專利名稱：：唑衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗真菌作用和良好水溶性的唑衍生物或其鹽，和含有該唑衍生物或其鹽為有效成分的藥物。目前已知的具有抗真菌作用的唑類化合物有很多。但是以往的唑類化合物對(duì)水性溶劑溶解度較低，作為皮膚外用劑使用時(shí)沒有問題，但制成口服制劑、靜脈給藥制劑等水溶性制劑時(shí)則存在一定的困難。所以，為了得到水溶性制劑，可以使用添加絡(luò)合物形成劑、添加環(huán)糊精衍生物等方法(歐洲專利申請(qǐng)公開第0440372號(hào))。但是，為了將副作用降至最低，優(yōu)選不使用這些添加劑的方法，優(yōu)選使唑衍生物等在水性溶劑中溶解的方法。所以，本發(fā)明的目的在于提供具有強(qiáng)抗真菌作用同時(shí)對(duì)水性溶劑具有良好溶解性的新型化合物。鑒于這種現(xiàn)狀，本發(fā)明者通過銳意研究，合成了多種新型唑衍生物，并通過對(duì)這些化合物的抗菌作用及對(duì)水性溶劑溶解性的考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下面通式(1)表示的化合物可以同時(shí)滿足兩項(xiàng)要求，由此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供了通式(1)表示的唑衍生物或其鹽，以及以該唑衍生物或其鹽為有效成分的藥物。〔式中，R1表示被1或2個(gè)以上鹵素原子取代的苯基或三氟甲基所取代的苯基，R2及R3表示氟原子或烷基，或R2和R3一起形成低級(jí)亞烷基，R4表示烷基。〕另外，本發(fā)明提供了含有上述通式(1)表示的唑衍生物或其鹽、和藥學(xué)允許的載體的藥物組合物。另外，本發(fā)明提供上述通式(1)表示的唑衍生物或其鹽作為藥物的使用。另外，本發(fā)明提供了一種感染癥的處置方法，其特征是給予上述通式(1)表示的唑衍生物或其鹽。在本發(fā)明的唑衍生物(1)中，作為取代R1中苯基的鹵素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中特別優(yōu)選氟原子。作為R1，例如二氟苯基或三氟甲基苯基，特別優(yōu)選2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基。作為R2及R3表示的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1-5的直鏈或支鏈烷基，具體例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。作為R2和R3，優(yōu)選氟原子或甲基，優(yōu)選R2和R3是相同的基團(tuán)。作為R2和R3一起形成的亞烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)2-5的基團(tuán)，例如乙撐基、三甲撐基、四甲撐基、戊撐基。其中優(yōu)選乙撐基(-CH2CH2-)。當(dāng)R2和R3一起形成亞烷基時(shí)，R2和R3與相鄰的碳原子一起形成飽和環(huán)狀烴。作為R4表示的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1-10的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，特別優(yōu)選碳原子數(shù)1-4的直鏈或支鏈烷基、或碳原子數(shù)3-6的環(huán)狀烷基。具體例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其中最優(yōu)選甲基、乙基、環(huán)丙基。作為本發(fā)明唑衍生物(1)的鹽，只要是藥學(xué)允許的鹽則沒有特別的限制，例如鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽等。在本發(fā)明的唑衍生物(1)中，存在由不對(duì)稱碳原子產(chǎn)生的光學(xué)活性，所以也包括其消旋體和光學(xué)活性體。另外也包括這些化合物的水和物等溶劑化物。本發(fā)明的唑衍生物(1)或其鹽，可以通過下面反應(yīng)式制得?！彩街?，Ra和Rb分別獨(dú)立表示碳原子數(shù)1-6的烷基，可以帶有取代基的苯基，或Ra和Rb與結(jié)合的氮原子一起形成嗎啉環(huán)等。Rc和Rd分別獨(dú)立表示羥基保護(hù)基。R1-R4如上所述?！臣椿衔?2)通過與化合物(3)反應(yīng)得到化合物(4)，再將其氧化得到化合物(5)，再通過氫化，可以制得目的產(chǎn)物唑衍生物(1)。下面詳細(xì)說明制造工序。原料化合物(2)可以按照例如特開平3-223266號(hào)、特開平9-227531號(hào)、特開平11-240871以及特開平11-279160號(hào)記載的方法制得。首先將化合物(2)與化合物(3)反應(yīng)，可以制得化合物(4)。在此使用的化合物(3)的Rc和Rd的羥基保護(hù)基，例如是可以被鹵素原子取代的芐基以及叔丁基等碳原子數(shù)1-6的烷基。芐基可以通過后面的催化加氫的工序來除去，碳原子數(shù)1-6的烷基可以在加水分解的條件下除去。作為優(yōu)選的化合物(3)，例如Aldrich公司市售的二芐基異丙基氨基磷酸酯(RaRb=異丙基，Rc，Rd=芐基)。在化合物(2)和化合物(3)的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑應(yīng)使用不影響反應(yīng)效果的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，特別優(yōu)選二氯甲烷。作為添加劑，例如1H-四唑、4-二甲基氨基吡啶、氫溴酸四唑、氫溴酸5-甲基四唑及氫溴酸吡啶鎓等。作為反應(yīng)溫度，可以在室溫或室溫以上的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。通過將化合物(4)氧化，可以制得化合物(5)。在此使用的氧化劑，例如間氯過苯甲酸、過氧化氫水、過乙酸、高錳酸鉀、過氧化鈉等。反應(yīng)溶劑是對(duì)反應(yīng)沒有不良影響的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，特別優(yōu)選二氯甲烷。作為反應(yīng)溫度可以在室溫以下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃下反應(yīng)。通式(5)表示的羥基被保護(hù)的磷酸酯在催化劑存在下，通過氫化反應(yīng)，可以得到通式(1)表示的化合物。作為反應(yīng)溶劑中的催化劑，例如鈀碳或Pearlsman’s催化劑等。催化劑的使用量是化合物(5)的重量的0．01-10倍，優(yōu)選使用0．1-1倍。作為反應(yīng)溶劑，只要是與原料化合物(5)不反應(yīng)的物質(zhì)即可，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油或甲基溶纖素等醇類；四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷等醚類；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲基磺酰胺等，可以單獨(dú)使用或使用這些溶劑的混合液。其中特別優(yōu)選的溶劑是甲醇。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，優(yōu)選10℃-50℃。反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)-200小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)-48小時(shí)。反應(yīng)壓力為常壓-300psi，優(yōu)選40psi-80psi。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑后通過餾去溶劑重結(jié)晶或色譜法等方法進(jìn)行精制，可以分離得到通式(1)表示的本發(fā)明化合物。通式(1)表示的本發(fā)明化合物根據(jù)需要，可以制成醫(yī)藥允許的鹽類，例如與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或氫溴酸等的無機(jī)鹽類，與富馬酸、馬來酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸或?qū)妆交撬岬刃纬傻挠袡C(jī)鹽類。由此得到的本發(fā)明化合物(1)或其鹽，表現(xiàn)出優(yōu)良的抗真菌作用以及高度的安全性，對(duì)水性溶劑表現(xiàn)出高度溶解性，適合制成靜脈內(nèi)制劑、經(jīng)口制劑等，作為醫(yī)藥用于治療和預(yù)防包括人在內(nèi)的動(dòng)物的各種真菌感染癥有效。本發(fā)明化合物與藥學(xué)允許的載體配合，按照通常的方法，可以制成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸濁劑、注射劑、栓劑、液體制劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑等各種劑型的藥物組合物，特別是制成抗真菌劑。在生產(chǎn)固體制劑時(shí)，可以根據(jù)需要在本發(fā)明化合物中配合使用粘合劑、崩解劑、填充劑、覆蓋劑、糖衣劑后，按照常法制成片劑、顆粒劑、膠囊劑等。在調(diào)制注射劑時(shí)，可以將本發(fā)明化合物預(yù)先在注射用蒸餾水等水溶性載體中溶解、分散、乳化等，或制成注射用粉末在使用時(shí)再溶解。注射用的給藥方法例如靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、皮下給藥、靜脈滴注等。在制造外用制劑時(shí)，優(yōu)選在本發(fā)明化合物中加入油性基質(zhì)或溶劑性基質(zhì)后，按照常法制成栓劑、液體劑、霜?jiǎng)④浉鄤?。本發(fā)明化合物的給藥量成人每日為1mg-10g，優(yōu)選3mg-50mg，給藥方法可以將上述1日的給藥量分1次至數(shù)次給藥。實(shí)施例通過下面的實(shí)施例可以更詳細(xì)的說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。參考例1二芐基〔1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺酰基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)的合成將(-)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(乙基磺?；?-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1．0g，3．27mmol)、1H-四唑(0．69g，9．80mmol)以及二芐基二異丙基磷酰胺(2．44g，6．54mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，在氮?dú)夥諊惺覝叵聰嚢?小時(shí)。冰浴冷卻后，緩慢加入間氯過苯甲酸(0．97g，3．92mmol)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10％)和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，水洗有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑。將得到的殘留物用二氯甲烷通過硅膠柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物(1．90g，收率92．7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1．29(t，3H，J=8Hz)，2．96(q，2H，J=8Hz)，4．9-5．0(m，2H)，5．16(d，2H，J=7Hz)，5．50(d，1H，JAB=15Hz)，5．92(d，1H，JAB=15Hz)，6．6-7．1(m，2H)，7．1-7．7(m，1H)，7．36(s，10H)，7．69(s，1H)，8．54(s，1H)．參考例2二芐基〔1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺?；?-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)的合成使用(-)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1，1-二氟-1-(甲基磺?；?-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇，與參考例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物(收率78．9％)。1H-NMR(CDCl3)δ2．7-2．8(m，3H)，4．9-5．0(m，2H)，5．16(d，2H，J-=8Hz)，5．50(d，1H，JAB=15Hz)，5．89(d，1H，JAB=15Hz)，6．6-7．1(m，2H)，7．1-7．7(m，1H)，7．36(s，10H)，7．68(s，1H)，8．52(s，1H)．參考例3二芐基〔1-(1-(甲基磺?；?環(huán)丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)的合成將(+)-1-(1-(甲基磺酰基)環(huán)丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基-1-乙醇(10g，2．67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0．55g，4．53mmol)、1H-四唑(0．56g，8．00mmol)和二芐基異丙基氨基磷酸酯(1．99g，5．33mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在氮?dú)鈿夥障禄亓鲾嚢?小時(shí)，然后再在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓下餾去溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜法(使用氯仿)純化，得到無色的油狀物(1．46g)。將該油狀物溶于二氯甲烷(50ml)，冰浴冷卻下加入間氯過苯甲酸(0．66g，2．67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液(溫度維持在0℃以下)。在20分鐘內(nèi)升溫至室溫后，在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液(10％)和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取，水洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。得到的殘留物用硅膠柱色譜法純化(使用氯仿)，得到標(biāo)題化合物(1．24g，收率72．1％)。1H-NMR(CDCl3)δ0．1-0．5(m，1H)，0．7-1．1(m，1H)，1．1-1．6(m，2H)，1．85(s，3H)，4．5-4．7(m，2H)，5．0-5．3(m，2H)，5．75(d，1H，JAB=15Hz)，6．01(d，1H，JAB=15Hz)，7．33(s，10H)，7．59(d，2H，J=9Hz)，7．79(d，2H，J=9Hz)，7．93(s，1H)，8．51(s，1H)．實(shí)施例1(+)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺酰基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氫磷酸酯的合成在二芐基〔1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺?；?-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)(1．86g，2．97mmol)的甲醇溶液(40ml)中，加入Pearlsman’s催化劑(400mg)，在室溫59psi下攪拌16小時(shí)氫化。濾去催化劑后，用甲醇洗滌后濃縮洗液。析出的結(jié)晶通過甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(490mg，收率37．0％)。熔點(diǎn)212至214℃MS(FAB)448(M+H)1H-NMR(DMSO-d6)δ1．25(t，3H，J=7．3Hz)，3．30-3．45(m，2H)，5．33(d，1H，JAB=15Hz)，5．85(d，1H，JAB=15Hz)，7．04-7．09(m，1H)，7．16-7．23(m，1H)，7．63-7．69(m，1H)，7．78(s，1H)，8．65(s，1H)，10-12(br．，2H)19F-NMR(DMSO-d6)δ-33．50至-33．41(m，1F)，-30．18(dd，1F，J=243Hz，48Hz)，-29．59(dd，1F，J=242Hz，17Hz)，-25．02to-24．76(m，1F)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-6．79．IR(KBr)1617，1501，1345，1156cm-1[α]D20=+6．0°(c=0．1，H2O)實(shí)施例2(+)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氫磷酸酯的合成使用二芐基〔1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)，與實(shí)施例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物(收率48．8％)。熔點(diǎn)216至218℃MS(FAB)434(M+H)．1H-NMR(DMSO-d6)δ3．22(s，3H)，5．33(d，1H，JAB=15Hz)，5．86(d，1H，JAB=15Hz)，7．04-7．10(m，1H)，7．17-7．24(m，1H)，7．62-7．69(m，1H)，7．78(s，1H)，8．65(s，1H)．19F-NMR(DMSO-d6)δ-33．49至-33．39(m，1F)，-32．64(dd，1F，J=243Hz，55Hz)，-30．01(dd，1F，J=243Hz，J=11Hz)，-25．09至-24．88(m，1F)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-6．83(S)．IR(KBr)1600，1500，1350，1122cm-1[α]D25=+5．0°(c=0．1，H2O)實(shí)施例3(+)-1-(1-(甲基磺?；?環(huán)丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基二氫磷酸酯的合成使用二芐基〔1-(1-(甲基磺酰基)環(huán)丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基〕磷酸酯(光學(xué)活性體)，與實(shí)施例1同樣操作，得到標(biāo)題化合物(收率17．7％)。熔點(diǎn)234至236℃MS(FAB)456(M+H)．1H-NMR(DMSO-d6)δ0．3-0．4(m，1H)，1．1-1．2(m，1H)，1．2-1．3(m，1H)，1．5-1．6(m，1H)，2．05(s，3H)，5．49(d，1H，JAB=15Hz)，5．88(d，1H，JAB=15Hz)，7．80(d，2H，J=8Hz)，7．91(d，2H，J=8Hz)，8．01(s，1H)，8．57(s，1H)．19F-NMR(DMSO-d6)δ14．13(s)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-5．96(s)．IR(KBr)1335，1313，1132，1072cm-1[α]D20=+30．0°(c=0．1，H2O)實(shí)施例4與上述參考例和實(shí)施例同樣操作，得到2-(環(huán)丙基磺?；?-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氫磷酸酯。實(shí)施例5將實(shí)施例1的化合物的水中溶解度與母(非磷酸化)化合物(游離堿型)的溶解度相比較，結(jié)果如表1所示。表1<tablesid="table1"num="001"><table>化合物溶解度(mg／ml)實(shí)施例14．80母化合物0．50</table></tables>實(shí)施例6對(duì)Candidaalbicans的作用(體內(nèi))將ICR系4周齡的雄性小鼠禁食6小時(shí)后，在尾部靜脈接種C．a(chǎn)lbicansIFM40009達(dá)到3×106個(gè)／只，成為感染狀態(tài)。感染對(duì)照組每組10只，給藥組每組5只，將藥劑溶解在20％聚乙二醇200中，在接種菌株1小時(shí)后給藥1次，次日到第三日每天各給藥1次，尾靜脈共計(jì)給藥4次。實(shí)施例1的化合物以及母化合物給藥量各為1mg／kg。在感染后第14天觀察生存狀況，通過Log-Ranktest檢定感染對(duì)照組和各給藥組的生存天數(shù)。結(jié)果如表2所示。表2<tablesid="table2"num="002"><table>被檢化合物平均生存天數(shù)(天)實(shí)施例114．0***母化合物14．0***感染對(duì)照3．2</table></tables>(與感染對(duì)照，***p＜0．001)產(chǎn)業(yè)上的利用本發(fā)明的唑衍生物或其鹽，表現(xiàn)出優(yōu)良的抗真菌作用，同時(shí)具有良好的水性溶劑溶解性，適于制成靜脈內(nèi)制劑和口服制劑。權(quán)利要求1．通式(1)表示的唑衍生物或其鹽，其中R1表示被1或2個(gè)以上鹵素原子取代的苯基或被三氟甲基所取代的苯基，R2及R3表示氟原子或烷基，或R2和R3一起形成低級(jí)亞烷基，R4表示烷基。2．以權(quán)利要求1記載的唑衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。3．權(quán)利要求2記載的藥物，是抗真菌劑。4．藥物組合物，含有權(quán)利要求1記載的唑衍生物或其鹽以及藥學(xué)允許的載體。5．權(quán)利要求1記載的唑衍生物或其鹽作為藥物使用。6．感染癥的治療方法，其特征是給予權(quán)利要求1記載的唑衍生物或其鹽。全文摘要通式(1)表示的唑衍生物或其鹽,以及以此為有效成分的醫(yī)藥。[式中,R文檔編號(hào)C07F9/6518GK1289768SQ0012909公開日2001年4月4日申請(qǐng)日期2000年9月29日優(yōu)先權(quán)日1999年9月29日發(fā)明者時(shí)澤實(shí),江藤博通,石田和也,前橋一紀(jì),松本勝,淺岡健光,佐藤進(jìn)申請(qǐng)人:Ss制藥株式會(huì)社