烷基磺?；螂s環(huán)基取代的氨基甲?；?；有取代或無取代的芳基磺?；坏图?jí)烷基磺?；?；環(huán)(低級(jí))烷基羰基；低級(jí)鏈烷酰基；有取代或無取代的芳酰基；雜環(huán)羰基等。
酯化羧基可以是有取代或無取代的低級(jí)烷氧羰基〔例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等〕、有取代或無取代的芳氧羰基〔例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基等〕、有取代或無取代的芳(低級(jí))烷氧羰基〔例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基等〕等，其中優(yōu)選的是無取代的低級(jí)烷氧羰基，更優(yōu)選的是甲氧羰基或叔丁氧羰基。
被低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基可以是甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。
被芳基取代的氨基甲?；梢允潜交被柞；?、萘基氨基甲?；?、低級(jí)烷基取代的苯基氨基甲?；怖缂妆交被柞；?、二甲苯基氨基甲?；取车?。
被芳(低級(jí))烷基取代的氨基甲酰基可以是芐基氨基甲?；⒈揭一被柞；⒈奖被柞；?，其中優(yōu)選的是芐基氨基甲酰基。
被芳基磺酰基取代的氨基甲?；梢允潜交酋；被柞；⒓妆交酋；被柞；取?br>
被低級(jí)烷基磺?；〈陌被柞；梢允羌谆酋；被柞；?、乙磺?；被柞；?。
被雜環(huán)基取代的氨基甲?；梢允潜簧厦嫣岬降碾s環(huán)基取代的氨基甲?；?。
低級(jí)鏈烷酰基可以是甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、異戊酰基、新戊?；?、己酰基等，其中優(yōu)選的是乙?；蛐挛祯；?。
有取代或無取代的芳?；梢允潜郊柞；?、萘甲酰基、甲基苯甲酰基、二(叔丁基)苯甲?；Ⅺu(低級(jí))烷氧基苯甲?；怖缛籽趸郊柞；取车?，其中優(yōu)選的是苯甲?；蛉籽趸郊柞；?。
有取代或無取代的芳基磺酰基可以是苯磺?；⒓妆交酋；Ⅺu苯磺?；怖绶交酋；取车龋渲袃?yōu)選的是氟苯磺?；?。
低級(jí)烷基磺?；梢允羌谆酋；⒁一酋；?，其中優(yōu)選的是甲磺酰基。
環(huán)(低級(jí))烷基羰基可以是環(huán)(C3-C6)烷基羰基，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基，其中優(yōu)選的是環(huán)丙基羰基。
術(shù)語“雜環(huán)羰基”中的雜環(huán)部分可以是在上面作為雜環(huán)基提到的那些。
適當(dāng)?shù)摹八峄笨梢允躯u素〔例如氟、氯、溴、碘〕、芳烴磺酰氧基〔例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等〕、烷磺酰氧基〔例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等〕等，其中優(yōu)選的是鹵素。
適當(dāng)?shù)摹癗-保護(hù)基”可以是通常的N-保護(hù)基，例如有取代或無取代的低級(jí)鏈烷酰基〔例如甲?；?、乙酰基、丙?；?、三氟乙酰基等〕、低級(jí)烷氧羰基〔例如叔丁氧羰基、叔戊氧羰基等〕、有取代或無取代的芳烷氧羰基〔例如芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基等〕、9-芴基甲氧羰基、有取代或無取代的芳烴磺酰基〔例如苯磺?；⒓妆交酋；取?、硝基苯亞磺酰基、芳烷基〔例如三苯甲基、芐基等〕等，其中優(yōu)選的是低級(jí)烷氧羰基，更優(yōu)選的是叔丁氧羰基。
適當(dāng)?shù)摹碍h(huán)烴”可以是飽和或不飽和的環(huán)烴，例如環(huán)戊烴、環(huán)己烷、苯、萘、1，2-二氫化茚、茚等。
適當(dāng)?shù)摹叭〈牡图?jí)烷基”可以是被鹵素、芳基、?；⒌图?jí)烷氧基、芳氧基等取代的低級(jí)烷基，其中優(yōu)選的是芐基。
適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)”可以是上面提到的雜環(huán)基加了氫原子而形成的雜環(huán)。
對(duì)于R1，優(yōu)選的“?；笨梢允堑图?jí)鏈烷?；?；低級(jí)烷氧羰基；任選地被鹵(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基；任選地被鹵素取代的芳基磺?；坏图?jí)烷基磺?；?；或環(huán)(低級(jí))烷基羰基，其中優(yōu)選的是乙酰基、新戊酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲?；?、三氟甲氧基苯甲酰基、氟苯磺?；⒓谆酋；颦h(huán)丙基羰基。
對(duì)于R2，作為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈烯氨基、低級(jí)炔基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)炔氨基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、雜環(huán)基或氨基取代的雜環(huán)基的取代基，優(yōu)選的“適當(dāng)?shù)娜〈笨梢允躯u(低級(jí))烷基、鹵(低級(jí))烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基氨基、酰氨基、?；⒌图?jí)烷基甲硅烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、低級(jí)亞烷二氧基、酰氧基、羥基、硝基、氨基、氰基、鹵素、芳氧基、低級(jí)烷硫基等。
對(duì)于R2，優(yōu)選的“可被適當(dāng)?shù)娜〈〈姆蓟笨梢允侨芜x地被鹵素取代的芳基，其中更優(yōu)選的是氟苯基。
對(duì)于R2，優(yōu)選的“可被適當(dāng)?shù)娜〈〈姆蓟被笨梢允侨芜x地被鹵素取代的芳基氨基，其中優(yōu)選的是苯基氨基或氟苯基氨基。
對(duì)于R2，優(yōu)選的“可被適當(dāng)?shù)娜〈〈姆佳趸笨梢允侨芜x地被鹵素取代的芳氧基，其中優(yōu)選的是氟苯氧基。
對(duì)于Y，優(yōu)選的“低級(jí)亞烷基”可以是亞甲基。
對(duì)于Y中的R5，優(yōu)選的“低級(jí)烷基”可以是甲基，對(duì)于Y中的R5，優(yōu)選的“N-保護(hù)基”可以是叔丁氧羰基。
對(duì)于E，作為低級(jí)亞烷基的取代基，優(yōu)選的“適當(dāng)?shù)娜〈笨梢允茄醮?、低?jí)烷基、羧基(低級(jí))烷基或酰基，其中更優(yōu)選的是氧代、二氧代、甲基、二甲基、羥甲基或芐基氨基甲?；?br>
對(duì)于E，優(yōu)選的“低級(jí)亞烷基”可以是亞甲基、亞乙基或三亞甲基，更優(yōu)選的是亞乙基。
對(duì)于R3和R4，優(yōu)選的“低級(jí)烷基”可以是甲基。
優(yōu)選的“R3和R4合在一起形成的低級(jí)亞烷基”可以是亞乙基或三亞甲基。
優(yōu)選的“與低級(jí)亞烷基稠合的環(huán)烴”可以是苯。
優(yōu)選的化合物〔I〕是如下定義的化合物，其中R1是低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、芳酰基、被鹵(低級(jí))烷氧基取代的芳?；?、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺酰基、被鹵素取代的芳基磺?；颦h(huán)(低級(jí))烷基羰基，R2是芳基、芳氧基或芳基氨基，各基團(tuán)中的芳基可被鹵素取代；吡啶基；或吡啶基氨基，A是單鍵，E是亞乙基，X是CH，Y是-NH-，Q是 ，以及R3和R4合在一起形成亞乙基，或者其中R1是低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、芳?；⒈畸u(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基、低級(jí)烷基磺?；?、芳基磺酰基、被鹵素取代的芳基磺?；颦h(huán)(低級(jí))烷基羰基，R2是芳基、芳氧基或芳基氨基，各基團(tuán)中的芳基可被鹵素取代；吡啶基；或吡啶基氨基，A是單鍵，E是亞乙基，X是N，Y是單鍵，Q是 ，以及R3和R4合在一起形成亞乙基。
目的化合物〔I〕的合適的藥物上可接受的鹽是通常的無毒鹽，包括酸加成鹽，例如無機(jī)酸加成鹽〔例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等〕、有機(jī)酸加成鹽〔例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等〕、與氨基酸形成的鹽〔例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等〕、金屬鹽，例如堿金屬鹽〔例如鈉鹽、鉀鹽等〕以及堿土金屬鹽〔例如鈣鹽、鎂鹽等〕等。
下面詳細(xì)說明目的化合物〔I〕的制備方法。
方法1化合物〔Ia〕或其鹽可通過使化合物〔II〕或其鹽與化合物〔III〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物〔Ia〕和〔II〕的合適的鹽可以是與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
化合物〔III〕及其羧基或磺基上的活性衍生物的合適的鹽可以是如對(duì)化合物〔I〕所列舉的金屬鹽或堿土金屬鹽。
合適的羧基或磺基上的活性衍生物或化合物〔III〕可包括酯、酰鹵、酸酐等?；钚匝苌锏暮线m例子可以是酰鹵〔例如酰氯、酰溴等〕；對(duì)稱酸酐；與酸，例如脂肪族羧酸〔例如乙酸、戊酸等〕、取代的磷酸〔例如二烷基磷酸、二苯基磷酸等〕形成的混合酸酐；酯，例如有取代或無取代的低級(jí)烷基酯〔例如甲酯、乙酯、丙酯、己酯、三氯甲基酯等〕、有取代或無取代的芳(低級(jí))烷基酯〔例如芐酯、二苯甲基酯、對(duì)氯芐酯等〕、有取代或無取代的芳基酯〔例如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等〕，或與N，N-二甲基羥基胺、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基苯并三唑、1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑形成的酯，等。這些活性衍生物可任選地根據(jù)要使用的化合物〔III〕的種類進(jìn)行選擇。
該反應(yīng)一般在通常的溶劑中進(jìn)行，例如在水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對(duì)該反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在這些溶劑中，親水性溶劑可以與水混合使用。
該反應(yīng)也優(yōu)選地在通常的堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等，或其混合物的存在下進(jìn)行。
當(dāng)化合物〔III〕以游離酸形式或其鹽形式用于反應(yīng)中時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在常用的縮合劑的存在下進(jìn)行，例如在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、亞硫酰氯、草酰氯、低級(jí)烷氧碳酰鹵〔例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等〕、1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑，等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，因此該反應(yīng)可在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
方法2化合物〔Ib〕或其鹽可通過使化合物〔II〕或其鹽與化合物〔IV〕反應(yīng)來制備。
化合物〔Ib〕和〔II〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
該反應(yīng)通常在諸如二噁烷、四氫呋喃、苯甲苯、氯仿、二氯甲烷或任選其它對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑之類的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，因此該反應(yīng)可在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
方法3化合物〔Ic〕或其鹽可通過使化合物〔V〕或其鹽與化合物〔III〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物〔Ic〕和〔V〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
化合物〔III〕及其羧基或磺基上的活性衍生物的合適的鹽可以是如對(duì)化合物〔I〕所列舉的金屬鹽或堿土金屬鹽。
該反應(yīng)可按基本上與方法1相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參考方法1中所述的那些。
方法4化合物〔Id〕或其鹽可通過使化合物〔V〕或其鹽與化合物〔IV〕反應(yīng)來制備。
化合物〔Id〕和〔V〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
該反應(yīng)可按基本上與方法2相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參考方法2中所述的那些。
方法5化合物〔I〕或其鹽可通過使化合物〔IV〕或其鹽與化合物〔VII〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物〔VI〕的合適的鹽可以是對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些酸加成鹽。
化合物〔VII〕及其羧基或磺基上的活性衍生物的合適的鹽可以是如對(duì)化合物〔I〕所列舉的金屬鹽或堿土金屬鹽。
該反應(yīng)可按基本上與方法1相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參考方法1中所述的那些。
方法6化合物〔Ie〕或其鹽可通過使化合物〔VIII〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽與化合物〔IX〕或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物〔Ie〕、〔VIII〕及其羧基或磺基上的活性衍生物的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
化合物〔IX〕的合適的鹽可以是對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些酸加成鹽。
該反應(yīng)可按基本上與方法1相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參考方法1中所述的那些。
方法7化合物〔If〕可通過使化合物〔X〕或其鹽與化合物〔XI〕反應(yīng)來制備。
化合物〔If〕和〔X〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，例如在堿金屬〔例如鋰、鈉、鉀等〕、堿土金屬〔例如鈣等〕、堿金屬氫化物〔例如氫化鈉等〕、堿土金屬氫化物〔例如氫化鈣等〕、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽〔例如碳酸氫鉀等〕，等的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或任何其它對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，因此該反應(yīng)可在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
方法8目的化合物〔Ig〕或其鹽可通過使化合物〔If〕或其鹽進(jìn)行N-保護(hù)基的消除反應(yīng)來制備。
化合物〔If〕和〔Ig〕的合適的鹽可以是對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些酸加成鹽。
該反應(yīng)按照通常的方法，例如水解、還原等進(jìn)行。
水解反應(yīng)優(yōu)選在堿或包括路易斯酸的酸的存在下進(jìn)行。
適用的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬〔如鈉、鉀等〕、堿土金屬〔如鎂、鈣等〕、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、烷基胺〔如甲胺、三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0〕十一碳-7-烯等。
適用的酸包括有機(jī)酸〔例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕、無機(jī)酸〔例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等〕以及酸加成鹽化合物〔例如鹽酸吡啶等〕。
用三鹵乙酸〔例如三氯乙酸、三氟乙酸等〕等進(jìn)行的消除反應(yīng)優(yōu)選在陽離子捕集劑〔例如茴香醚、苯酚等〕的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、這些溶劑的混合物或任何其它對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。液體的堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，因此該反應(yīng)通常在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
適用于消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原和催化還原。
適用于化學(xué)還原的還原劑是金屬〔例如錫、鋅、鐵等〕或金屬化合物〔例如氯化鉻、乙酸鉻等〕與有機(jī)酸或無機(jī)酸〔例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等〕的組合。
適用于催化還原的催化劑是一些常用的催化劑，例如鉑催化劑〔如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等〕、鈀催化劑〔如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀炭、膠體鈀、披鈀硫酸鋇、披鈀碳酸鋇等〕、鎳催化劑〔如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等〕、鈷催化劑〔如還原鈷、阮內(nèi)鈷等〕、鐵催化劑〔如還原鐵、阮內(nèi)鐵等〕、銅催化劑〔如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等〕，等。
在N-保護(hù)基是芐基的情況下，該還原反應(yīng)優(yōu)選在鈀催化劑〔例如鈀黑、披鈀炭等〕和甲酸或其鹽〔例如甲酸銨等〕的組合的存在下進(jìn)行。
該還原反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如在水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中進(jìn)行。另外，在要用于化學(xué)還原反應(yīng)中的上述酸是液體的情況下，這些酸也可用作溶劑。此外，適用于催化還原的溶劑可以是上述溶劑，以及其它常用溶劑，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或其混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，因此該反應(yīng)通常在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
方法9化合物〔Ii〕或其鹽可通過使化合物〔Ih〕或其鹽與化合物〔XII〕反應(yīng)來制備。
化合物〔Ih〕和〔Ii〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
該反應(yīng)可按基本上與方法7相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參者方法7中所述的那些。
萬法10化合物〔Ii〕或其鹽可通過使化合物〔II〕或其鹽與化合物〔XIII〕反應(yīng)來制備。
化合物〔Ij〕和〔II〕的合適的鹽與對(duì)化合物〔I〕所列舉的那些鹽相同。
該反應(yīng)可按基本上與方法7相同的方式進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式與反應(yīng)條件〔例如溶劑、反應(yīng)溫度等〕可參考方法7中所述的那些。
由上述各種方法制得的化合物可采用傳統(tǒng)方法，例如粉化、重結(jié)晶、柱色譜、再沉淀等進(jìn)行分離和精制。
要注意的是，化合物〔I〕和其它化合物可包括一種或多種立體異構(gòu)體，例如由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵而產(chǎn)生的旋光異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，因此所有這類異構(gòu)體及其混合物均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，還應(yīng)該注意的是，化合物〔I〕或其藥物上可接受的鹽的任何溶劑合物〔例如包封化合物(如水合物等)〕也應(yīng)該包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
目的化合物〔I〕及其藥物上可接受的鹽具有強(qiáng)的膽堿活性潛力，因而可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的各種疾病，更具體說，可用于治療和預(yù)防記憶遺忘癥、癡呆(例如老年性癡呆、阿耳茨海默氏癡呆、與各種疾病有關(guān)的癡呆如大腦血管癡呆、大腦外傷后癡呆、腦腫瘤引起的癡呆、慢性硬膜下血腫引起的癡呆、常壓腦積水引起的癡呆、腦膜炎后癡呆、帕金森氏疾病類型的癡呆等)以及類似疾病。此外，該目的化合物預(yù)期可用作神經(jīng)分裂癥、抑郁癥、發(fā)作、頭損傷、尼古丁脫癮、脊髓損傷、焦慮、頻尿、尿失禁、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、注意短缺機(jī)能亢進(jìn)疾病、過長日間睡眠(發(fā)作性睡眠)、帕金森氏疾病或孤獨(dú)癖等疾病的治療劑和/或預(yù)防劑。
為了說明目的化合物〔I〕的效果，下面給出化合物〔I〕的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)鼠陰莖勃起(本實(shí)驗(yàn)按Jpn.J.Pharmacol.(日本藥理學(xué)雜志)，64卷，147-153頁(1994)中所述類似方法進(jìn)行)。
(i)方法使用8周齡雌性費(fèi)希爾(Fischer)344鼠(n＝7)進(jìn)行試驗(yàn)。所有鼠在試驗(yàn)前連續(xù)3天每天處理3分鐘。這些鼠以7只一組進(jìn)行試驗(yàn)，并以半隨機(jī)次序給藥不同劑量的試驗(yàn)化合物。使用前將實(shí)驗(yàn)化合物懸浮于0.5％甲基纖維素中，試驗(yàn)剛開始前以1ml/kg的體積劑量通過腹膜內(nèi)注射給藥。注射之后立即將每只鼠關(guān)在一個(gè)有機(jī)玻璃盒(25×25×35cm)內(nèi)，并對(duì)其行為進(jìn)行觀察60分鐘，在此期間記錄陰莖勃起次數(shù)。在每個(gè)盒子后面安放一個(gè)鏡子，以便于觀察鼠。數(shù)據(jù)以平均數(shù)表示。
(ii)試驗(yàn)結(jié)果
很明顯，具有上述活性的化合物改善了Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics(藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志)，279卷，No.3，1157-1173頁(1996)中所述的記憶短缺(即記憶遺忘、癡呆等)，此外，可以預(yù)期，具有上述活性的化合物作為上述各種疾病的治療和/或預(yù)防劑是有效的，這可參閱某些專利申請(qǐng)(例如PCT國際公開號(hào)WO98/27930等)。
對(duì)于治療目的，本發(fā)明的化合物〔I〕及其藥物上可接受的鹽可以以由含有一種所述化合物作為活性成分，并摻混了一種藥物上可接受的載體，例如一種適用于經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥的有機(jī)或無機(jī)固體、半固體或液體賦形劑，而制成的藥物制劑形式使用。這種藥物制劑可以是膠囊劑、片劑、糖衣丸、顆粒劑、栓劑、溶液、懸浮液、乳劑等。如果希望的話，這些制劑中還可以包含輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑以及其它常用的添加劑。
雖然化合物〔I〕的劑量將隨患者的年齡和狀況而改變，但約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物〔I〕的平均單劑量對(duì)于治療上述疾病是有效的。通常每天的給藥量可為0.1mg/人體～約1000mg/人體。
下面的制備例和實(shí)施例是為了說明本發(fā)明而給出的。
制備1在冰-水浴冷卻下往1-芐基-4-氨基哌啶(50g)在水(360ml)中的溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(61g)在丙酮(360ml)中的溶液。攪拌2.5小時(shí)后，過濾收集沉淀物，用水洗滌，然后干燥。將該粗產(chǎn)物倒入到二異丙醚(200ml)和正己烷(200ml)的混合物中，進(jìn)行攪拌。過濾后得到N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(66.9g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.5(2H，m)，1.37(9H，s)，1.66(2H，brd，J＝9.9Hz)，1.91(2H，br t，J＝10.7Hz)，2.73(2H，失真 d，J＝11.8Hz)，3.2(1H，m)，3.41(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.4(5H，m)MASS(APCI)(m/z)291制備例2在攪拌下在室溫下往N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(45g)和10％披鈀炭(50％含濕，9g)在甲醇(1升)中的混合物中鼓入氫氣。用玻璃過濾器濾除催化劑，然后在減壓下除去溶劑。用二異丙醚淋洗后得到N-(哌啶-4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(28.35g)。在減壓下除去洗滌的溶劑，殘留物用二異丙醚淋洗。得到N-(哌啶-4-基)氨基甲酸O-叔丁酯的第二級(jí)分(344mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.18(2H，ddd，J＝3.8，11.8，11.8Hz)，1.37(9H，s)，1.62(2H，distorted d，J＝10.8Hz)，1.85(1H，m)，2.38(2H，dt，J＝2.2，12.0Hz)，2.86(2H，失真 d，J＝12.3Hz)，3.2(1H，m)，6.72(1H，br d)MASS(APCI)(m/z)201制備3在室溫下往N-(哌啶-4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(4.0g)在二氯甲烷(40ml)中的懸浮液中加入哌啶(1.94ml)、二氯甲烷(40ml)、乙酸酐(20.8ml)，然后再加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g)。攪拌3小時(shí)后，混合物依次用0.1N鹽酸、水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。用二異丙醚淋洗后得到N-(1-乙?；哙?4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(4.01g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.23(2H，m)，1.38(9H，s)，1.70(2H，失真t，J＝11.4Hz)，1.97(3H，s)，2.64(1H，br t，J＝11.1Hz)，3.04(1H，dt，J＝2.8，11.5Hz)，3.42(1H，m)，3.72(1H，br d，J＝15.0Hz)，4.19(1H，br d，J＝13.1Hz)，6.86(1H，d，J＝7.5Hz)MASS(APCI)(m/z)243制備4往N-(1-乙?；哙?4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(2.42g)在二氯甲烷(24ml)中的溶液中加入4N氯化氫的二噁烷溶液(24ml)。在減壓下除去溶劑。用二異丙醚淋洗后得到1-乙酰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(2.02g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.41(2H，m)，1.93(2H，失真t)，2.00(3H，s)，2.60(1H，br t，J＝10.4Hz)，3.06(1H，br t，J＝11.3Hz)，3.12(1H，m)，3.84(1H，br d，J＝14.0Hz)，4.34(1H，br d，J＝13.0Hz)，8.32(3H，brs)MASS(APCI)(m/z)143制備5在冰-水浴冷卻下往氯甲酸苯酯(5.64g)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加4-氨基吡啶(2.84g)和三乙胺(5.02ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。殘留物用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)稀釋。分離出有機(jī)相，用水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。反應(yīng)混合物用二異丙醚稀釋，然后濾出沉淀物。用乙醚淋洗后得到N-(4-吡啶基)氨基甲酸O-苯酯(5.07g)。
NMR(CDCl3，δ)7.17(2H，m)，7.27(1H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.50(2H，dd，J＝1.4，5.0Hz)，8.06(1H，s)MASS(APCI)(m/z)215制備6在冰-水浴冷卻下往硫酰氯(3.55ml)的氯仿(45ml)溶液中滴加1-乙?；哙?5.66mg)和三乙胺(6.16ml)在氯仿(15ml)中的溶液。攪拌6小時(shí)后，過濾收集沉淀物。用氫氧化鈉干燥后得到1-乙酰基哌嗪-4-磺酰氯(2.43g)。
NMR(CDCl3，δ)2.15(3H，s)，3.35(4H，m)，3.69(2H，t，J＝5.1Hz)，3.83(2H，brs)MASS(APCI)(m/z)227制備7在冰-水浴冷卻下往1-芐基-4-氨基哌啶(1.13g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-氟苯甲酰氯(0.99g)在二氯甲烷(1ml)和二異丙基乙基胺(1.09ml)中的溶液。在攪拌下使混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?。混合物用二氯甲烷稀釋，然后依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠100ml，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1) 。用二異丙醚/正己烷(1∶1)淋洗后得到N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(1.31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-1.7(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.01(2H，br t，J＝10.7Hz)，2.81(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.46(2H，s)，3.73(1H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.90(2H，dd，J＝5.6，8.9Hz)，8.26(1H，br d，J＝7.7Hz)MASS(APCI)(m/z)313
制備8按照與實(shí)施例2相似的方法，用4-氨基-1-芐基哌啶作為起始化合物，制得了下面的化合物。
N-(1-芐基哌啶-4-基)-N＇-(4-氟苯基)脲NMR(DMSO-d6，δ)1.25-1.5(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.65-2.8(2H，m)，3.4-3.6(3H，m)，6.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.2-7.45(2H，m)，8.35(1H，s)MASS(APCI)(m/z)328制備9往N-(1-芐基哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(3.0g)在甲醇(15ml)和四氫呋喃(15ml)的混合物中的溶液中加入披鈀炭(10％w/w，50％含濕，0.6g)，所得混合物在1大氣壓的氫壓下進(jìn)行加氫8小時(shí)。濾出催化劑，在減壓下使溶液蒸發(fā)，所得殘留物用二異丙醚研制，得到N-(哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(1.97g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.3-2.65(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.3-3.7(1H，m)，6.08(1H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.25-7.5(2H，m)，8.33(1H，5)MASS(APCI)(m/z)238制備10在室溫下將N-(1-芐基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(937mg)和10％披鈀炭(50％含濕，0.2g)的混合物在甲醇(20ml)中在氫氣氛圍中攪拌7.5小時(shí)。用玻璃過濾器濾除催化劑，然后在減壓下除去溶劑。用二異丙醚淋洗后得到N-(哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(653mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(2H，ddd，J＝4.0，11.9，23.8Hz)，1.72(2H，br d，J＝9.5Hz)，2.3-2.7(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.80(1H，m)，7.27(2H，t，J＝8.9Hz)，7.92(2H，dd，J＝5.6，8.9Hz)，8.26(1H，d，J＝7.7Hz)MASS(APCI)(m/z)223
實(shí)施例1在室溫下往N-(4-吡啶基)氨基甲酸O-苯酯(446mg)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入1-乙?；哙?1.12g)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的懸浮液?；旌衔镌跀嚢柘略?0℃加熱9小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，然后用二氯甲烷和水稀釋。分離出水相，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH11.5。往該水溶液中加入過量氯化鈉。該混合物用二氯甲烷和甲醇(約10∶1)的混合液萃取，有機(jī)相用食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠100ml，二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)。用二異丙醚淋洗后得到1-乙酰基-4-(4-吡啶基氨基羰基)哌嗪(398mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.03(3H，s)，3.3-3.6(8H，m)，7.47(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.31(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，9.01(1H，s)MASS(APCI)(m/z)271實(shí)施例2在室溫下往攪拌著的1-乙酰基哌嗪(0.648g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入異氰酸4-氟苯酯(0.574g)。在室溫下攪拌1小時(shí)后在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，所得殘留物用二異丙醚研制后得到1-乙?；?4-(4-氟苯基氨基甲酰基)哌嗪(1.25g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.03(3H，s)，3.3-3.6(8H，m)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.46(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.61(1H，s)MASS(APCI)(m/z)266實(shí)施例3按照與實(shí)施例2相似的方法，用1-叔丁氧羰基哌嗪作為起始化合物，制得了下面的化合物。
1-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?哌嗪
NMR(DMSO-d6，δ)1.42(9H，s)，3.25-3.5(8H，m)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.45(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.60(1H，s)MASS(LD)(m/z)346.2實(shí)施例4在室溫下往吡啶-4-羧酸(1.0g)和三乙胺(1.2ml)在甲苯(20ml)中的溶液中加入二苯基磷酰疊氮(1.75ml)。將所得混合物加熱至回流，保持30分鐘，然后使其冷卻至0℃。往該混合物中加入1-叔丁氧羰基哌嗪(1.51g)，然后讓混合物熱至90℃，保持1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到乙酸乙酯中，依次用水和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘留物在硅膠(150ml)上進(jìn)行色譜精制，用0-7％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脫。用二異丙醚和乙醇的混合物研制后得到1-叔丁氧羰基-4-(吡啶-4-基氨基甲?；?哌嗪(0.66g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.42(9H，s)，3.25-3.5(8H，m)，7.46(2H，d，J＝1.5，5Hz)，8.30(2H，d，J＝1.5，5Hz)，9.00(1H，s)MASS(LD)(m/z)307.2實(shí)施例5在0℃往1-乙?；?4-氨基哌啶鹽酸鹽(0.4g)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中依次加入吡啶(0.54ml)和氯甲酸4-氟苯酯(0.29ml)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)后所得殘留物用二異丙醚研制，得到1-乙?；?4-(4-氟苯氧羰基氨基)哌啶(347mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.55(2H，m)，1.7-1.95(2H，m)，2.00(3H，s)，2.65-2.85(1H，m)，3.0-3.25(1H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.15-4.3(1H，m)，7.05-7.3(4H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)
MASS(APCI)(m/z)281實(shí)施例6在室溫下往1-乙酰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(715mg)在二氯甲烷(7ml)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(1.83ml)和4-氟苯甲酰氯(0.83mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。攪拌6.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠50ml，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～10∶1)。用二異丙醚淋洗后得到N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氟苯甲酰胺(738mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(2H，m)，1.81(2H，失真t，J＝12.4Hz)，2.01(3H，s)，2.68(1H，br t，J＝11.4Hz)，3.13(1H，br t，J＝11.6Hz)，3.83(1H，br t，J＝13.9Hz)，4.01(1H，m)，4.33(1H，br d，J＝13.7Hz)，7.29(2H，t，J＝8.9Hz)，7.92(2H，dd，J＝5.5，8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)MASS(APCI)(m/z)265實(shí)施例7在室溫下往1-乙酰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(536mg)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中加入異煙酰氯鹽酸鹽(534mg)和二異丙基乙基胺(1.05ml)。攪拌8小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用二氯甲烷稀釋。用1N氫氧化鈉溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)至8.5，往混合物中加入氯化鈉，分離出有機(jī)相。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠50ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。用二異丙醚/正己烷重結(jié)晶后得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-異煙酰胺(477mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.4(2H，m)，1.83(2H，失真t，J＝11Hz)，2.01(3H，s)，2.69(1H，br t，J＝11Hz)，3.14(1H，br t，J＝12Hz)，3.83(1H，br d，J＝14.1Hz)，4.03(1H，m)，4.33(1H，br d，J＝13.1Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，8.72(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)MASS(APCI)(m/z)248
實(shí)施例8在室溫下往1-乙?；?4-氨基哌啶鹽酸鹽(715mg)在二氯甲烷(7ml)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(1.83ml)和4-氟苯磺酰氯(0.83mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。攪拌6.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠50ml，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)。用二異丙醚淋洗后得到N-(1-乙?；哙?4-基)-4-氟苯磺酰胺(859mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.21(2H，m)，1.54(2H，m)，1.94(3H，s)，2.66(1H，br t，J＝10.8Hz)，3.02(1H，dt，J＝2.9，12.0Hz)，3.22(1H，m)，3.64(1H，br d，J＝14.0Hz)，4.05(1H，br d，J＝13.2Hz)，7.44(2H，t，J＝8.9Hz)，7.8-8.0(3H，m)MASS(APCI)(m/z)301實(shí)施例9在室溫下往N-(4-吡啶基)氨基甲酸O-苯酯(0.81g)的氯仿(10ml)溶液中加入1-乙?；?4-氨基哌啶鹽酸鹽(0.68g)和三乙胺(1.06ml)。攪拌1天后，混合物轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤骸Ｔ跍p壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠100ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1～5∶1，和硅膠50ml，二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)。在減壓下除去所需級(jí)分中的溶劑。殘留物用甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶解，然后往該溶液中加入4N氯化氫在二噁烷中的溶液(1.5ml)。在減壓下除去溶劑，殘留物用甲醇共沸蒸發(fā)。用二異丙醚和正己烷重結(jié)晶后得到N-(1-乙?；哙?4-基)-N′-(4-吡啶基)脲(343mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.6(2H，m)，1.77(2H，m)，2.01(3H，s)，2.94(1H，br t，J＝10.4Hz)，3.22(1H，br t，J＝10.1Hz)，3.76(2H，m)，4.05(1H，d，J＝13.6Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝6.8Hz)，8.52(2H，d，J＝7.1Hz)，11.21(1H，s)，14.66(1H，br s)MASS(APCI)(m/z)263
實(shí)施例10在室溫下往1-乙酰基-4-氨基哌啶鹽酸鹽(536mg)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中加入異氰酸4-氟苯酯(375μl)和二異丙基乙基胺(575μl)。攪拌3小時(shí)后，用二氯甲烷將反應(yīng)混合物稀釋。分離出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。用二異丙醚和正己烷重結(jié)晶后得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(448mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.5(2H，m)，1.80(2H，失真t，J＝10Hz)，2.00(3H，s)，2.77(1H，br d，J＝10.8Hz)，3.14(1H，br d，J＝11.1Hz)，3.5-3.9(2H，m)，4.16(1H，br d，J＝13.2Hz)，6.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(2H，t，J＝8.9Hz)，7.40(2H，dd，J＝5.0，9.2Hz)，8.37(1H，s)MASS(APCI)(m/z)280實(shí)施例11在0℃往4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶(0.25g)和二氯甲烷(5ml)溶液中依次加入吡啶(0.14ml)和氯甲酸甲酯(87μl)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時(shí)。往該混合物中加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.13g)，再攪拌1小時(shí)后。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到的殘留物用二異丙醚研制后得到4-(4-氟苯甲酰氨基)-1-甲氧羰基哌啶(0.265g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.6(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，2.8-3.05(2H，m)，3.60(3H，s)，3.85-4.1(2H，m)，7.29(2H，t，J＝9Hz)，7.90(2H，dd，J＝6，9Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)MASS(APCI)(m/z)281實(shí)施例12在0℃往4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶(0.25g)的吡啶(5ml)溶液中依次加入4-三氟苯磺酰氯(0.219g)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶。讓混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?小時(shí)，將其轉(zhuǎn)移到水和二氯甲烷的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到的殘留物用二異丙醚研制后得到4-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(4-三氟苯磺?；?哌啶(0.38g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.45-1.7(2H，m)，1.8-1.95(2H，m)，2.35-2.55(2H，m)，3.5-3.85(3H，m)，7.28(2H，t，J＝9Hz)，7.50(2H，t，J＝9Hz)，7.75-7.95(4H，m)，8.31(1H，d，J＝8Hz)MASS(APCI)(m/z)381實(shí)施例13在0℃往4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶(0.15g)的二氯甲烷(5ml)溶液中依次加入吡啶(82μl)和4-三氟甲氧基苯甲酰氯(106μl) 。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)后將其轉(zhuǎn)移到水和二氯甲烷的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到4-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌啶(205mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.7(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，2.7-3.4(2H，m)，3.4-3.8(1H，m)，3.9-4.2(1H，m)，4.2-4.6(1H，m)，7.30(2H，t，J＝9Hz)，7.35-7.6(4H，m)，7.91(2H，dd，J＝6，9Hz)，8.35(1H，d，J＝8Hz)MASS(LD)(m/z)433.2實(shí)施例14在0℃往4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶(0.15g)的二氯甲烷(5ml)溶液中依次加入吡啶(0.14ml)和甲磺酰氯(96μl)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?小時(shí)。往該混合物中加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.13g)，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到水和二氯甲烷的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到的殘留物用二異丙醚研制后得到4-(4-氟苯甲酰氨基)-1-甲磺酰基哌啶(0.30g)。
NMR(DMSO-d6，6)1.45-1.7(2H，m)，1.8-2.05(2H，m)，2.7-2.95(2H，m)，2.88(3H，s)，3.5-3.65(2H，m)，3.8-4.05(1H，m)，7.30(2H，t，J＝9Hz)，7.91(2H，dd，J＝δ，9Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)MASS(APCI)(m/z)301實(shí)施例15在0℃往N-(哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(0.3g)的四氫呋喃(4ml)溶液中依次加入吡啶(0.28ml)、氯甲酸甲酯(98μl)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶。讓混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到水和乙酸乙酯的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到的殘留物用二異丙醚研制后得到N-(1-甲氧羰基哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(0.312g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.5-3.75(1H，m)，3.59(3H，s)，3.75-3.95(2H，m)，6.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.37(1H，s)MASS(APCI)(m/z)296實(shí)施例16在0℃往N-(哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(0.3g)的四氫呋喃(4ml)溶液中依次加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.23g)和4-氟苯磺酰氯(0.25g)。讓混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到水和二氯甲烷的混合物中。分離出的有機(jī)層依次用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)得到的殘留物用二異丙醚研制后得到N-(1-(4-氟苯磺?；?-哌啶-4-基)-N′-(4-氟苯基)脲(0.468g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.6(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，2.45-2.7(2H，m)，3.35-3.6(3H，m)，6.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.34(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.50(2H，t，J＝9Hz)，7.75-7.95(2H，m)，8.31(1H，s)MASS(APCI)(m/z)396實(shí)施例17在室溫下往N-(哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(0.5g)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中加入吡啶(218μl)、二氯甲烷(5ml)和苯甲酰氯(290μl)。攪拌3.5小時(shí)后往混合物中倒入水(5ml)。分離出有機(jī)層，用水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)。用二異丙醚淋洗后得到N-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-氟苯甲酰胺(515mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.50(2H，br s)，1.85(2H，br s)，2.8-3.3(2H，m)，3.61(1H，m)，4.1(1H，m)，4.35(1H，m)，7.29(2H，t，J＝8.9Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.92(2H，dd，J＝5.6，8.9Hz)，8.34(1H，d，J＝7.9Hz)MASS(APCI)(m/z)327實(shí)施例18在室溫下往N-(哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(556mg)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中加入戊酰氯(0.37ml)、吡啶(0.24ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(25mg)。攪拌1天后，混合物用二氯甲烷稀釋，然后用水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。用二異丙醚研制后得到N-(1-戊?；哙?4-基)-4-氟苯甲酰胺(305mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.20(9H，s)，1.41(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.91(2H，br t，J＝11.9Hz)，4.07(1H，m)，4.27(2H，br d，J＝13.3Hz)，7.29(2H，t，J＝8.9Hz)，7.92(2H，dd，J＝5.5，8.9Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)MASS(APCI)(m/z)329實(shí)施例19在室溫下往N-(哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(556mg)在二氯甲烷(6ml)中的懸浮液中加入環(huán)丙烷羧酸(0.20ml)、1-羥基苯并三唑(338mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(480mg)。攪拌21小時(shí)后，混合物用二氯甲烷稀釋，然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。從二異丙醚中重結(jié)晶后得到N-(1-環(huán)丙羰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(627g)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.6-0.8(4H，m)，1.2-1.6(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，1.85(1H，m)，2.72(1H，m)，3.21(1H，m)，4.04(1H，m)，4.30(2H，m)，7.29(2H，t，J＝8.9Hz)，7.92(2H，dd，J＝5.6，8.9Hz)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)MASS(APCI)(m/z)313實(shí)施例20將1-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?哌嗪(0.30g)溶解在氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N，2ml)中，然后在室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去溶劑后得到白色粉末狀的1-(4-氟苯基氨基甲?；?哌嗪。將其溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后往該混合物中依次加入吡啶(0.25ml)、4-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.146ml)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶。在室溫下攪拌12小時(shí)后，混合物依次用鹽酸(0.5N)、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)。殘留物在硅膠(50ml)上進(jìn)行色譜精制，用0％-3％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脫，得到1-(4-氟苯基氨基甲酰基)-4-(4-三氟甲氧基苯甲?；?哌嗪(0.19g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.2-3.8(8H，m)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.35-7.5(4H，m)，7.5-7.65(2H，m)MASS(LD)(m/z)434.1實(shí)施例21按照類似于實(shí)施例20的方式，用氯甲酸甲酯作為羧基上的活性衍生物，制得了下面的化合物。
1-甲氧羰基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?哌嗪NMR(DMSO-d6，δ)3.3-3.5(8H，m)，3.62(3H，s)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，7.44(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.62(1H，s)MASS(APCI)(m/z)282實(shí)施例22N-乙?；哙?4-羧酸(514mg)、1-羥基苯并三唑(405mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(575mg)和4-氟苯胺(284.2ml)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后用二氯甲烷將混合物稀釋，并依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠40ml，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。用二異丙醚研制后得到1-乙?；?4-(4-氟苯基)-氨基甲酰基哌啶(532mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.01(3H，s)，2.5(2H，m)，3.05(1H，br t，J＝10.6Hz)，3.87(1H，br d，J＝14.1Hz)，4.40(1H，br d，J＝13.1Hz)，7.12(2H，t，J＝8.9Hz)，7.61(2H，dd，J＝5.1，9.1Hz)，9.96(1H，s)MASS(APCI)(m/z)265
實(shí)施例23在室溫下往1-乙?；哙?4-磺酰氯(0.91g)的氯仿(10ml)溶液中加入4-氟苯胺(0.38ml)和三乙胺(0.56ml)。攪拌6天后在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠100ml，二氯甲烷∶甲醇＝19∶1) 。用二異丙醚淋洗后得到1-乙?；?4-(4-氟苯基)-氨磺酰哌嗪(716mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.97(3H，s)，3.09(4H，m)，3.37(4H，m)，7.20(4H，m)，10.00(1H，s)MASS(APCI)(m/z)302實(shí)施例24在室溫下往(1-乙?；哙?4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(0.97g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入60％氫化鈉(0.18g)。攪拌40分鐘后，將4-氟芐基溴(0.6ml)加入到反應(yīng)混合物中。再攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入到乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)的混合物中。分離出有機(jī)相，用水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。殘留物用柱色譜法精制(硅膠100ml， 甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)。從二異丙醚中重結(jié)晶后得到N-(4-氟芐基)-N-(1-乙?；哙?4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(922mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.35(9H，brs)，1.3-1.8(4H，m)，1.95(3H，s)，2.3-2.6(1H，m)，2.97(1H，m)，3.80(1H，br d，J＝15.2Hz)，4.0(1H，m)，4.32(2H，s)，4.2-4.6(1H，m)，7.0-7.4(4H，m)MASS(APCI)(m/z)295實(shí)施例25往N-(4-氟芐基)-N-(1-乙?；哙?4-基)氨基甲酸O-叔丁酯(0.5g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N氯化氫在二噁烷中的溶液(5ml)。反應(yīng)混合物用二異丙醚稀釋，過濾收集沉淀物。減壓干燥后得到1-乙酰基-4-(4-氟芐基)氨基哌啶鹽酸鹽(409mg)。
NMR(DMSO-d6+D2O，δ)1.54(2H，m)，2.02(3H，s)，2.0-2.3(2H，m)，2.4-2.7(1H，m)，3.04(1H，br t，J＝12.1Hz)，3.29(1H，m)，3.9(1H，m)，4.17(2H，s)，4.44(1H，br d，J＝13.6Hz)，7.27(2H，t，J＝8.9Hz)，7.66(2H，br t，J＝6.8Hz)MASS(APCI)(m/z)251實(shí)施例26往N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺(529mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(0.1g)。攪拌45分鐘后，往該溶液中加入甲基碘(623ml)。再攪拌45分鐘后，用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)將混合物稀釋。分離出有機(jī)相，用水和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后在減壓下除去溶劑。用二異丙醚研制后得到N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-甲基-4-氟苯甲酰胺(248mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.65(4H，m)，2.00(3H，s)，2.78(3H，s)，3.8(1H，m)，4.4(1H，m)，2.0-4.6(3H，brm)，7.26(2H，t，J＝8.9Hz)，7.46(2H，dd，J＝5.6，8.7Hz)MASS(APCI)(m/z)301實(shí)施例271-乙?；哙?0.627g)、2-氯-4′-氟乙酰苯(0.844g)和碳酸氫鉀(0.735g)在乙腈(12ml)中的懸浮液在室溫下攪拌3天。過濾除去固體物后，濾液在減壓下蒸發(fā)，所得殘留物在硅膠(100ml)上進(jìn)行色譜精制，用0％-5％甲醇在二氯甲烷中的混合液洗脫。將所得游離形式的目的化合物溶解在乙酸乙酯(2ml)中，然后往該溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N，2ml)。過濾收集所形成的沉淀物，用二異丙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到1-乙?；?4-(4-氟苯基羰基甲基)哌嗪鹽酸鹽(1.47g)。NNR(DMSO-d6，δ)2.06(3H，s)，2.95-3.8(6H，m)，3.9-4.15(1H，m)，4.2-4.45(1H，m)，5.13(2H，s)，7.48(2H，t，J＝9Hz)，8.09(2H，dd，J＝5，9Hz)MASS(APCI)(m/z)26權(quán)利要求
1.通式〔I〕的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是?；琑2是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈烯氨基、低級(jí)炔基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)炔氨基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、雜環(huán)基或氨基取代的雜環(huán)基，各基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈换蝓；籄是1個(gè)單鍵、 或-SO2-，E是低級(jí)亞烷基，可任選地被適當(dāng)取代基取代，X是CH或N，Y是1個(gè)單健、低級(jí)亞烷基或 (其中R5是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、N-保護(hù)基、芳基、酰基或雜環(huán)基)，Q是-CH2-、 、-SO2-或-N＝CH-，以及R3和R4各是氫或低級(jí)烷基，或合在一起形成低級(jí)亞烷基，可任選地與環(huán)烴或雜環(huán)稠合，其條件是如果X是N，則1)Y是單鍵、Q是-CH2-、 -SO2-，或者2)Y是低級(jí)亞烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是芳基、芳氧基或芳基氨基，各基團(tuán)中的芳基可以被鹵素取代；吡啶基；或吡啶基氨基；A是單鍵，E是亞乙基，X是CH或N，Y是單健、低級(jí)亞烷基或 (其中R5是氫、低級(jí)烷基或N-保護(hù)基)，Q是-CH2-、 或-SO2-，以及R3和R4合在一起形成亞乙基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1是低級(jí)鏈烷?；?、酯化羧基、有取代或無取代的芳酰基、低級(jí)烷基磺?；?、有取代或無取代的芳基磺?；颦h(huán)(低級(jí))烷基羰基，以及R2是芳基或芳基氨基，各基團(tuán)中的芳基可以被鹵素取代。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R1是低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、芳酰基、被鹵(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基、低級(jí)烷基磺?；?、芳基磺酰基、被鹵素取代的芳基磺?；颦h(huán)(低級(jí))烷基羰基，X是CH，Y是單鍵或-NH-，以及Q是 或-SO2-。
5.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R1是低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、芳?；?、被鹵(低級(jí))烷氧基取代的芳酰基、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺酰基、被鹵素取代的芳基磺酰基或環(huán)(低級(jí))烷基羰基，X是N，Y是單鍵或低級(jí)亞烷基，以及Q是 或-SO2-。
6.按照權(quán)利要求4的化合物，其中Y是-NH-，以及Q是
7.按照權(quán)利要求5的化合物，其中Y是單鍵，以及Q是
8.一種制備通式〔I〕化合物或其藥物上可接受的鹽的方法， 其中R1是酰基，R2是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)鏈烯氨基、低級(jí)炔基、低級(jí)炔氧基、低級(jí)炔氨基、環(huán)(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷氧基、環(huán)(低級(jí))烷基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、雜環(huán)基或氨基取代的雜環(huán)基，各基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?；或?；籄是1個(gè)單鍵、 或-SO2-，E是低級(jí)亞烷基，可任選地被適當(dāng)取代基取代，X是CH或N，Y是1個(gè)單健、低級(jí)亞烷基或 (其中R5是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、N-保護(hù)基、芳基、?；螂s環(huán)基)，Q是-CH2-、 、-SO2-或-N＝CH-，以及R3和R4各是氫或低級(jí)烷基，或合在一起形成低級(jí)亞烷基，可任選地與環(huán)烴或雜環(huán)稠合，其條件是如果X是N，則1)Y是單鍵、Q是-CH2-、 -SO2-，或者2)Y是低級(jí)亞烷基，該方法包含1)使式〔II〕的化合物 或其鹽與式〔III〕的化合物HO-Qa-R2〔III〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，以提供式〔Ia〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R2、R3、R4、A和E各自的定義如上所述，Qa是 或-SO2-，或者2)使式〔II〕的化合物 或其鹽與式〔IV〕的化合物R6-NCO 〔IV〕反應(yīng)，以提供式〔Ib〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R3、R4、A和E各自的定義如上所述，R6是可以被適當(dāng)?shù)娜〈〈姆蓟?；或吡啶基，或?)使式〔V〕的化合物 或其鹽與式〔III〕的化合物HO-Qa-R2〔III〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，以提供式〔Ic〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R2、R3、R4、A和Qa各自的定義如上所述，或者4)使式〔V〕的化合物 或其鹽與式〔IV〕的化合物R6-NCO〔IV〕反應(yīng)，以提供式〔Id〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R3、R4、R6和E各自的定義如上所述，或者5)使式〔VI〕的化合物 或其鹽與式〔VII〕的化合物R1-A-OH 〔VII〕或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽反應(yīng)，以提供式〔I〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R2、R3、R4、A、E、X、Y和Q各自的定義如上所述，或者6)使式〔VIII〕的化合物 或其羧基或磺基上的活性衍生物或其鹽與式〔IX〕的化合物或其鹽H2N-R7〔IX〕反應(yīng)，以提供式〔Ie〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、R3、R4、A、E、X和Qa各自的定義如上所述，R7是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基，各個(gè)基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈?，或?)使式〔X〕的化合物 或其鹽與式〔XI〕的化合物Ra2-Qb-Za〔XI〕反應(yīng)，以提供式〔If〕的化合物或其鹽， 在上述通式中R1、R3、R4、A和E各自的定義如上所述，Ra5是N-保護(hù)基，Ra2是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)(低級(jí))烷基、芳基或雜環(huán)基，各個(gè)基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)娜〈〈琎b是-CH2-、 -SO2-，以及Za是酸殘基，或者8)使式〔If〕的化合物 或其鹽進(jìn)行N-保護(hù)基的消除反應(yīng)，以提供式〔Ig〕的化合物或其鹽 在上述通式中，R1、Ra2、R3、R4、A、E和Qb各自的定義如上所述，或者9)使式〔Ih〕的化合物 或其鹽與式〔XII〕的化合物Rb5-Zb〔XII〕反應(yīng)，以提供式〔Ii〕的化合物或其鹽 在上述通式中R1、Ra2、R3、R4、A和E各自的定義如上所述，Zb是酸殘基，Qc是 ，以及Rb5是低級(jí)烷基，或者10)使式〔II〕的化合物 或其鹽與式〔XIII〕的化合物Zc-Ya-Qa-R2〔XIII〕反應(yīng)，以提供式〔Ii〕的化合物或其鹽 在上述通式中R1、R2、R3、R4、A、E和Qa各自的定義如上所述，Zc是酸殘基，以及Ya是低級(jí)亞烷基。
9.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物作為有效成分，并結(jié)合了一種藥物上可接受的實(shí)際上無毒的載體或賦形劑。
10.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療和/或預(yù)防記憶遺忘或癡呆的方法，該方法包含對(duì)哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求1的化合物用于制造治療和/或預(yù)防記憶遺忘或癡呆的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有膽堿能活性潛力的新的酰胺化合物及其藥物上可接受的鹽,涉及其制備方法、含有這類化合物的藥物組合物,所述化合物可用通式[I]表示,其中R
文檔編號(hào)C07D211/58GK1336917SQ00802745
公開日2002年2月20日 申請(qǐng)日期2000年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月14日
發(fā)明者山田明, 青木敏 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社