技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備混合金屬化合物的方法，并且涉及通過這些方法制備的化合物。這些化合物可具有藥學活性，特別是作為磷酸鹽結(jié)合劑。本發(fā)明進一步涉及新型混合金屬化合物。本發(fā)明又進一步涉及含有上述化合物的藥物組合物，并且涉及所述化合物的制藥用途。
背景技術(shù)：
：高磷酸鹽血癥高磷酸鹽血癥是其中血液中的磷酸鹽水平異常升高的電解質(zhì)紊亂。高磷酸鹽血癥經(jīng)常見于透析患者中，因為即使是采用低磷酸鹽飲食，標準的透析療法也無法除去攝入的磷酸鹽負荷，并且與死亡危險增大和發(fā)生血管鈣化相關(guān)。高磷酸鹽血癥的存在導(dǎo)致低鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、1,25VitD3減少和進行性代謝骨病。高磷酸鹽血癥最終造成血管鈣化的增多，但近期的研究也表明，該過程可能另外受1,25VitD3和鈣-磷酸鹽產(chǎn)物增多的影響。患有長期不受控制的高磷酸鹽血癥的患者由于鈣/磷酸鹽產(chǎn)物沉積進入皮膚、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶而逐漸發(fā)生廣泛的軟組織鈣化。鈣/磷酸鹽產(chǎn)物的眼部沉積也已有描述。因此，使用口服磷酸鹽結(jié)合劑控制血清磷酸鹽水平已成為管理透析患者的關(guān)鍵性治療目標。這些結(jié)合劑與食物一起服用時使所含的磷酸鹽不可溶解，并因此是非吸收性的。磷酸鹽結(jié)合劑以往磷酸鹽結(jié)合劑包括鋁鹽。然而，發(fā)現(xiàn)使用鋁鹽時由于鋁的積累而導(dǎo)致進一步的有毒并發(fā)癥，例如血紅蛋白產(chǎn)生減少，骨骼的自然修復(fù)及產(chǎn)生受損，并且可能損傷神經(jīng)/認知功能。腎性骨病、軟骨病和癡呆癥是與鋁的吸收相關(guān)的最顯著的毒性作用。曾建議將其它鋁化合物用于此用途，如微晶羥基氧化鋁(勃姆石)和某些水滑石，如在Ookubo等，JournalpH值armaceuticalSciences(November1992),81(11),1139-1140中所公開的。然而，這些都具有同樣的缺點。碳酸鈣或醋酸鈣用作磷酸鹽結(jié)合劑。然而，這些具有的缺點是，它們往往通過高量吸收攝入的鈣而促進低鈣血癥，并且與可導(dǎo)致嚴重副作用的加速心血管鈣化相關(guān)聯(lián)。因此，在用基于鈣的磷酸鹽結(jié)合劑治療期間，需要頻繁地監(jiān)測血清鈣水平。NationalKidneyFoundationKidneyDiseaseQualityOutcomesInitiative建議有限地使用基于鈣的鹽(ClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolism和DiseaseinChronicKidneyDisease,Guide5,第1頁第5.5部分)。因此近期的努力已專注于研發(fā)無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑。更近期已經(jīng)使用碳酸鑭和司維拉姆·HCl作為無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑。鹽酸司維拉姆是吸水性的非吸收型水凝膠交聯(lián)的聚烯丙基胺鹽酸鹽，但由于其結(jié)構(gòu)也結(jié)合某些脂溶性維生素和膽汁酸，因此在V.Autissier等，JournalofpH值armaceuticalSciences(第96卷，第10期，2007年10月)中報導(dǎo)其需要大劑量才能有效，因為其使結(jié)合的磷酸鹽被這些競爭陰離子置換的傾向性較高。高丸劑負荷或大片劑往往與患者較差的依從性相關(guān)聯(lián)，這種類型的產(chǎn)品與它們的鈣對應(yīng)體部分相比也被認為是相對昂貴的。司維拉姆也與GI負作用相關(guān)。A.J.Hutchison等，Drugs2003；63(6),577-596。碳酸鑭是磷酸鹽結(jié)合劑，其已顯示出與碳酸鈣同樣有效，且低鈣血癥的發(fā)病率較低。長期施用稀土元素鑭就稀土金屬在身體組織中的潛在積累而言一致引發(fā)著安全方面的關(guān)切，這可以在腎功能衰竭中得到增強。TilmanBDruke，SeminarsinDialysis，第20卷，第4期，第329-332頁，2007年7月/8月。用于治療高磷酸鹽血癥的許多已知的無機制劑僅在有限的pH值范圍內(nèi)才是有效的磷酸鹽結(jié)合劑。此外，特別是堿性的結(jié)合劑可以將胃pH值緩沖達到它們將不具有磷酸鹽結(jié)合能力的高水平。為克服與鋁相關(guān)的缺點以及在有限的pH值范圍內(nèi)才有療效的問題，WO-A-99/15189公開了使用混合金屬化合物，所述混合金屬化合物無鋁，且在2-8的pH值范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力為所存在的磷酸鹽總重量的至少30重量％?；旌辖饘倩衔锘旌辖饘倩衔?mixedmetalcompounds)以所謂的“層狀雙氫氧化物”(LDH)的形式存在，所述層狀雙氫氧化物(LDH)用來表示在主層中具有兩種金屬陽離子且層間域含陰離子物質(zhì)的合成或天然的層狀氫氧化物。與層間域含有陽離子物質(zhì)的更常見的陽離子粘土相比，這一廣泛族類的化合物有時也被稱為陰離子粘土。參考相應(yīng)的基于[Mg-Al]的礦物的多型之一，LDH也已被報導(dǎo)為水滑石類的化合物(參見“LayeredDouble氫氧化物s:Present和Future”，VRives編輯，2001年出版，NovaScience)。混合金屬化合物是指化合物的原子結(jié)構(gòu)包括均勻分布在其整個結(jié)構(gòu)中的至少兩種不同金屬的陽離子。術(shù)語混合金屬化合物不包括兩種鹽的晶體混合物，在這種晶體混合物中每一晶體類型只包括一種金屬陽離子。混合金屬化合物通常是不同的單個金屬化合物從溶液中共沉淀的結(jié)果，而不是兩種不同的單個金屬鹽的簡單的固體物理混合物。用在本文中的混合金屬化合物包括金屬類型相同但金屬處于兩種不同價態(tài)(例如Fe(II)和(III))的化合物以及在一種化合物中含兩種以上不同金屬類型的化合物?；旌辖饘倩衔镞€可以包括無定形(非晶)材料。術(shù)語無定形是指晶相所具有的晶粒尺寸在X射線衍射技術(shù)的檢測限以下，或者晶相具有一定的有序度，但沒有顯示出晶體衍射的圖樣，和/或顯示出短程有序但沒有長程有序的真正的無定形材料。在無機材料的制藥用途方面，混合金屬化合物是一個獨特的挑戰(zhàn)，特別是用于磷酸鹽結(jié)合以及無Al的混合金屬化合物。例如，使用混合金屬化合物達成磷酸鹽治療效果(或其它藥學功能用途)取決于表面過程，如物理吸附(離子交換)和化學吸附(形成化學鍵)，后一種對藥物來說是非典型的；大多數(shù)藥物的治療活性是基于通常較易溶解的有機化合物。再者，腎病患者需要高的日劑量和反復(fù)的長期(慢性)劑量，但他們的每日藥丸總數(shù)由于限制流體攝取的原因而需要為低片劑負荷。因此，最終產(chǎn)品(例如片劑)中需要高劑量的藥物物質(zhì)，因此最終產(chǎn)品對混合金屬化合物藥物物質(zhì)的性質(zhì)非常敏感，不同于一般的制劑。這意味著片劑的性質(zhì)(包括關(guān)鍵的物理性質(zhì))和片劑制造工藝(如造粒)往往主要受混合金屬化合物活性物質(zhì)的性質(zhì)的影響，而不是單單受賦形劑性質(zhì)的影響。為了能夠制造包含這種顯著量的混合金屬化合物且具有制藥用途所必需的受控和穩(wěn)定的藥品，控制混合金屬化合物的一系列相反的化學及物理性質(zhì)的手段是必要的。因此，考慮到這些要求，制造這種材料(特別是大規(guī)模的制造)有嚴重的問題。下面描述一些這樣的問題。老化老化過程(晶粒生長)通常隨著(非故意的)加工及處理的增加而增加，以及隨著在過濾前通過反應(yīng)漿料的攪拌和熱處理相結(jié)合來有意地生長晶粒的過程而增加。因此控制和防止晶體生長可能是困難的。當需要未老化形式例如以保持磷酸鹽結(jié)合的治療活性時，有關(guān)以老化形式制造的用于醫(yī)療應(yīng)用(如抗酸劑)的MgAl混合金屬化合物的教導(dǎo)并不能解決制造未老化混合金屬化合物(以較大規(guī)模)的問題。此外，當將Al替換成Fe時，我們發(fā)現(xiàn)混合金屬化合物的性質(zhì)發(fā)生變化，如變得更難以進行工業(yè)規(guī)模的洗滌和研磨。有意老化以增加晶體生長的含Al混合金屬化合物先前已經(jīng)是大規(guī)模制造的。相比之下，似乎還沒有大規(guī)模制造未老化的無Al的混合金屬化合物的例子。WO99/15189中公開的方法涉及無Al的混合金屬化合物，并且包括未老化和老化材料的例子。然而，該公布中公開的產(chǎn)品是以相對較小的規(guī)模提供的。WO99/15189并不能解決以顯著規(guī)模提供產(chǎn)品且同時避免產(chǎn)品老化的問題。大規(guī)模制造未老化的混合金屬Mg:Fe化合物(Mg:Fe在下文中按摩爾比定義)之所以成問題有多種原因。例如，當采用常規(guī)的過濾方法時，制造未老化的混合金屬Mg:Fe化合物是成問題的。在分離期間，未老化材料經(jīng)由濾餅產(chǎn)生高的壓降，導(dǎo)致常規(guī)過濾期間的過濾速度低或產(chǎn)量損失。此外，這些類型的金屬Mg:Fe化合物通常具有小的漿粒度，因此難以在將老化降至最低的同時進行分離。例如，小顆?？蓪?dǎo)致加工時間延長和/或處理問題。此外，加工和處理(例如，研磨及過度干燥)過多可在最終混合金屬Mg:Fe化合物中產(chǎn)生不可接受的變化。特別是對于這種化合物來說，對材料進行小心的干燥是重要的，因為很容易使表面積或內(nèi)部孔體積變化，從而使治療活性發(fā)生變化。這些典型的形態(tài)屬性是影響最終混合金屬化合物的質(zhì)量及用于生產(chǎn)含混合金屬化合物的最終配方藥品的下游制造工藝的重要特征。如果處理不當，混合金屬化合物可能會變得不可接受地硬。這可導(dǎo)致研磨速度降低并且要達到給定粒度需較高能量輸入的后續(xù)問題。這種對加工的“連鎖”效應(yīng)可影響工藝產(chǎn)量，并導(dǎo)致材料的超負荷和后續(xù)的老化。實驗室規(guī)模制備MgFeLDH的方法公開在現(xiàn)有技術(shù)中，如：US4629626；DuanX,EvansD.G.,Chem.Commun.,2006,485-496；W.Meng等，JChem.Sci.,第117卷第6期，2005年11月，第635-639頁；Carlino,Chemistrybetweenthesheets,ChemistryinBritain,1997年9月，第59-62頁；Hashi等，Clays和ClayMinerals(1983)，第152-15頁；Raki等，1995,7,221-224；Ookubo等，Langmuir(1993),9，第1418-1422l頁；Zhang等，InorganicMaterials，第4卷，3月號，132-138(1997)，Reichle,SolidStatesIonics,22,第135-141頁(1986)；Ulibarri等，KineticsoftheThermalDehydrationofsomelayeredHydrocycarbonates,ThermochimicaActa，第231-236頁(1988)；Hansen等，AppliedClayScience10(1995)，第5-19頁。這些方法僅描述了實驗室規(guī)模的制備。此外，獲得這些材料的工藝包括老化步驟(即，有意增加晶體生長的工藝，這通常是通過在長時間段上加熱反應(yīng)漿料實現(xiàn)的，如通過水熱工藝)。一般來說，現(xiàn)有技術(shù)的化合物在層間區(qū)中還含有基本上超過一種類型的陰離子。大規(guī)模制造MgAl水滑石的方法公開在現(xiàn)有技術(shù)中，如US-A-3650704、WO-A-2008/129034和WO-A-93/22237。然而，這些描述的是獲得導(dǎo)致較大晶粒尺寸(200埃以上)且不是無鋁的老化形式的材料的工藝。本發(fā)明的各方面由所附的權(quán)利要求書限定。技術(shù)實現(xiàn)要素：在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量2.0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法；所述方法包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于5.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(v)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0.0至不多于1.0摩爾提供所述Na2CO3；或者所述方法包括以下步驟：(b)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60℃的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法；所述方法包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量1.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者所述方法包括以下步驟：(b)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至65℃的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量2.0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于5.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(v)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0.0至不多于1.0摩爾提供所述Na2CO3或者所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(b)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60℃的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量1.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得：(b)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至65℃的溫度下，且：(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300μm。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0.25至0.7cm3/g混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至3.2重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至3.2重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm且表面積為80至145m2/克化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，表面積為40至80m2/克化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用作藥劑的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用于結(jié)合磷酸鹽的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用于治療高磷酸鹽血癥的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含如本文中所述的混合金屬化合物和任選一種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。一些優(yōu)點本方法提供一種工藝，該工藝可大規(guī)模操作以提供具有穩(wěn)定組成的藥用磷酸鹽結(jié)合藥物，其儲存穩(wěn)定且可易于配制和/或包裝。此外，本方法提供對關(guān)鍵性質(zhì)的控制，所述關(guān)鍵性質(zhì)如平均晶體尺寸、粒度、表面積、其它形態(tài)參數(shù)(如孔體積)和水化程度，所有這些對這種制造來說都是重要的。含F(xiàn)e和Mg的無Al混合金屬化合物通常具有粘土樣結(jié)構(gòu)。鑒于這種產(chǎn)物難以過濾，這就造成了限制，繼而又影響到受控工藝的可行性。本方法提供能夠制造適合用在最終產(chǎn)品制劑(例如，片制劑等)中的穩(wěn)定的“無Al”混合金屬化合物的工藝。最終產(chǎn)品的治療效果和將混合金屬化合物穩(wěn)定地加工成最終產(chǎn)品的能力取決于混合金屬化合物的物理性質(zhì)(即，粒度和晶粒度)和化學性質(zhì)(即，組成)。本工藝提供穩(wěn)定地制造具有穩(wěn)定粒度和晶粒度的醫(yī)藥級“無Al”混合金屬化合物的方法。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)。對于混合金屬化合物來說，在反應(yīng)期間保持目標金屬摩爾比(Mg:Fe)且同時滿足上述條件是困難的，因為這受材料加工方式的影響。我們發(fā)現(xiàn)，正確的化學計量不僅由起始物的正確比例所決定，而且還由反應(yīng)的pH值決定；即當pH值低于pH9.5時，可能會發(fā)生鎂的不完全沉淀，而過高的pH值(即pH值11以上)有損失鐵的風險?；旌辖饘倩衔镌趯娱g區(qū)內(nèi)可具有不止一種類型的陰離子。這可能會引入雜質(zhì)，當考慮制藥用途時，這種雜質(zhì)是不可取的，并且我們發(fā)現(xiàn)也能影響(磷酸鹽結(jié)合的)治療活性。我們還意外地發(fā)現(xiàn)，存在于層間區(qū)中的陰離子的類型和數(shù)量對完成未老化產(chǎn)品的分離和洗滌所需的時間有顯著的影響，特別是對于工業(yè)規(guī)模的制造來說。例如我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在層間硫酸鹽水平低(1.8重量％以下)時，分離和洗滌時間顯著增加。我們發(fā)現(xiàn)，當保持層間硫酸鹽量為1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)時，可以獲得超過0.60mmol磷酸鹽/g化合物的磷酸鹽結(jié)合，同時保持短的過濾和洗滌時間。本方法的工藝參數(shù)的組合提供了混合金屬化合物的制備，所述混合金屬化合物在層間區(qū)中具有受控的硫酸鹽(SO4)水平。通過洗滌可以很容易地除去Na2SO4鹽形式的可溶性SO4，而通過用水洗滌不能除去層間硫酸鹽。我們發(fā)現(xiàn)，通過在含可促成離子交換的碳酸鹽的溶液中對經(jīng)干燥的化合物進行再漿化，由此可以在不必增加過濾和洗滌時間的情況下減少層間硫酸鹽；然而，這意味著另外的反應(yīng)、分離和干燥步驟，并且通常導(dǎo)致磷酸鹽結(jié)合減少。此外，這一路線會導(dǎo)致總的制造時間較長。因此按這一路線控制層間硫酸鹽是不那么優(yōu)選的。作為另外的選擇，可以通過在分離后用含碳酸鹽的溶液而不是水對濾餅進行洗滌或再漿化而減少層間硫酸鹽。同樣這將導(dǎo)致另外的工藝步驟，并且是不那么優(yōu)選的。我們發(fā)現(xiàn)，通過控制如本文中所述的工藝參數(shù)可以制備雜質(zhì)水平低的混合金屬化合物(特別是重金屬雜質(zhì))，而不需要進行純化以除去這種雜質(zhì)。本發(fā)明可提供制備混合金屬化合物的工藝，所述混合金屬化合物的鉛含量小于1ppm和/或鉻含量小于30ppm和/或總重金屬含量小于10ppm和/或以Na2O表示的鈉含量小于0.5重量％。在一方面，混合金屬化合物的總重金屬含量小于25ppm，優(yōu)選小于10ppm。例如，本發(fā)明可提供制備混合金屬化合物的工藝，所述混合金屬化合物的總重金屬含量小于15ppm，鉛含量小于10ppm，鉻水平小于35ppm，且鈉含量(以Na2O表示)小于1重量％。本文中所提到的重金屬含量由As、Cd、Pb、Hg、Sb、Mo和Cu組成。因此，提到總重金屬含量時要理解的是表示As、Cd、Pb、Hg、Sb、Mo和Cu的合并含量。WO99/15189教導(dǎo)在10以上的pH值下使用5摩爾Na2CO3:12摩爾NaOH的比例制備漿料，該比例相當于Na2CO3比完成以下反應(yīng)方程式所需過量4摩爾：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+5Na2CO3->Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+4Na2CO3我們發(fā)現(xiàn)，這一4摩爾Na2CO3的過量不是優(yōu)選的，特別是當在10以上的pH值和在室溫下沉淀時。我們發(fā)現(xiàn)這一組合導(dǎo)致在所需的反應(yīng)溫度下碳酸鹽在反應(yīng)物溶液中的溶解度減少，致使在過濾和洗滌時間方面較差。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當根據(jù)WO99/15189的方法制備2:1Mg:Fe摩爾比的未老化材料時，在保持良好的磷酸鹽結(jié)合的同時進行規(guī)模制造的情況下，更難以對這一材料進行分離和洗滌。這導(dǎo)致由于材料不符合規(guī)格而造成的批料損失。碳酸鈉不僅提供用于陰離子交換位點的碳酸鹽，而且還用作pH值緩沖劑在沉淀期間協(xié)助控制pH值。當存在Na2CO3時，保持精確的沉淀pH值的能力得到大幅度提高。然而我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當將Na2CO3從2.7摩爾過量減少到零過量時，過濾速度顯著提高。當旨在制造未老化形式的MgFe混合金屬化合物時，高過濾速度是有利的。這種材料可能難以過濾。而且進一步減少Na2CO3，如低于2.7摩爾過量時，可能會導(dǎo)致pH值控制不太精確，以及存在于層間區(qū)中的硫酸鹽陰離子水平提高。由于上述原因，我們已經(jīng)確定在pH值、摩爾過量Na2CO3及漿料保持溫度之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，上述所有方面對保持良好的磷酸鹽結(jié)合及過濾和或洗滌時間都是重要的。特別是我們已經(jīng)確定，為了獲得0.60mmol磷酸鹽/g化合物以上的磷酸鹽結(jié)合并保持良好的過濾和洗滌時間，優(yōu)選這樣制備漿料，其中將溫度保持在介于15至30℃之間(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于5.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(v)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0.0至不多于1.0摩爾提供所述Na2CO3。作為另外的選擇，可以將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60℃的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，為了避免化合物中存在另外的晶相(即，通過粉末X-射線衍射檢測的不同于水滑石類型的相)，有必要將產(chǎn)品洗滌到這樣的程度，使未結(jié)合的硫酸鹽(SO4)，即硫酸鈉形式(Na2SO4)的硫酸鹽，保持低于1.5重量％(當以Na2SO4表示時)，優(yōu)選不到1重量％(當以SO4表示時)。這反過來只能在保持少量層間硫酸鹽以便能夠以工業(yè)規(guī)模進行有效過濾和洗滌時才可以實現(xiàn)。本方法為共沉淀工藝。這種工藝有助于形成水滑石相以外的不同晶相。對于作為藥物制劑中的活性物質(zhì)的用途來說，要求能夠限定和控制所關(guān)注的相。本方法提供混合金屬化合物的制備，所述混合金屬化合物含有較少(或基本上不含)任何其它的晶相，這是從缺少除了歸于水滑石相以外的XRD衍射線確定的。水滑石相衍射的X射線衍射分析如下：dA(‘d’間距)7.74*,3.86*,3.20,2.62*,2.33*,1.97*,1.76,1.64,1.55*,1.52*,1.48,1.44*,1.40；其中標記*的峰是通常見于未老化樣品的八個最強峰。其余五個峰僅能在結(jié)晶度更高的樣品中解析，通常是作為老化的結(jié)果?？傊?，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提供這樣的總生產(chǎn)工藝(從反應(yīng)到干燥)以防止晶粒尺寸的增長(平均晶體尺寸以上)，以便保持磷酸鹽結(jié)合活性而不顯著妨礙化合物的分離和洗滌過程?？梢酝ㄟ^仔細地控制和具體地選擇工藝條件做到這一點，如控制層間硫酸鹽為1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)，這繼而可以通過選擇過量的Na2CO3、反應(yīng)pH值和反應(yīng)漿料溫度予以控制。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為1.5:1至2.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300μm。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，具有這種平均晶體尺寸范圍且研磨粒度小于300微米的此未老化的化合物具有磷酸鹽結(jié)合良好、受控的優(yōu)點，同時保持低的鎂釋放(不到0.2mmol鎂/g化合物)。在300微米以上的粒度時我們發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽結(jié)合顯著減少，并且鎂釋放增加到0.2mmol鎂/g化合物以上。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過采用包括短停留干燥步驟的工藝可以制造平均晶體尺寸不到20nm且為高表面積(80-145m2/g)的混合金屬化合物，這樣所得到的材料具有小平均晶體尺寸和高表面積，而且重要的是，與低表面積(40-80m2/g)材料相比類似的d50平均粒度時，所得到的材料具有較高的磷酸鹽結(jié)合能力以及較低的鎂釋放；即使當不進一步研磨材料時。不研磨的要求具有減少工藝步驟的優(yōu)點。進一步的優(yōu)點是，進一步的優(yōu)點是，這種材料可適合制片工藝而無需進行濕法造粒。進一步的優(yōu)點是，可以將通過短停留路線制造的材料暴露于150℃以上的溫度，因為產(chǎn)品在干燥器中的停留時間(不到5分鐘)通常太短，不能產(chǎn)生任何的化合物分解。平均晶體尺寸為10至20nm(100至)且表面積為40-80m2/g的混合金屬化合物具有儲存穩(wěn)定性良好的優(yōu)點，特別是磷酸鹽結(jié)合方面。這一產(chǎn)品的附加優(yōu)點是可提供較小的片劑尺寸(即，500mg化合物不到500mm3)，從而提高片劑丸負荷；這是治療腎病患者的普遍問題。可以在工業(yè)規(guī)模上制造需要微粉化的表面積40-80m2/g的材料，包括對材料的老化影響最小的材料的研磨，如保持低于的小平均晶體尺寸所反映的那樣。如果晶粒尺寸不到則在研磨成小粒度方面造成困難，例如有微量金屬雜質(zhì)、研磨速度和產(chǎn)品分解及產(chǎn)品過度干燥的問題。此外，另外意想不到的優(yōu)點是，這種材料還顯示出磷酸鹽的吸收率沒有顯著降低，盡管表面積較小。當考慮這種材料的制藥應(yīng)用時，這方面可能是重要的，在制藥應(yīng)用中，需要磷酸鹽的結(jié)合是迅速的，如腎護理。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述材料在10分鐘內(nèi)結(jié)合80％的磷酸鹽(測試方法3)。對于平均晶體尺寸為10至20nm(100至)且表面積為40-80m2/g的產(chǎn)品來說，低表面積和0.3至0.65cm3/g的低水孔體積的產(chǎn)品具有提供較小片劑尺寸(即，500mg化合物不到500mm3)的附加優(yōu)點，從而提高片劑丸負荷；這是治療腎病患者的普遍問題。此外，較高密度材料更適合通過密實片劑的濕法造粒來制造。如果將產(chǎn)品干燥到干固體含量少于85重量％，則可能會因為水脫附而觀察到儲存方面的問題。如果將產(chǎn)品干燥到干固體含量少于80重量％，則研磨可能是成問題的。如果將產(chǎn)品干燥到超過99重量％，則磷酸鹽結(jié)合可能會減少。如果產(chǎn)品過干，則也可能因為水吸附而觀察到儲存問題。因此，在一個實施方案中，將產(chǎn)品干燥使之干固體含量為80重量％至99重量％，優(yōu)選為85重量％至99重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為1.5:1至2.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0.3至0.65cm3/g混合金屬化合物。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，這種低孔體積化合物具有磷酸鹽結(jié)合良好的優(yōu)點，這種磷酸鹽結(jié)合在經(jīng)長達數(shù)年期間的儲存也基本上沒有變化，使之具有作為藥物活性材料的可行性。通?？梢灶A(yù)期，為了達到這種穩(wěn)定性，將需要顯著較大的孔體積。如本文中所用，術(shù)語“水孔體積”是指按測試方法15測定的孔體積。附圖說明圖1為來自表3的數(shù)據(jù)的圖示，顯示介于2-5重量％層間硫酸鹽的優(yōu)選范圍，其中磷酸鹽結(jié)合高，并且洗滌時間短。具體實施方式為便于參考，現(xiàn)在在適當?shù)恼鹿?jié)標題下討論本發(fā)明的這些及其它方面。然而，可以將各章節(jié)的教導(dǎo)內(nèi)容相結(jié)合，并且不一定限制于每一具體的章節(jié)。優(yōu)選方面如本文中所討論的，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是，“平均晶體尺寸”是表示按測試方法2測量的晶體尺寸。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至10.5。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10.1。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9.6至9.9。更優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在大約9.8。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中按過量2.0摩爾至少于4.0摩爾、優(yōu)選按過量2.7摩爾至少于4.0摩爾、優(yōu)選按過量2.7摩爾至少于3.2摩爾、優(yōu)選按過量2.7摩爾至少于3.0摩爾提供所述Na2CO3。更優(yōu)選保持Na2CO3過量大約2.7摩爾。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于5.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.1，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至不多于2.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(v)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至不大于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0.0至不多于1.0摩爾提供所述Na2CO3。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30℃之間的溫度下，i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于9.8，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于2.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于1.0摩爾至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.8至小于10.3，且其中按比完成反應(yīng)所需過量1.0摩爾至少于4.0摩爾提供所述Na2CO3；在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60℃的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至65℃的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至不大于10.5，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于2.7摩爾提供所述Na2CO3；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9.5至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2CO3。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0.03至0.5kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0.05至0.5kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中控制所述漿料到d50粒度分布(psd)為至少40μm。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd大于40μm。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少50μm。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少60μm。更優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少70μm。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd大于70μm。漿料的d50psd按本文中的測試方法9測定。如本文中所用，術(shù)語“粒度分布”是指按測試方法24測定的d50或平均粒度分布。D50是指該測試方法的第50個百分點。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中，在添加反應(yīng)物后且在30分鐘的初始保持時間過后，控制所述漿料到d50psd為至少40μm以達到最佳的粒度分布。優(yōu)選在添加反應(yīng)物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少50μm。優(yōu)選在添加反應(yīng)物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少60μm。更優(yōu)選在添加反應(yīng)物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少70μm。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(c)之前，漿料的保持時間不到16小時，優(yōu)選不到12小時。優(yōu)選保持時間超過30分鐘。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(c)之前，漿料的保持時間為30分鐘到16小時。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(c)之前，漿料的保持時間為30分鐘到12小時。如果保持時間增加到超過16小時，則晶粒尺寸可能會增大和/或粒度發(fā)生變化。在本方法的步驟(c)中，從所述漿料中分離所述混合金屬化合物,以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品。優(yōu)選從所述漿料中分離所述混合金屬化合物,以得到干固體含量為至少15重量％的粗產(chǎn)品。更優(yōu)選從所述漿料中分離所述混合金屬化合物,以得到干固體含量為至少20重量％的粗產(chǎn)品。在本方法的步驟(d)中，通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是，提到“將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于X℃的溫度”是指加熱所述產(chǎn)品，使產(chǎn)品的體相溫度不高于X℃。要理解的是，當產(chǎn)品的體相溫度為X℃時，產(chǎn)品所暴露的溫度(例如滾筒干燥情況中的滾筒溫度或產(chǎn)品外殼的溫度)可高于X℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解的是，提到以每kg干產(chǎn)品每小時的kg水速率表示的水蒸發(fā)速率是按測試方法18測定的。在一個優(yōu)選方面，接下來是步驟d(i)，就是在步驟(d)中通過將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品。在一個優(yōu)選方面，接下來是步驟d(ii)，就是在步驟(d)中通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時of0.05至1kg水的水蒸發(fā)速率、更優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0.05至0.5kg水的水蒸發(fā)速率、甚至更優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0.09至0.5kg水的水蒸發(fā)速率、最優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0.09至0.38kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度不高于150℃來干燥所述粗產(chǎn)品，如不高于140℃、如不高于130℃、如不高于120℃、如不高于110℃、如不高于100℃、如不高于90℃、如60至150℃、如70至150℃、如60至140℃、如70至140℃、如60至130℃、如70至130℃、如60至120℃、如70至120℃、如60至110℃、如70至110℃、如60至100℃、如70至100℃、如60至90℃、如70至90℃。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度為35至150℃來干燥所述粗產(chǎn)品，如35至140℃、如35至130℃、如35至120℃、如35至110℃、如35至100℃、如35至90℃、如35至80℃、如35至70℃、如35至60℃、如35至50℃。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度高于40至150℃來干燥所述粗產(chǎn)品，如高于40至140℃、如高于40至130℃、如高于40至120℃、如高于40至110℃、如高于40至100℃、如高于40至90℃、如高于40至80℃、如高于40至70℃、如高于40至60℃、如高于40至50℃。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于90℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度是特別優(yōu)選的。在這方面，在干燥期間，平均晶體尺寸沒有顯著的增加，并且可以得到本文中所述有利的平均晶體尺寸。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于150℃的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品，優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于140℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于130℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于120℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于110℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于100℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于90℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至150℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至150℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至140℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至140℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至130℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至130℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至120℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至120℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至110℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至110℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至100℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至100℃的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至90℃的溫度，優(yōu)選70至90℃。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于35-90℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至0.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度而將所述粗產(chǎn)品干燥到水分介于5-10重量％之間。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時900至40000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時1500至50000水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至1500kg水的水蒸發(fā)速率進行噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。更優(yōu)選閃速干燥為20000至50000，噴霧干燥為900至1100。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于以下條件來干燥所述粗產(chǎn)品，即按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥，ΔT為0.30至0.80，且產(chǎn)品在干燥器中的停留時間不到5分鐘。在本方法的步驟(a)之前、在本方法的步驟(d)之后、在本方法的步驟(a)、(b)、(c)和(d)任何步驟之間可提供另外的步驟。這些另外的步驟包括在本方法中。例如，在一個優(yōu)選方面，在步驟(d)之前洗滌粗產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的一個方面的另外的工藝步驟包括對混合金屬化合物進行離子交換。這可以在工藝過程中的任何時間進行，如存在于漿料中時、作為粗產(chǎn)品或經(jīng)干燥的產(chǎn)品。優(yōu)選的離子交換涉及存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽。涉及存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽進行的離子交換優(yōu)選是通過以碳酸鹽交換硫酸鹽進行的，例如通過使混合金屬化合物與含碳酸鹽的溶液接觸。因此在這方面，提供了一種制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法包括以下步驟：(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應(yīng)所需過量0至4.0摩爾(如過量2.0至4.0摩爾)提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物,以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。(e)任選使所述漿料、所述粗產(chǎn)品或所述混合金屬化合物與含碳酸鹽的溶液接觸以用碳酸鹽交換存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽?？梢酝ㄟ^任意合適的方法進行產(chǎn)品的分離。例如，可以通過離心從漿料中分離混合金屬化合物。可以采用不同的過濾方法，但優(yōu)選的方面是通過利用離心的過濾方法獲得的，該方法在一個步驟中將過濾同之后的洗滌和脫水相結(jié)合。另一優(yōu)選的方面是通過利用帶式過濾器的過濾方法獲得的。該方法在一個步驟中將過濾同之后的洗滌和脫水相結(jié)合。在步驟(d)之后可以對產(chǎn)品進行進一步的處理。本發(fā)明包括通過借助于進一步處理獲得的產(chǎn)品。在一方面。通過將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品過篩到d50平均粒度小于300μm對其進行分級，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于200μm，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于100μm，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2至50μm，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2至30μm。優(yōu)選按過篩測定，不到10重量％、更優(yōu)選不到5重量％的顆粒的直徑大于106μm。最優(yōu)選按過篩測定，沒有顆粒的直徑大于106μm。在步驟d(i)之后可以對產(chǎn)品進行進一步的處理。本發(fā)明包括通過借助于進一步處理獲得的產(chǎn)品。在一方面，研磨經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品。更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于10μm，還更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-10μm。最優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-7μm，還最優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為大約5μm。優(yōu)選在步驟d(i)之后，研磨經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品以提供40-80m2/g的表面積，更優(yōu)選表面積為40-70m2/g，甚至更優(yōu)選表面積為45-65m2/g，最優(yōu)選表面積為50-60m2/g。優(yōu)選在步驟d(i)之后，將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-10μm且表面積為40-80m2/g化合物。優(yōu)選在步驟d(ii)之后不研磨經(jīng)干燥的產(chǎn)品。優(yōu)選在步驟d(ii)之后經(jīng)干燥的產(chǎn)品具有10-50μm的d50平均粒度和80-145m2/g化合物的表面積。基于經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的總重量而言，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量不到15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量不到10重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為1-15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為5-15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為5-10重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為8-15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為8-11重量％。優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少10重量％。優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少15重量％。更優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少20重量％。當經(jīng)干燥時，所述混合金屬化合物的干固體含量為至少80重量％。優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量大于85重量％。優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量小于99重量％。更優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量小于95重量％。最優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量為90至95重量％。如本文中所討論的，所述化合物的平均晶體尺寸不到20nm優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為100至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為155至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為110至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為110至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為115至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為120至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為130至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為140至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為150至優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為150至更優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為155至更優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為155至在進一步優(yōu)選的實施方案中提供混合金屬化合物的生產(chǎn)，所述混合金屬化合物平均晶體尺寸不到13nm且磷酸鹽結(jié)合能力高于0.65mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物。在進一步優(yōu)選的實施方案中提供混合金屬化合物的生產(chǎn)，所述混合金屬化合物平均晶體尺寸不到9nm且磷酸鹽結(jié)合能力高于0.70mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物。在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.1:1至1.7:1，鋁含量不到30ppm，平均晶體尺寸為層間硫酸鹽為2.1至5重量％(如2.1至3.2重量％)，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.6至小于10，且其中按比完成反應(yīng)所需過量2.7摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.05至0.05kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(b1)將所述漿料控制到溫度為20至25℃(b2)任選將所述漿料控制到d50psd為至少40μm(優(yōu)選將所述漿料控制到d50psd為至少40μm)(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)(i)通過將所述粗產(chǎn)品暴露于40-90℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至0.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下將所述粗產(chǎn)品干燥到水分為5-10重量％。通過本方法制備的化合物可以是包含Mg2+和至少Fe3+的任何混合金屬化合物。在一個優(yōu)選方面，所述化合物為具有水滑石結(jié)構(gòu)的化合物。優(yōu)選所述化合物如下式所示MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O(II)其中MII是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+；MIII是一種或多種三價金屬且至少是Fe3+；An-是一種或多種n價陰離子且至少是CO32-；1.0<x/Σyn<1.2，0<x≤0.67，0<y≤1且0<m≤10?？梢源_定混合金屬化合物的分子式的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。要理解的是，可以由分析MII/MIII比例(測試方法1)、SO4分析(測試方法5)、CO3分析(測試方法6)和H2O分析(測試方法12)來確定分子式。優(yōu)選0<x≤0.4，0<y≤1且0<m≤10。優(yōu)選1.05<x/Σyn<1.2，優(yōu)選1.05<x/Σyn<1.15。在一個優(yōu)選方面，x/Σyn＝1。在一個優(yōu)選方面，0.1<x，如0.2<x、0.3<x、0.4<x或0.5<x。在一個優(yōu)選方面，0<x≤0.5。要理解的是，x＝[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]是每摩爾式I化合物的MII摩爾數(shù)，且[MIII]是每摩爾式I化合物的MIII摩爾數(shù)。在一個優(yōu)選方面，0<y≤1。優(yōu)選0<y≤0.8。優(yōu)選0<y≤0.6。優(yōu)選0<y≤0.4。優(yōu)選0.05<y≤0.3。優(yōu)選0.05<y≤0.2。優(yōu)選0.1<y≤0.2。優(yōu)選0.15<y≤0.2。在一個優(yōu)選方面，0≤m≤10。優(yōu)選0≤m≤8。優(yōu)選0≤m≤6。優(yōu)選0≤m≤4。優(yōu)選0≤m≤2。優(yōu)選0≤m≤1。優(yōu)選0≤m≤0.7。優(yōu)選0≤m≤0.6。優(yōu)選0.1≤m≤0.6。優(yōu)選0≤m≤0.5。優(yōu)選0≤m≤0.3。優(yōu)選0≤m≤0.15。優(yōu)選0.15≤m≤0.5。水分子數(shù)m可以包括可吸收在晶粒表面上的水量以及層間水。根據(jù)：m＝0.81–x估計，水分子數(shù)與x相關(guān)。要意識到，可以將x、y、z和m的每個優(yōu)選值相組合。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的鋁含量不到5000ppm，更優(yōu)選不到1000ppm，最優(yōu)選為100ppm，最優(yōu)選為30ppm。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的總硫酸鹽含量為1.8至5重量％?？偭蛩猁}含量表示存在于所述化合物中的硫酸鹽的含量。這可以通過熟知的方法予以確定，特別是按測試方法1進行確定。優(yōu)選總硫酸鹽為2至5重量％、優(yōu)選為2至3.7重量％、優(yōu)選為2至5重量％、優(yōu)選為2至不到5重量％、優(yōu)選為2.1至5重量％、優(yōu)選為2.1至不到5重量％、優(yōu)選為2.2至5重量％、優(yōu)選為2.2至不到5重量％、優(yōu)選為2.3-5重量％、優(yōu)選為2.3至不到5重量％。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的總硫酸鹽含量為1.8至4.2重量％?？偭蛩猁}含量表示存在于所述化合物中的硫酸鹽的含量。這可以通過熟知的方法予以確定，特別是按測試方法1進行確定。優(yōu)選總硫酸鹽為2至4.2重量％，優(yōu)選為2至3.7重量％、優(yōu)選為2至3.2重量％、優(yōu)選為2至不到3.2重量％、優(yōu)選為2.1至3.2重量％、優(yōu)選為2.1至不到3.2重量％、優(yōu)選為2.2至3.2重量％、優(yōu)選為2.2至不到3.2重量％、優(yōu)選為2.3-3.2重量％、優(yōu)選為2.3至不到3.2重量％。所述化合物還將含有結(jié)合在所述化合物內(nèi)的硫酸鹽量。此硫酸鹽含量，即層間硫酸鹽，不能通過用水洗滌的工藝予以去除。如本文中所用，層間硫酸鹽量是按測試方法5測定的硫酸鹽量。在優(yōu)選的方面，所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％，優(yōu)選為1.8至3.2重量％、優(yōu)選為2至5重量％、優(yōu)選為2至不到5重量％、優(yōu)選為2至3.2重量％、優(yōu)選為2至3.1重量％、優(yōu)選為2至3.0重量％。優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.1至5重量％、優(yōu)選為2.1至3.2重量％、優(yōu)選為2.1至不到3.2重量％。更優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.2至5重量％、優(yōu)選為2.2至3.2重量％、優(yōu)選為2.2至不到3.2重量％。還更優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.3至5重量％、優(yōu)選為2.3至3.2重量％、優(yōu)選為2.3至不到3.2重量％。最優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.5至5重量％、優(yōu)選為2.5至3.2重量％、優(yōu)選為2.5至不到3.2重量％。還最優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.5至3.0重量％。如本文中所討論的，本發(fā)明提供新穎的化合物。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于200μm。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0.25至0.7cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0.3至0.65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0.35至0.65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0.3至0.6cm3/g混合金屬化合物。在本方面進一步優(yōu)選的實施方案中，所述混合金屬化合物的氮孔體積為0.28至0.56cm3/g。如本文中所用，術(shù)語“氮孔體積”是指按測試方法14測定的孔體積。當所述混合金屬化合物的氮孔體積為0.28至0.56cm3/g時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與水孔體積密切相關(guān)，如此不需要測定水孔體積。因此在進一步的方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述混合金屬化合物的氮孔體積為0.28至0.56cm3/g。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)。優(yōu)選所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為12至20nm(120至)。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm且所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.1至5重量％(如1.8至3.2重量％)。優(yōu)選所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm且表面積為80至145m2/克化合物。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至350μm(且優(yōu)選其中不對所述化合物進行研磨)。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至300μm，優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至210μm，優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至100μm。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至50μm。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至35μm。優(yōu)選所述化合物以不到0.15mmol鎂/g化合物的量釋放鎂。按測試方法3測定鎂釋放。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少Fe3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2.5:1至1.5:1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于10000ppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)，表面積為40至80m2/克化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于100μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于50μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于20μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于10μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度為大約5μm。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0.25至0.7cm3/g混合金屬化合物，優(yōu)選水孔體積為0.3至0.65cm3/g混合金屬化合物，優(yōu)選水孔體積為0.3至0.6cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的氮孔體積為0.28至0.56cm3/g混合金屬化合物。在本發(fā)明提供混合金屬化合物的每一方面中，優(yōu)選(1)所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.2至5重量％(如1.8至3.2重量％)，和/或(2)所述化合物如式MII1-xMIIIx(OH)2An-y.mH2O所示其中MII是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+；MIII是一種或多種三價金屬且至少是Fe3+；An-是一種或多種n價陰離子且至少是CO32-；x/Σyn為1至1.2(優(yōu)選x/Σyn為1.05至1.15，優(yōu)選x/Σyn為1)0<x≤0.4，0<y≤1且0<m≤10，和/或(3)所述化合物的鋁含量不到100ppm，優(yōu)選鋁含量不到30ppm。(4)所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％(如1.8至3.2重量％)，和/或(5)所述化合物的d50平均粒度小于100μm。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為5至50μm，優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為大約5μm，和/或(6)所述混合金屬化合物的水孔體積為0.3至0.65cm3/g混合金屬化合物，和/或(7)所述化合物的干固體含量為至少20重量％。所述化合物可具有任意的孔隙度，取決于本文中指定的任意范圍。在優(yōu)選方面，所述混合金屬化合物的水孔體積為0.25至0.7cm3/g混合金屬化合物。在優(yōu)選方面，所述混合金屬化合物的水孔體積為0.3至0.65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物包含的至少一些材料是層狀雙氫氧化物(LDH)。更優(yōu)選式(I)的混合金屬化合物是層狀雙氫氧化物。如本文中所用，術(shù)語“層狀雙氫氧化物”用于指在主層中具有不同種類的金屬離子且層間域含陰離子物質(zhì)的合成或天然的層狀氫氧化物。與層間域含有陽離子物質(zhì)的更常見的陽離子粘土相比，這一廣泛族類的化合物有時也被稱為陰離子粘土。參考相應(yīng)的基于[Mg-Al]的礦物的多型之一，LDH也已被報導(dǎo)為水滑石類的化合物。特別優(yōu)選的混合金屬化合物含有至少一個碳酸根離子和氫氧根離子。特別優(yōu)選的化合物分別含有鎂和鐵(III)作為MII和MIII。工藝可以合適地按下面的方式制備所述混合金屬化合物或化合物，即從溶液中共沉淀，接下來離心或過濾，然后干燥、研磨和/或過篩。作為濕法造粒工藝的一部分，然后可以對所述混合金屬化合物進行再濕潤，并在流化床干燥器中干燥所得顆粒。在流化床中的干燥程度用來確立最終片劑的所需水含量?？梢圆捎脙煞N共沉淀方法，即一種是在低過飽和下沉淀，其中通過控制添加第二種堿溶液將反應(yīng)溶液的pH值保持恒定，或者作為另外的選擇在高過飽和下沉淀，其中通過向已經(jīng)存在于反應(yīng)容器中的堿溶液中添加混合金屬溶液來不斷地改變反應(yīng)溶液的pH值。保持pH值恒定的沉淀方法是優(yōu)選的，因為這避免了形成諸如M(OH)2和/或M(OH)3相的單金屬化合物而不是混合金屬化合物。如果將晶粒尺寸控制到小于則沉淀所述混合金屬化合物的其它方法也是可行的。例如，涉及單獨成核和老化步驟的沉淀方法、尿素水解方法、誘導(dǎo)水解方法、鹽-氧化物方法、溶膠-凝膠方法、電合成方法、二價金屬離子原位氧化成三價金屬離子、所謂的“ChimieDouce”方法，或這樣的方法，其中可以通過在能發(fā)生固-固反應(yīng)導(dǎo)致混合金屬化合物形成的溫度下加熱細碎單金屬鹽的緊密混合物來形成所述混合金屬化合物。往往會促進老化的后期合成方法是不那么優(yōu)選的，但如果將晶粒尺寸控制到小于則也可以采用?？尚械暮笃诤铣蔁崽幚聿襟E的例子包括水熱、微波和超聲處理。多種方法可用于從反應(yīng)漿料中分離所述混合金屬化合物。不同的洗滌、干燥和研磨方法也是可行的，其中晶粒尺寸小于可以這樣制備通過處理上文所述的合適起始物制備的本發(fā)明的物質(zhì)，提供金屬MII的水溶性化合物和金屬MIII的水溶性化合物的第一溶液，選擇陰離子以免導(dǎo)致從第一溶液(A)中沉淀。還提供水溶性氫氧化物(例如，NaOH)和陰離子An-的水溶性鹽的第二溶液(B)(選擇陽離子以免與氫氧化物沉淀，或選擇陰離子以免與氫氧化物中的金屬沉淀)。然后合并兩種溶液，并通過共沉淀形成所述混合金屬化合物起始物。例如，通過在純水中溶解硫酸鎂和硫酸鐵制成溶液A。通過在純水中溶解碳酸鈉和氫氧化鈉制成溶液B。向反應(yīng)器中加尾料純水，按控制比例的方式提供溶液A和B。產(chǎn)品在反應(yīng)器中形成后，其可包含固體結(jié)晶材料，通常還伴有一些固體無定形材料的存在。優(yōu)選至少一些如此形成的材料為層狀雙氫氧化物和/或具有水滑石結(jié)構(gòu)，通常也有一些無定形和/或結(jié)晶性差的材料，優(yōu)選在共沉淀后，然后對材料進行過濾或離心，洗滌，然后通過加熱干燥。通過以下任一種方式進行干燥(i)將所述粗產(chǎn)品暴露在不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下，或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥，例如通過烘箱干燥、噴霧干燥或流化床干燥。任選地，可以先對干材料進行分級以通過研磨和/或過篩和/或任何其它合適的技術(shù)除去尺寸過大的顆粒，例如以將待處理的材料限制為直徑基本上不大于300μm的顆粒。反應(yīng)進行反應(yīng)有許多可供選擇的選項。可以對這些進行控制以便按所需方式進行反應(yīng)。例如，為了產(chǎn)生所需的反應(yīng)，可以指定反應(yīng)物設(shè)備類型、反應(yīng)物流組成、溫度和pH值、反應(yīng)物添加方式、攪拌系統(tǒng)和保持時間。各種反應(yīng)器類型是制藥行業(yè)中常見的，這些包括間歇反應(yīng)器和連續(xù)反應(yīng)器。在反應(yīng)階段通過密切控制反應(yīng)物溶液濃度、反應(yīng)溫度、沉淀之后反應(yīng)物料的保持時間、反應(yīng)物添加方式可以顯著地確定材料結(jié)構(gòu)和晶粒尺寸。此外，為了實現(xiàn)具有小晶粒尺寸的優(yōu)選材料結(jié)構(gòu)，高溶液濃度(在反應(yīng)期結(jié)束時為4.8–5.4重量％)、低反應(yīng)溫度(15–25℃)和短保持時間(通常<12小時)是優(yōu)選的。為將所述混合金屬化合物制成優(yōu)選的Mg:Fe摩爾比，例如1.5:1至2.5:1，則在沉淀期間精確地控制pH值是可取的。通常在整個沉淀過程中通過頻繁地校準pH電極并監(jiān)測和調(diào)節(jié)pH值來實現(xiàn)精確的pH值控。通過改變添加至反應(yīng)器的溶液A對溶液B的相對添加速率來控制反應(yīng)的pH值。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，僅改變?nèi)芤築是優(yōu)選的，因為這樣可保持反應(yīng)混合物中沉淀物濃度在恒定的水平?？梢园词謩臃绞交蚴褂煤线m的控制算法進行溶液B流速的改變。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了最佳的反應(yīng)物組成，其中保持相對較低的反應(yīng)溫度但達到合理的過濾速度和良好的pH值控制的相反要求得以滿足。例如，通過甚至在相對較低的溫度下保持溶液中的反應(yīng)物流，從而限制反應(yīng)溫度，由此實現(xiàn)所述混合金屬化合物的優(yōu)選M2+:M3+摩爾比介于1.5:1至2.5:1之間。反應(yīng)溫度對于決定晶粒生長程度可能是重要的，并因此對決定磷酸鹽結(jié)合活性也是重要的。優(yōu)選的方法能實現(xiàn)良好的過濾速度，這又可能對限制反應(yīng)物料儲存時間是重要的，這據(jù)稱已知有助于決定晶粒生長的程度，并因此有助于決定磷酸鹽結(jié)合活性。此外，優(yōu)選的反應(yīng)條件和配方有助于保持良好的pH值控制。為了達到目標pH值，良好的pH值控制是必需的。反應(yīng)物流添加方式對決定反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量來說可能是重要的。添加方式的不同組合是可能的，并且可包括將一種反應(yīng)物流添加到過量的其它反應(yīng)物當中(可選擇任一種反應(yīng)物為添加物流)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將含碳酸根和氫氧根離子的高pH值反應(yīng)物流與含金屬和硫酸根離子的低pH值反應(yīng)物流同時添加到尾料當中可提供對反應(yīng)漿料更精確的pH值控制。因此，在優(yōu)選的實施方案中，通過含碳酸根和氫氧根離子的反應(yīng)物流與含金屬和硫酸根離子的反應(yīng)物流的同時添加(共沉淀)進行反應(yīng)。類似地，可以在添加反應(yīng)物流時以連續(xù)的方式取出產(chǎn)品，或者在確定的時期結(jié)束時取出產(chǎn)品。通過控制每單位體積功率為0.03至1.6kW/m3而標定相對較大的粒度，如至少40μm，由此實現(xiàn)良好的過濾特性。我們已經(jīng)確定，使用配置成軸流式攪拌的葉輪的0.05至0.5kW/m3的每單位體積功率有助于產(chǎn)生具有進一步改善的過濾特性(較短的過濾和洗滌時間以及濾餅中的高最終固體含量)的漿料。因此，在優(yōu)選的實施方案中，采用攪拌的方式，在通過靜態(tài)混合器、葉輪攪拌器、泵、噴射混合器或動態(tài)在線混合器提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。因此，在進一步優(yōu)選的實施方案中，采用軸流式攪拌，在通過葉輪攪拌器提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。更優(yōu)選葉輪攪拌遞送0.05至0.5kW/m3的每單位體積功率。這提供了具有優(yōu)選過濾特性的反應(yīng)漿料。因此，在一個單獨的實施方案中，使用常規(guī)葉輪攪拌器以外的裝置進行攪拌反應(yīng)。最佳保持時間已被確定為30分鐘到12小時。保持時間超過16小時，由于在保持時間中使用攪拌期間粒度減少且發(fā)生老化，過濾會變得困難。過濾進行產(chǎn)品分離和洗滌步驟有許多可供選擇的選項，然而應(yīng)仔細限定和控制過濾設(shè)備類型和操作工藝參數(shù)。例如。為了限制總的反應(yīng)漿料保持時間(并因此限制晶粒生長)，有利的是將用于濾餅分離的時間和洗滌時間降至最短。高濾餅固體含量也是優(yōu)選的，因為這樣縮短了干燥時間，并因此減少了在干燥步驟期間晶粒生長的傾向。在制藥行業(yè)中使用各種過濾器類型，這些包括：Neutsche過濾器、過濾干燥器、過濾離心機、帶式過濾器、板框過濾器。當分離未老化的混合金屬化合物時，由于分離和洗滌這些未老化的粘土型混合金屬化合物相對困難，因此總過濾速度可能會極低，使得如果不控制到優(yōu)選條件的話，這樣在經(jīng)濟上會是沒有優(yōu)勢的。未老化材料的晶粒尺寸不到則具有導(dǎo)致過濾介質(zhì)“阻塞(blinding’)”的傾向，和/或粘土型的性質(zhì)具有形成不滲透性較高的濾餅的傾向。在一個優(yōu)選的實施方案中，我們已經(jīng)使用帶式過濾器產(chǎn)生出高過濾速度。干燥進行干燥操作有許多可供選擇的選項，為了以最佳方式實施干燥步驟，對這些應(yīng)予以限定和控制。例如，應(yīng)指定和控制干燥器類型、干燥方式及干燥速度，使得通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品，(i)將所述粗產(chǎn)品暴露在不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下，或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥。干燥速度受以下因素的影響，包括干燥方式、受熱表面/加熱介質(zhì)溫度、攪拌程度、真空度(如果有的話)等。必須限制產(chǎn)品溫度不高于150℃以防止破壞藥物物質(zhì)。各種干燥器類型在制藥行業(yè)中是常見的，這些包括：長停留時間干燥器(特征在于通常停留時間長達20小時)，如球形、錐形、雙錐形、盤形干燥器(真空，環(huán)境壓力)；和短停留時間干燥器(特征在于通常停留時間最多幾分鐘)，包括噴霧、旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器等。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在各種間歇干燥器設(shè)計中，攪拌的球形干燥器對產(chǎn)品提供較大的受熱表面積。因此有可能達到1至2.1kg產(chǎn)品/(m2.小時)的較高的每單位面積的出品率，并因此可能達到高傳熱及干燥速度。由于在干燥期間可發(fā)生老化(晶粒生長)，因此最小化干燥時間/最大化干燥速度是重要的。為了防止藥物物質(zhì)分解，在采用表面加熱的情況下，對于間歇干燥來說，通常將干燥面溫度限制在150℃，優(yōu)選為90℃或更低，以避免平均晶體尺寸生長到以上。干燥器的部分抽空壓低干燥物料中水的沸點，從而限制了晶體生長，這種壓低還用來使干燥速度最大化。在初始干燥階段，通過使干燥器真空最大化和/或?qū)⑼鈿囟壬粮哌_120℃以按最高可能的速度除水，并然后通過將殼體溫度降到低于90℃，由此來控制干燥速度，以便精確地標定限定的水分終點，同時保持晶粒尺寸不到可以通過監(jiān)測蒸發(fā)質(zhì)量或通過分析經(jīng)干燥后的含量或其它合適的方法直接測量來推斷水分終點。錐形干燥器(例如Nautamixer型)提供與球形干燥器類似的優(yōu)點。發(fā)現(xiàn)真空盤形干燥器可得到能夠接受的產(chǎn)品質(zhì)量，然而這種類型的干燥器需要手動干預(yù)(例如固體再分配)才能獲得均勻干燥，并且產(chǎn)量有限。與短停留時間干燥方法相比時，所述的長停留時間間歇干燥器(球形、錐形、真空)都具有相對較低的干燥速度(按標準化術(shù)語表示為每小時每kg產(chǎn)品的kg蒸發(fā))。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在干燥期間的藥物物質(zhì)溫度和干燥速度可顯著地影響藥物物質(zhì)的晶粒尺寸和形態(tài)。例如，長停留時間間歇干燥往往產(chǎn)生相對較大的平均晶體尺寸和相對較低的孔體積及表面積，而已發(fā)現(xiàn)諸如噴霧干燥和旋轉(zhuǎn)閃速干燥之類的短停留方法產(chǎn)生具有相對較大的孔體積和表面積的相對較小的晶體。采用短停留時間干燥產(chǎn)生的材料可顯示出磷酸鹽結(jié)合性能提高；這可能是由于不同的晶粒和形態(tài)性質(zhì)。噴霧干燥的材料具有對剛剛干混的物質(zhì)進行造粒的附加優(yōu)點(例如，用于片劑制備)，可以在不用事先研磨藥物物質(zhì)的情況下進行。長停留時間干燥方法通常定義為停留時間等于或大于3小時。這些的例子包括：盤式干燥、釜式干燥、平底鍋干燥、旋轉(zhuǎn)(外殼)干燥、旋轉(zhuǎn)(內(nèi)部)干燥、雙錐干燥。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用攪拌的真空球形干燥器可以實現(xiàn)介于9至29kg水/(小時.m2)之間的平均蒸發(fā)速率。換言之，這相當于每kg干產(chǎn)品每小時大約0.05至0.5kg水的蒸發(fā)速率。在此蒸發(fā)速率范圍內(nèi)產(chǎn)生的產(chǎn)品晶粒尺寸通常介于100–200埃之間。為得到質(zhì)量穩(wěn)定的干燥產(chǎn)品，必須對干燥器供給濕濾餅(通常>20重量％固體)。上述干燥器每種均按間歇方式操作。短停留時間干燥方法的例子通常具有短得多的停留時間。這些差異取決于技術(shù)類型并定義為：旋轉(zhuǎn)閃速干燥，典型的停留時間為5至500秒/噴霧干燥，典型的停留時間最多60秒。典型的蒸發(fā)速率被定義為：旋轉(zhuǎn)閃蒸70-300kg水/(小時.m3)容器體積，噴霧5-25kg水/(小時.m3)容器體積。旋轉(zhuǎn)閃蒸和噴霧干燥器的蒸發(fā)速率還計算為500至50000kg水/(小時.kg藥物)。在此蒸發(fā)速率范圍內(nèi)產(chǎn)生的產(chǎn)品晶粒尺寸通常不到140埃?？蓪πD(zhuǎn)閃蒸干燥器供給濕濾餅(通常>20重量％固體)，而對噴霧干燥器必須以較低的濃度(通常至10重量％固體)供給自由流動的漿料上述短停留時間干燥器均可按連續(xù)方式操作?？梢圆捎酶鞣N“中等”停留時間技術(shù)，它們主要依靠使用輸送機，并且是連續(xù)操作的。就確保產(chǎn)品(可變的水分含量)質(zhì)量穩(wěn)定和藥品生產(chǎn)清潔而言，這些可能是不那么優(yōu)選的。中等停留時間技術(shù)的例子列舉如下：旋轉(zhuǎn)架、槽振動、渦輪型。用途優(yōu)選所述化合物用于制造預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥劑。在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或按/可按本發(fā)明獲得的化合物在制造用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎病和磷酸鹽用藥過度中的任一種中的用途。可能預(yù)示存在CKD危險的一種或多種癥狀的例子有：肌酸濃度高于1.6mg/dL、血磷酸鹽水平高于4.5mg/dL、尿中任何可檢測的血、尿蛋白濃度高于100mg/dL、尿白蛋白濃度高于約100mg/dL、腎小球過濾速度(GFR)低于90mL/min/1.73m2或血液中甲狀旁腺激素濃度高于150pg/mL。所述癥狀也由NationalKidneyFoundation-FidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”所定義。在一個優(yōu)選方面，按本發(fā)明治療的慢性腎病(CKD)為具有一至五期的CKD。所述藥劑可用于動物，優(yōu)選用于人。藥物組合物藥學上可接受的載體可以是與本發(fā)明的物質(zhì)進行配制以方便其施用的任何材料。載體可以為固體或液體，包括通常是氣態(tài)但被壓縮形成液體的材料，并且可以使用通常用于配制藥物組合物的任何常用的載體。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的組合物含有0.5重量％至95重量％的活性成分。術(shù)語藥學上可接受的載體包括稀釋劑、賦形劑或佐劑。當本發(fā)明的物質(zhì)是藥物組合物的一部分時，可以將它們配制成任意合適的藥物組合物形式，例如粉末、顆粒、細粒、袋包、膠囊、棒包、battle、片劑，但特別是適合口服的形式，例如固體單位劑型，如片劑、膠囊，或為液體形式，如懸浮液，特別是水懸浮液或半固體制劑，例如凝膠、咀嚼條、分散劑型、可咀嚼劑型或食用袋包。直接加到食物中也是可行的。適應(yīng)體外或甚至靜脈注射施用的劑型也是可行的?？梢酝ㄟ^已知的方法生產(chǎn)合適的制劑，使用常規(guī)的固體載體，例如乳糖、淀粉或滑石粉，或者使用液體載體，比如水、脂肪油或液體石蠟。可用的其它載體包括源于動物或植物蛋白的材料，如明膠、糊精和大豆、小麥和車前子籽蛋白；樹膠，如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；海藻酸鹽；羧甲基纖維素；卡拉膠；右旋糖酐；果膠；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物，如明膠-阿拉伯樹膠復(fù)合物；糖類，如甘露醇、右旋糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖，如環(huán)糊精；無機鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；和具有2至12個碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L亮氨酸和L-苯丙氨酸。也可在組合物中摻入輔助性組分，如片劑崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH值改性劑、甜味劑或掩味劑。合適的著色劑包括紅色、黑色和黃色氧化鐵及FD&C染料，如可得自Ellis&Everard的FD&C藍2號和FD&C紅40號。合適的調(diào)味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄味調(diào)料及這些的組合。合適的pH值調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括阿斯巴甜、安賽蜜K和索馬甜。合適的掩味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物、吸附質(zhì)或微囊化活性物。對于治療和預(yù)防高磷酸鹽血癥來說，每日施用作為活性化合物的本發(fā)明物質(zhì)的優(yōu)選量為0.1至500、更優(yōu)選為1至200mg/kg體重，以獲得理想的效果。然而，有時有必要偏離上述量，這取決于患者的體重、施用方法、患者的動物種類及其對藥物的個別反應(yīng)或制劑類型或用藥的時間或間隔。在特殊情況下，用不到上面給出的最低量可能就足夠了，而在其它情況下，可能必須要超過最大劑量。對于較大的劑量，可取的是將劑量分成若干較小的單劑量。最終，劑量將取決于巡診醫(yī)師的決定。通常優(yōu)選的是在飯前不久施用，例如在飯前一小時內(nèi)服用或與食物一起服用。成人施用的典型單一固體單位劑量可包含1mg至1g、優(yōu)選10mg至800mg本發(fā)明的物質(zhì)。固體單位劑型還可包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將本發(fā)明的物質(zhì)保持在疏水聚合物基質(zhì)內(nèi)，使之在與體液接觸后逐漸地溶出基質(zhì)。作為另外的選擇，可以將本發(fā)明的物質(zhì)保持在親水基質(zhì)內(nèi)，所述親水基質(zhì)在存在體液時逐漸或迅速溶解。片劑可包括具有不同釋放特性的兩層或更多層。所述層可以是親水層、疏水層或親水層與疏水層的混合物。多層片劑中的相鄰層可由不溶性的阻擋層或親水隔離層隔開。不溶性阻擋層可由用于形成不溶性殼的材料形成。親水隔離層可由比片劑芯的其它層更易溶解的材料形成，這樣在隔離層溶解時，片劑芯的釋放層暴露。合適的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、卡拉膠、醋酸纖維素、醇溶蛋白等。與水性液體接觸時溶脹的合適材料包括聚合材料，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇?？梢詫景l(fā)明物質(zhì)的固體單位劑型一起包在容器中，或者以箔條、泡罩包裝等形式提供，例如標上針對相應(yīng)劑量的星期幾供指導(dǎo)患者用。還需要可提高患者依從性的制劑，例如在老人或兒科患者的情況下需要?？蓪⒎勰﹦┬偷闹苿┯盟♂?、重組或分散。組合可將本發(fā)明的化合物用作單獨的活性成分，或者與別的磷酸鹽結(jié)合劑組合。還可以將其與諸如西那卡塞(cinacalet)、維生素D或骨化三醇之類的擬鈣劑(calcimimetic)組合使用。在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或按/可按本發(fā)明獲得的化合物在制造預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥劑方面的用途。實施例反應(yīng)的一般性描述。通過硫酸鎂和硫酸鐵的水性混合物與氫氧化鈉和碳酸鈉的水性混合物進行反應(yīng)形成所述混合金屬化合物。在9.8左右的pH值下進行沉淀，反應(yīng)溫度始自22℃左右，并在添加反應(yīng)物后上升直到30℃。對所得沉淀進行過濾、洗滌、干燥和研磨。合成反應(yīng)如此表示為：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3→Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+XSNa2CO3。這樣產(chǎn)生的混合金屬化合物的Mg:Fe摩爾比通常為2:1，反應(yīng)副產(chǎn)物為硫酸鈉。將添加至反應(yīng)混合物中的過量(XS)碳酸鈉連同硫酸鈉自沉淀中洗出。通過將MII:MIII陽離子的摩爾比改變到1:1、2:1、3:1、4:1而得到不同組成的材料。在單獨的實驗中還改變過量的碳酸鈉和反應(yīng)pH值?？梢酝ㄟ^不同的方法測定層狀雙氫氧化物的分子式。用于確定本文中實施例的分子式的實際方法是經(jīng)由分析MII/MIII比例(方法1)、SO4分析(方法5)、CO3分析(方法6)和H2O分析(方法12)確定的。式[MII1-xMIIIx(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z用于描述本文中下面進一步詳細示出的混合金屬化合物的實施例(1-66)的組成，其中：x＝[MIII]/([MII]+[MIII])，其中[MII]是每摩爾式I化合物的二價金屬MII的摩爾數(shù)，且[MIII]是每摩爾式I化合物的三價金屬MIII的摩爾數(shù)。Σy’＝層間陰離子y1’(CO32-)+y2’(SO42-)或任何其它陰離子的摩爾總數(shù)，其中y1’＝重量％CO32-/MwCO32-y2’＝(重量％SO42-總和/MwSO42-)–(重量％Na2O/MwNa2O)層間陰離子也被定義為結(jié)合的陰離子或不能通過用水洗滌除去的陰離子。Σy＝Σy’*fΣy＝用分子式標準化因子(f)校正的層間陰離子的摩爾總數(shù)。y1＝y(tǒng)1’*fy2＝y(tǒng)2’*ff＝x/(2*重量％MIII2O3/MwMIII2O3)＝分子式標準化因子m’＝重量％H2O/(MwH2O)m＝m’*f重量％H2O＝LOD(在105℃測定的干燥損失)z＝z’*fz＝可通過洗滌除去的硫酸鹽量，并且由假定其總和與作為可溶性Na2SO4的SO42-相關(guān)聯(lián)的Na2O量計算。z’＝重量％Na2O/MwNa2Ox/Σyn比例可由x值與層間陰離子總和(Σyn)計算，其數(shù)據(jù)嵌入下面的分子式[Mg1-xFex(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z中。實施例1按下面描述的方法制備，制備大約250克標定具有1:1的Mg:Fe摩爾比的干燥產(chǎn)品。通過分析確定的實際分子式為：[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.4H2O][Na2SO4]0.00其中x＝0.5，y1＝0.14，y2＝0.02，m＝0.4，z＝0。通過下面給出的方法制備以溶液1和溶液2表示的兩種起始物，以便提供過量2.7摩爾的Na2CO3(反應(yīng)方程式1中)。將硫酸鎂和硫酸鐵溶于AnalaRTM水以制備溶液1。在單獨的容器中將碳酸鈉和氫氧化鈉溶于AnalaRTM水以制備溶液2。計算所用的重量以得到所需的金屬陽離子比例。為制備溶液1，稱出AnalaRTM水到容器當中，并用頂置式攪拌器攪拌，向其中溶解適量的水合硫酸鐵(GPR級)。一旦溶解，將硫酸鎂(瀉鹽)定量轉(zhuǎn)移到攪拌的硫酸鐵溶液中并使之溶解。為制備溶液2，稱出AnalaRTM水到容器當中，并用頂置式攪拌器攪拌，向其中溶解適量的碳酸鈉(Pharmakarb)。一旦溶解，將氫氧化鈉(PearlCausticSoda)定量轉(zhuǎn)移到攪拌的碳酸鈉溶液中并使之溶解。然后在不超過30℃的反應(yīng)溫度下，按足以保持反應(yīng)混合物中pH值為10.3(+/-0.2pH值單位)的受控流速將所述溶液同時添至1100cm3的攪拌尾料水。最終漿料濃度為大約5.1重量％化合物。當添加完成時，將反應(yīng)混合物再混合30分鐘，然后使用布氏過濾裝置進行過濾。使用真空泵和帶有WhatmanTM硬質(zhì)無灰濾紙(編號541)的布氏漏斗過濾產(chǎn)品漿料。過濾后用多份AnalaRTM水洗滌濾餅。然后用220cm3的多份冷AnalaRTM水洗滌經(jīng)過濾的產(chǎn)品。分離后使用預(yù)熱烘箱對產(chǎn)品進行干燥。將一定重量的AnalaRTM水放入容器當中。使用流量控制單元遞送適當流速的堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液。分離后將經(jīng)洗滌的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至容器中，并在120℃預(yù)熱烘箱中干燥三小時。使用球磨機(RetschPM100)磨碎分析用的產(chǎn)物樣品。根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)設(shè)置研磨參數(shù)。使用振動篩(RetschAS-200)將分析用的產(chǎn)物樣品研磨通過不銹鋼的200mm直徑的106μm篩。將尺寸過大的材料返回到儲備干燥樣品中以待重新磨碎，直到所有的材料<106μm。實施例2制備方法如實施例1，但標定具有2:1的Mg:Fe摩爾比。通過分析確定的實際分子式為：[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.03.0.20H2O][Na2SO4]z實施例3制備方法如實施例1，但標定具有3:1的Mg:Fe摩爾比。實施例4制備方法如實施例1，但標定具有4:1的Mg:Fe摩爾比。實施例5和6[有意空白]實施例7制備方法如實施例1，但標定具有2:1的Mg:Fe摩爾比，并有意通過在沉淀后立即引入另外的方法步驟老化(增加晶粒尺寸)，其中通過熱處理老化反應(yīng)漿料。通過在密封燒瓶中使用熱板和Liebig冷凝器回流樣品來將漿料回流4小時。然后在真空條件下使用布氏漏斗立即過濾樣品。然后采用與針對實施例1所述相同的方法分離老化的化合物。通過分析確定的實際分子式為：[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01.0.09H2O][Na2SO4]z實施例8-24制備方法如實施例2所述，但具有符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40.4至42.9重量％硫酸鐵為液體鐵源)。然后改變所述方法，根據(jù)下面描述的實施例，在不同的沉淀pH值、不同過量的Na2CO3和不同的反應(yīng)溫度，即未老化的(即在15、30或65攝氏度的相對較低的反應(yīng)溫度)或老化的(在90攝氏度)反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)。在未老化實施例的情況下，冷卻溶液(到15攝氏度)，或不(在30攝氏度)進行反應(yīng)漿料的熱處理，或(在65攝氏度)進行溫和加熱；而當老化時，通過使用具有置于熱板上的冷凝器的密封玻璃燒杯進行反應(yīng)漿料的熱處理，并且將反應(yīng)漿料在90℃下加熱4小時)。在沒有提及反應(yīng)溫度時，在大約25-30攝氏度的標準室溫下進行反應(yīng)。通過將金屬燒杯放入冰水浴中將反應(yīng)漿料冷卻到15攝氏度；通過溫度計監(jiān)測溫度，并通過冰的添加和去除控制溫度。通過將金屬燒杯放入恒溫控制的水浴GrantW38中將反應(yīng)漿料加熱到65攝氏度。通過溫度計監(jiān)測溫度。在30攝氏度下進行的反應(yīng)漿料始自室溫，但在添加試劑后逐漸升高到30攝氏度的最終溫度。在添加試劑后，在過濾前混合漿料30分鐘，但實施例21例外，該實施例中混合960分鐘。下面針對每一實施例列出通過分析確定的實際分子式、晶粒尺寸、沉淀pH值、漿料處理、配方中的Na2CO3過量摩爾數(shù)。實施例8-24的結(jié)果示于表3和圖1。實施例8[Mg0.2Fe0.8(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.0.0.42H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝8.0；反應(yīng)溫度為30攝氏度：2.7摩爾過量的Na2CO39[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：>沉淀pH值＝9.8；反應(yīng)溫度為90攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO39b[Mg0.5Fe0.5(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：>沉淀pH值＝9.8；反應(yīng)溫度為90攝氏度；4摩爾過量的Na2CO310[Mg0.67Fe0.38(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.23H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝10.1；反應(yīng)溫度為65℃；2.7摩爾過量的Na2CO311[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.25H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.8；反應(yīng)溫度為65℃；2.7摩爾過量的Na2CO312[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.39H2O][Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝11；反應(yīng)溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO313[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.39H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝10.5；反應(yīng)溫度為30攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO314[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.23H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝10.3；反應(yīng)溫度為30攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO315[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.73H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝10.5；反應(yīng)溫度為30攝氏度；1摩爾過量的Na2CO316[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.38H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝10.1；反應(yīng)溫度為30攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO317[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.0.37H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：<沉淀pH值＝9.8；反應(yīng)溫度為30攝氏度2.7摩爾過量的Na2CO318[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.65H2O][Na2SO4]0晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.8；反應(yīng)溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO319[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.38H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝11；反應(yīng)溫度為15℃；1摩爾過量的Na2CO320[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.ndH2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.6；反應(yīng)溫度為30攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO321[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.04.0.56H2O].[Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.5；反應(yīng)溫度為30攝氏度；2.7摩爾過量的Na2CO322[Mg0.62Fe0.38(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.49H2O][Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.5；反應(yīng)溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO323[Mg0.64Fe0.36(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.04.0.52H2O][Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.5；反應(yīng)溫度為30攝氏度；1摩爾過量的Na2CO324Mg0.58Fe0.42(OH)2][(CO3)0.1(SO4)0.05.0.43H2O][Na2SO4]0.00晶粒尺寸：未測定(nd)沉淀pH值＝9.5；反應(yīng)溫度為15℃；1摩爾過量的Na2CO3實施例25-27制備方法和Mg:Fe比例如針對實施例2所述，具有符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40.4至42.9重量％硫酸鐵為鐵源，并且按表4改變沉淀pH值和加以過濾。實施例通過分析確定的實際分子式為：25[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]0.0026[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2.mH2O][Na2SO4]z27[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02mH2O].[Na2SO4]0.01實施例28為制備163kg混合金屬化合物(干基)，制備以溶液A和溶液B表示的兩種起始溶液。為制備溶液A，將138kg(干基)符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40.4至42.9重量％硫酸鐵、166kg(干基)硫酸鎂(作為七水合物添加)溶于總共1034kg水，其中該總共的水量包括與硫酸鐵溶液相關(guān)聯(lián)的水。為制備溶液B，將173kg氫氧化鈉和129kg碳酸鈉溶于948kg水以得到均質(zhì)溶液。反應(yīng)容器水尾料為840kg。供給尾料的水為總供水的30％。在添加之前將反應(yīng)物溶液溫度調(diào)節(jié)到22℃左右。然后以保持反應(yīng)pH值為9.8的速率對反應(yīng)容器同時供給反應(yīng)物流(溶液A和B)。對容器內(nèi)含物施加冷卻以保持溫度為20-25℃。為了能夠在初始反應(yīng)階段攪拌容器并得到大約5.1重量％化合物的最終漿料濃度，在引入反應(yīng)物流之前引入純水尾料。使用以0.1kW/m3的每單位體積功率操作的高翻轉(zhuǎn)低剪切軸流式攪拌器攪拌容器，且其中將反應(yīng)物溶液遞送至高翻轉(zhuǎn)區(qū)域。對反應(yīng)器加擋板以促進良好的混合。將沉淀漿料在反應(yīng)容器中保持(也被稱為保持時間)長達12小時，并以等份轉(zhuǎn)移至立式過濾離心機用于分離和洗滌，使用純水以便得到最大的出品率。停止洗滌以獲得不到0.40重量％的殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)。從離心機中排出濕濾餅，并在球形攪拌的真空干燥器中進行干燥。調(diào)節(jié)真空及殼體溫度以提供干燥器中大約72℃的產(chǎn)品溫度。干燥速度為0.26kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為12小時，且每單位面積的出品率為4.6kg產(chǎn)品/(m2.小時)。首先使用去結(jié)塊磨機將經(jīng)干燥的產(chǎn)品研磨至粒度分布(測試方法24)通常為200微米(D50)，接著最終微粉化至粒度通常為5微米(D50)。實施例通過分析確定的實際分子式為：28[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.20H2O].[Na2SO4]0.00實施例28b在添加試劑且在4小時的保持時間后在反應(yīng)漿料中測量粒度分布，并在分離步驟期間測量過濾速度。實施例28c-替代的反應(yīng)系統(tǒng)對實施例28應(yīng)用CFD(測試方法27)，以便在反應(yīng)物流添加點導(dǎo)出每單位體積的混合功率。計算是基于如下系統(tǒng)：漿料密度：1200kg.m-3漿料粘度：20cP(0.02Pa.s)攪拌器軸速：100rpm擋板：平板經(jīng)由來自兩個反應(yīng)物流入口每一個的顆粒軌跡顯示混合模式，并且顯示在流體已廣泛地分散到體相當中之前，物流仍有效地保持相互隔離。還產(chǎn)生濃度曲線并證實非常迅速地發(fā)生向體相當中的混合。為導(dǎo)出針對替代混合系統(tǒng)(例如，靜態(tài)混合器)制造混合金屬化合物的要求，已經(jīng)應(yīng)用常規(guī)低剪切攪拌系統(tǒng)(如上所述)的研究結(jié)果。替代混合系統(tǒng)，如靜態(tài)混合器、噴射混合器或動態(tài)在線混合器，特別是KenicsKM靜態(tài)混合器，可適合提供其中可以發(fā)生反應(yīng)的體積，并且適合給予必要的混合方案。例如KenicsKM靜態(tài)混合器使用5x10-4m3的標稱進料區(qū)體積，提供功率與質(zhì)量比(1.28W/kg-相當于1.54kW/m3)和停留時間(1.25秒)。按推薦的4元件最小長度來固定長度(因此L/D＝6)。所得直徑為100mm，且流速為280升/分鐘?？傊?，對于常規(guī)的攪拌反應(yīng)系統(tǒng)，已經(jīng)確立0.03至0.5kW/m3的每單位體積功率范圍(混合強度)最佳。使用替代混合設(shè)備，已經(jīng)確立0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率范圍(混合強度)最佳。實施例29如實施例28所述，但反應(yīng)pH值為10.3。實施例30如實施例28所述，但批量為7kg，使用單等份進料至Neutsch過濾器而不是離心機，使得反應(yīng)物料在不超過16小時的時間段內(nèi)被分離和洗滌，以盤式烘箱代替球形干燥器，并進行研磨。從Neutsch過濾器中排出濕濾餅并在真空盤式烘箱中進行干燥，其中將烘箱壁加熱到120至130℃，并定期手動進行干燥物料的再分配。干燥速度為0.38kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，總干燥時間為12至16小時，單位受熱干燥器表面積的出品率為0.2kg產(chǎn)品/(m2.小時)。使用沖擊式研磨機將經(jīng)干燥的產(chǎn)品微粉化至粒度通常為5微米(D50，測試方法24)。實施例通過分析確定的實際分子式為：30[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.11(SO4)y20.49H2O].[Na2SO4]z實施例31如實施例30所述，但反應(yīng)pH值為10.3。實施例通過分析確定的實際分子式為：31[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.020.28H2O].[Na2SO4]0.0實施例32如實施例28所述，但用真空帶式過濾器代替離心機。將從真空帶式過濾器中排出的濕濾餅樣品在120℃實驗室烘箱中干燥三小時。使用球磨機磨碎分析用的產(chǎn)物樣品，并使之通過106μm篩。實施例33根據(jù)實施例2的方法制備反應(yīng)漿料，但反應(yīng)pH值為9.6，用符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的液體鐵源(40.4至42.9重量％硫酸鐵溶液)和標稱400cm3的批量。采用按恒速方式操作的切向流過濾(SartoriusSlice200臺式系統(tǒng)，具有200cm2過濾面積，PESU0.1微米膜)來洗滌反應(yīng)漿料。在過濾之前沖洗系統(tǒng)，并用DI水進行填充，調(diào)節(jié)滲透率以防止過濾器堵塞。進行添加洗滌水的過濾(滲濾)以實現(xiàn)殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)低于0.40重量％。然后采用常規(guī)的真空過濾濃縮經(jīng)洗滌的漿料并在實驗室烘箱中進行干燥。實施例通過分析確定的實際分子式為：33[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z。實施例34如實施例33所述，但反應(yīng)pH值為10.1實施例35如實施例33所述，但反應(yīng)pH值為10.3。實施例通過分析確定的實際分子式為：35[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)y1(SO4)y2mH2O].[Na2SO4]z。實施例36根據(jù)實施例28的方法制備工藝用的反應(yīng)漿料，然而，隨后采用切向流過濾而不是離心來加工620kg反應(yīng)漿料。采用反應(yīng)pH值為9.8。在過濾之前，為減少膜堵塞的危險，使反應(yīng)漿料循環(huán)通過濕膠磨機，以便將D50粒度從60微米減少到51微米(測試方法9)。使用具有十一個SartoconII膜的SartoriusSartoflowBeta過濾單元，給出的總過濾面積為7.7m2。在過濾之前沖洗系統(tǒng)，并用DI水進行填充，調(diào)節(jié)滲透率以防止過濾器堵塞。使用旋轉(zhuǎn)凸輪泵使?jié){料循環(huán)通過系統(tǒng)，入口壓力介于2至3.5巴之間，典型的回留端流速為3400l/h。進行添加洗滌水的過濾(滲濾)，直到實現(xiàn)殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)低于0.40重量％。取代表性數(shù)量的漿料，并按實施例1的方法進行分離和干燥，但沒有另外的濾餅洗滌。實施例37如實施例36所述，但反應(yīng)pH值為10.3。通過濕磨將粒度(D50，測試方法9)從47微米減少到44微米。實施例38如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在略有不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.27kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為13小時，每單位面積的出品率為1.4kg產(chǎn)品/(m2.小時)，且達到的最高干燥器溫度為大約85℃。實施例通過分析確定的實際分子式為：38[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.0.36H2O].[Na2SO4]0.00實施例39如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.38kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為9小時，每單位面積的出品率為1.2kg產(chǎn)品/(m2.小時)。實施例通過分析確定的實際分子式為：39[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.26H2O].[Na2SO4]0.00實施例40如實施例30所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.21kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為18小時，每單位面積的出品率為0.1kg產(chǎn)品/(m2.小時)。實施例41如實施例30所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.27kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為16小時，每單位面積的出品率為0.2kg產(chǎn)品/(m2.小時)。實施例通過分析確定的實際分子式為：41[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.00實施例42-47如實施例28所述，但然后對方法進行變動，當用球形攪拌的真空干燥器(長停留干燥器)進行干燥時，在如表7中所述的不同干燥條件下進行。實施例通過分析確定的實際分子式為：43[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.02.0.53H2O].[Na2SO4]0.0144[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.0045[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.0046[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.0.29H2O].[Na2SO4]0.0047[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00實施例48-49如實施例28所述(離心)，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器(旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器，制造商/型號；Anhydro/SFD51)干燥過濾餅，其中ΔT為0.40(實施例48)或ΔT為0.66(實施例49)。條件噴霧干燥器ΔT＝(T入口-T出口)/T入口實施例通過分析確定的實際分子式為：48[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.15(SO4)0.02.0.19H2O][Na2SO4]0.0049[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.16H2O][Na2SO4]0.00實施例50如實施例36所述(切向流過濾)，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器(噴霧干燥器，制造商/型號；Anhydro/CSD71)干燥漿料，ΔT為0.69。條件噴霧干燥器ΔT＝(T入口-T出口)/T入口實施例通過分析確定的實際分子式為：50[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.37H2O][Na2SO4]0.01實施例51-52如實施例28所述(離心)，但然后對方法進行變動，首先稀釋過濾餅以提供10.1重量％漿料，然后用短停留型干燥器(噴霧干燥器，制造商/型號；Anhydro/CSD71)進行干燥，其中ΔT為0.74(實施例51)或ΔT為0.76(實施例52)。條件噴霧干燥器實施例通過分析確定的實際分子式為：51[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.01.0.34H2O][Na2SO4]0.0152[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.38H2O][Na2SO4]0.00實施例53-59如實施例28所述(離心)，但然后對方法進行變動，不進行微粉化，只將經(jīng)干燥的產(chǎn)品粗磨到343微米(μm)(D50)，此后通過過篩分離成6種不同的粒度級份。使用六個不同的篩，篩參數(shù)大小分別是：基礎(chǔ)、20微米、75微米、106微米、180微米、355微米。通過手工過篩獲得篩級份。通過這種方法獲得的6種不同的篩級份(實施例53-58)描述在表9中。實施例通過分析確定的實際分子式為：實施例60如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.33kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為9.8小時，且每單位面積的出品率為1.6kg產(chǎn)品/(m2.小時)，達到的最高干燥器溫度為大約76℃。實施例通過分析確定的實際分子式為：60[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.12(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00實施例61如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.28kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為10.3小時，且每單位面積的出品率為1.5kg產(chǎn)品/(m2.小時)，達到的產(chǎn)品溫度為大約64℃。實施例通過分析確定的實際分子式為：61[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.13(SO4)0.03.mH2O].[Na2SO4]0.00實施例62-65如實施例2所述，但然后對方法進行變動，按表12在不同的pH值、不同過量的Na2CO3和不同的鐵源下進行。此外，實施例62的制備用硫酸鋁代替硫酸鐵。使用以A和B表示的兩種不同的鐵源：A：GPR級RectapurB：更純的鐵源，如符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40.4至42.9重量％硫酸鐵溶液。實施例通過分析確定的實際分子式為：62[Mg0.79Al0.21(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.0063[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.02.0.22H2O].[Na2SO4]0.0064[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.02.mH2O].[Na2SO4]0.0065[Mg0.66Fe0.34(OH)2][(CO3)y1(SO4)0.01.mH2O].[Na2SO4]0.00實施例66如實施例28所述，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器(旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器，制造商/型號；Anhydro/SFD51)干燥過濾餅，其中ΔT為0.48。條件旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器ΔT＝(T入口-T出口)/T入口實施例通過分析確定的實際分子式為：66[Mg0.65Fe0.35(OH)2][(CO3)0.14(SO4)0.03.0.31H2O].[Na2SO4]0方法測試方法1XRF分析使用PhilipsPW2400波長散布型XRF光譜儀進行產(chǎn)品的XRF分析。樣品與50:50四硼酸鋰/偏硼酸鋰(高純度)熔融，并以玻璃珠的形式提供給儀器。除另指出外，所用試劑均為分析級或同等級。AnalaRTM水、四硼酸鋰50％偏硼酸鋰50％流(高純級ICPHFluore-X50)。使用能夠達到1025℃的馬弗爐、加長鉗、手鉗、Pt/5％Au鑄盤和Pt/5％/Au皿。準確稱取1.5g(+/-0.0002g)樣品和7.5000g(+/-0.0002g)四硼酸鹽/偏硼酸鹽到Pt/5％/Au皿當中。使用刮刀在皿中輕輕混合兩種成分，之后在預(yù)設(shè)為1025℃的爐中放12分鐘。在6分鐘和9分鐘時對皿進行攪拌以確保樣品的均勻性。還在9分鐘時將鑄盤放入爐中使溫度平衡。12分鐘后將熔融樣品倒入鑄盤，將其從爐中取出并使之冷卻。使用分光光度計測定珠的組成。XRF方法用于測定化合物的Al、Fe、Mg、Na和總硫酸鹽含量以及MII與MIII比例。測試方法2X射線衍射(XRD)測量使用在40kV和55mA下產(chǎn)生的銅Kα輻射，在Philips自動粉末X射線衍射儀上收集細顆粒樣品在2-70°2θ的數(shù)據(jù)。使用在40kV和55mA下產(chǎn)生的銅Kα輻射，在PhilipsPW1800自動粉末X射線衍射儀上收集2-70度2θ的粉末X射線衍射(XRD)數(shù)據(jù)，步長為0.02度2θ，每步計數(shù)時間為4秒。使用給出15x20mm受照射樣品面積的自動發(fā)散狹縫，連同0.3mm接收狹縫和衍射光束單色器。利用表1中給出的利用Scherrer方程導(dǎo)出的關(guān)系式，由在約11.5度2θ(對于水滑石型材料，峰通常在8至15度2θ范圍內(nèi))的粉末X-射線衍射峰的半峰寬可確定近似體積的平均晶粒尺寸。由在相同條件下測量LaB6樣品(NISTSRM660)在大約21.4度2θ的峰寬確定由儀器譜線增寬對峰寬的貢獻為0.15度。表1利用Scherrer方程將XRD峰寬轉(zhuǎn)換為晶粒尺寸表1中的值是利用Scherrer方程計算的：D＝K*λ/β*cosθ方程式1其中：D＝晶粒尺寸K＝形狀因子λ＝所用輻射的波長(以為單位)β＝以FWHM(在最大高度一半處的全寬度)形式測得且經(jīng)儀器譜線增寬(以弧度表示)校正的峰寬θ＝衍射角(半峰位置2θ，以弧度測量)形狀因子這是用于顆粒形狀的因子，通常介于0.8–1.0之間，所用值為0.9。輻射波長這是所用輻射的波長。對于銅Kα輻射，所用值為峰寬峰寬為兩套因子的總和：儀器和樣品。通常是通過測量高結(jié)晶樣品的峰寬(非常窄的峰)來測定儀器因子。因無法得到相同材料的高結(jié)晶樣品，所以使用LaB6。就目前的測量而言，使用0.15度的儀器值。因此，為了使用Scherrer方程式最準確地測量晶粒尺寸，應(yīng)從測得峰寬中減去由儀器因子所致的峰寬，即：β＝B(測得)–b(儀器)然后在Scherrer方程式中以弧度表示峰寬。已通過拋物線擬合或?qū)p去合適背景后的峰進行的別的合適方法測量峰寬(FWHM形式)。峰位置已使用11.5°2θ值給出5.75°的衍射角。對應(yīng)于0.100弧度。測試方法3磷酸鹽結(jié)合能力和鎂釋放稱量5.520g(+/-0.001g)磷酸二氫鈉，接著添加AnalaRTM水并轉(zhuǎn)移至l升容量瓶中，由此制備磷酸鹽緩沖液(pH值＝4)。然后向1升容量瓶中滴加1MHCl以將pH值調(diào)至pH4(+/-0.1)，在添加的當間進行混合。然后用AnalaRTM水準確地使體積達到1升并進行徹底的混合。在GrantOLS200定軌振蕩器中于37.5℃下將每個樣品0.5g(+/-0.005g)添加到含有40mM磷酸鹽緩沖溶液(12.5ml)的容量瓶(50ml)中。所有樣品的制備一式兩份。在定軌振蕩器中攪拌容器30分鐘。然后使用0.45μm針筒過濾器過濾溶液。從上清液中吸取2.5cm3的等份上清液并轉(zhuǎn)移到未用過的采血管當中。吸取7.5cm3AnalaRTM水到每一2.5cm3等份樣中，安好螺帽并徹底混合。然后用校正的ICP-OES分析溶液。磷酸鹽結(jié)合能力測定如下：磷酸鹽結(jié)合(mmol/g)＝SP(mmol/l)-TP(mmol/l)/W(g/l)其中：TP＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)后的磷酸鹽溶液中的磷酸鹽的分析物值＝溶液P(mg/l)*4/30.97。SP＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)前的磷酸鹽溶液中的磷酸鹽的分析物值。W＝測試方法中使用的結(jié)合劑濃度(g/l)(即，0.4g/10cm3＝40g/l)鎂釋放測定如下：鎂釋放(mmol/g)＝TMg(mmol/l)–SMg(mmol/l)/W(g/l)其中：TMg＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)后的磷酸鹽溶液中的鎂的分析物值＝.溶液Mg(mg/l)*4/24.31。SMg＝在與磷酸鹽結(jié)合劑反應(yīng)前的磷酸鹽溶液中的鎂的分析物值。未記錄Fe釋放，因為鐵從化合物中釋放的量太少，低于檢測限。測試方法4食品漿料中的磷酸鹽結(jié)合及鎂釋放將MCT肽2+、食品增補劑(SHSInternational)混合以形成在0.01MHCl中的20％(w/v)漿料。將單獨等份的0.05g干化合物與5cm3食品漿料混合，并在室溫下不斷攪拌30分鐘。取出3cm3等份樣并以4000rpm離心10分鐘，測量溶液中的磷酸鹽和鎂。測試方法5硫酸鹽測定化合物中的總硫酸鹽在所述化合物中通過XRF測量(測試方法1)來測定亞硫酸鹽(SO3)，并按照以下表示為總硫酸鹽(SO4)：總SO4(重量％)＝(SO3)x96/80?？係O4(摩爾)＝總SO4(重量％)/SO4分子量硫酸鈉(存在于所述化合物中可溶形式的硫酸鹽)在所述化合物中通過XRF測量(測試方法1)來測定Na2O。據(jù)假定Na2O與存在于化合物中的Na2SO4形式的更易溶解形式的SO4相關(guān)聯(lián)。因此，假定Na2O的摩爾數(shù)等于可溶形式的硫酸鹽的摩爾數(shù)，因此計算為：可溶SO4(摩爾)＝Na2O(摩爾)＝重量％Na2O/Na2O分子量層間硫酸鹽(存在于化合物中的不溶形式的硫酸鹽，也被稱為結(jié)合硫酸鹽)根據(jù)以下計算層間硫酸鹽：層間SO4(摩爾)＝總SO4(摩爾)-可溶性SO4(摩爾)層間SO4(重量％)＝層間SO4(摩爾)xSO4分子量測試方法6通過Leco方法分析碳含量本方法用于確定碳含量水平(指示在混合金屬化合物中有碳酸鹽陰離子的存在)。在純氧氣氛的大約1350℃爐中燃燒已知質(zhì)量的樣品。樣品中的任何碳都被轉(zhuǎn)化成CO2，其通過水分捕集器，之后被紅外檢測器測量。通過與已知濃度的標準物進行比較可得到樣品的碳含量。使用LecoSC-144DR碳和硫分析儀，其具有氧供給、陶瓷燃燒舟、舟噴槍和鉗。稱取0.2g(+/-0.01g)樣品到燃燒舟當中。然后將舟放入Leco爐并分析碳含量。分析在相同條件下重復(fù)兩次。％C測定如下：％C(樣品)＝(％C1+％C2)/2其中C1和C2是單個碳結(jié)果。碳含量測量的結(jié)果見于表3和圖1，并表示為％CO2＝％Cx44/12測試方法7洗滌時間按分鐘測定洗滌時間，四舍五入到最接近的分鐘，其為一次洗滌(即，一次洗滌的水體積)通過過濾器所需的時間。在此期間不使?jié)駷V餅干燥或碎裂。使用停表測定時間。測試方法8過濾時間(實驗室規(guī)模)按分鐘測定過濾時間，四舍五入到最接近的分鐘，其為漿料通過過濾器所需的時間，但不使所得濕濾餅干燥。使用停表測定時間。測試方法9通過Lasentech的粒度分布(PSD)在工藝中，使用Lasentech探針測量漿料中的粒度分布。作為此分析技術(shù)的一部分獲得d50平均粒度。測試方法10過濾速度(ml/min)定義為在給定的時間內(nèi)獲得的濾液數(shù)量。測試方法11過濾速度(kg干產(chǎn)品/m2.小時)過濾速度(kg干產(chǎn)品/m2.小時)定義為用以每小時分離、洗滌、脫水并排放的經(jīng)干燥的化合物表示的濕濾餅質(zhì)量除以所使用的過濾器的面積。測試方法12水分含量由在環(huán)境壓力下的實驗室烘箱中經(jīng)105℃干燥四小時之后的失重(LOD)測定混合金屬化合物的水分含量。測試方法13[有意留出空白]測試方法14表面積和孔體積(氮法-N2)使用MicromeriticsTristarASAP3000，在一系列相對壓力下采用氮氣吸附法獲得表面積和孔體積測量值。在105℃真空條件下對樣品脫氣4小時，之后才開始進行測量。通常在脫氣后獲得的真空度<70毫托。通過應(yīng)用Brunauer、Emmett和Teller(BET)理論，使用在0.08至0.20P/Po的相對壓力范圍上獲得的氮吸附數(shù)據(jù)計算表面積。使用在0.98的相對壓力(P/Po)下吸附的氣體的體積，由氮吸附等溫線的脫附環(huán)路獲得孔體積。通過乘以0.0015468的密度轉(zhuǎn)換因子而將在0.98相對壓力(在STP下以cc/g為單位)吸附的氣體量轉(zhuǎn)換為液體等效體積。由此給出以cm3/g為單位的記錄的孔體積數(shù)字。P＝在77K下與樣品平衡的氮蒸氣分壓Po＝氮氣的飽和壓力。測試方法15孔體積(水法)水孔體積目標為了用水填充(粉末形式的)樣品的內(nèi)孔，使得當所有的孔都被填充時，液體的表面張力導(dǎo)致大多數(shù)樣品形成倒轉(zhuǎn)廣口瓶時粘附于玻璃廣口瓶上的聚集體。設(shè)備(1)帶有螺帽的寬頸(30mm)透明玻璃120cm3粉末廣口瓶。尺寸：高97mm。外徑50mm。(Fisher部件編號BTF-600-080)(2)10cm3的A級滴管(3)去離子水(4)74mm直徑的橡膠塞，頂部縮至67mm?？偢叨?9mm(5)校正到第4個小數(shù)位的天平程序(1)5.00g(±0.01)樣品在玻璃廣口瓶中，加1cm3等份的水(2)在此添加后朝橡膠塞用力地敲擊密封廣口瓶底端4次。(3)利用臂的急速擺動，用腕部移動廣口瓶以倒轉(zhuǎn)廣口瓶并檢查樣品：a.如果樣品聚集，并且大多數(shù)(>50％)的樣品粘附于廣口瓶，則這是終點(前往下面的結(jié)果部分)。如果在樣品中觀察到游離水，則以超過終點，應(yīng)棄掉該測試并用新的樣品重新開始。b.如果樣品從廣口瓶中掉出(即使聚集是明顯的)，再加0.1cm3水并重復(fù)上面的步驟(2)至(3)，直至達到終點(3a))。結(jié)果水孔體積的計算如下：水孔體積(cm3/g)＝加水體積(cm3)/樣品重量(g)測試方法16總加水/kgAPI-造粒點其是為形成顆粒而加至80重量％混合金屬化合物與20重量％賦形劑的干混合物(即，直至達到造粒點)的水量。測試方法17片劑體積使用電腦設(shè)計包(iHollandLtd)，由片劑尺寸計算片劑體積。測試方法18干燥速度為計算干燥速度(kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時))，用在干燥期間每單位時間去除的水的質(zhì)量除以所產(chǎn)生的干產(chǎn)品的質(zhì)量。用于計算干燥速度的時間是測試方法19中定義的干燥器停留時間。測試方法19干燥器停留時間對于長停留干燥器，停留時間為從被干燥的材料中除水過程的時間。對于短短停留干燥器，如噴霧干燥，停留時間的計算如下。首先確定干燥器的內(nèi)部體積。然后通過用內(nèi)部體積除以空氣或氣體流速來計算對干燥器進料的空氣或氣體的停留時間。因為在干燥器內(nèi)不發(fā)生固體的顯著積累，所以假定平均顆粒停留時間約等于空氣或氣體停留時間。測試方法20每單位面積的出品率可以通過用每單位時間產(chǎn)生的干產(chǎn)品質(zhì)量除以用于加熱的表面積來計算每單位面積的出品率kg產(chǎn)品/(m2.小時)。測試方法21ΔT對于短停留干燥工藝，Δ溫度定義為(T入口-T出口)/T入口其中T入口為入口氣體溫度，℃T出口為出口氣體溫度或產(chǎn)品溫度，℃(假定氣體和產(chǎn)品溫度相同)測試方法22振實體密度使用CopleyJV1000自動輕擊錘測定振實體密度。通過將產(chǎn)品(50.0g,+/-5.0g)添加到干凈的量筒(專用于所述裝置)當中來進行測量。記錄確切的重量。記錄初始體積。然后將圓筒放置在自動輕擊錘上，通過輸入所需的敲擊數(shù)并然后按開始來將所述機器設(shè)置為3750次敲擊。當完成敲擊總數(shù)時，再次量取圓筒的體積(終體積)。振實體密度的計算如下，振實體密度(g/ml)＝重量(g)/終體積(ml)測試方法23流動性Carr指數(shù)利用下式和可得自振實體密度測試的數(shù)據(jù)計算Carr指數(shù)，Carr指數(shù)＝100*((初始體積(ml)–終體積(ml))/初始體積(ml))結(jié)果大于25％表明流動性差。小于15％表明流動性好。測試方法24粉末的平均粒度分布(d50PSD)使用配有300Rf透鏡和DIF2012分散裝置的Mastersizer‘S’測定粒度。利用MalvernMastersizer軟件解釋和分析數(shù)據(jù)。將Malvern連接至工藝水供給。使用以下的程序參數(shù)，80％泵速、80％攪拌器速度、50％超聲和3分鐘停留時間。背景水平經(jīng)檢查低于100個單位。當通過程序推動時，按多份添加樣品以達到介于15％-25％之間的遮蔽率。分析自動開始進行。殘余物經(jīng)檢查低于1％。按相同條件分析樣品兩次。通過取介于1.85至184微米之間的粒度下的％體積，使用軟件計算結(jié)果。將此表示為平均粒度(D50，第50百分位)、第90百分位(D90)和第10百分位(D10)的百分位結(jié)果。測試方法25Al、Cr、Pb的金屬分析將樣品酸化、稀釋，并利用ICP-MS分析指定的金屬。按相同條件分析樣品兩次。測試方法26總重金屬含量通過首先酸化樣品，接著利用ICP-MS分析，由此對金屬進行測定。然后通過加合以下金屬來計算總重金屬含量(ppm)：As(ppm)+Cd(ppm)+Pb(ppm)+Hg(ppm)+Sb(ppm)+Mo(ppm)+Cu(ppm)測試方法27-每單位體積功率使用計算流體動力學(CFD)軟件應(yīng)用程序來模擬反應(yīng)容器內(nèi)的流體流動，以確立混合設(shè)備中的混合要求。結(jié)果與討論對于較大規(guī)模的制造工藝(定義為從反應(yīng)至干燥階段)，當試圖防止晶粒尺寸增大時，我們遇到了關(guān)鍵性問題。這在下面要更詳細地描述。磷酸鹽結(jié)合對于腎病患者所需的高日劑量和反復(fù)的長期(慢性)劑量，每日藥丸總數(shù)由于限制流體攝取的原因而需要為低片劑負荷。因此，在最終產(chǎn)品(即，片劑)中需要多達80重量％的高劑量藥物物質(zhì)(混合金屬化合物)，同時保持良好的治療活性(如磷酸鹽結(jié)合)和儲存穩(wěn)定性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，最終產(chǎn)品因此對所述混合金屬化合物的一系列相反的化學和物理性質(zhì)非常敏感，如混合金屬化合物的組成(Mg:Fe比例，硫酸鹽)、晶粒尺寸、形態(tài)性質(zhì)(表面積、粒度、孔體積)。這與對通常以較低濃度含有較易溶解的有機類藥物物質(zhì)的藥物的一般要求不同，后者對具體形態(tài)的依賴性較小。比較具有2:1、3:1和4:1的不同Mg:Fe摩爾比的各種不同Mg:Fe水滑石結(jié)構(gòu)的磷酸鹽結(jié)合性能和鎂釋放(表2)?？梢酝ㄟ^選擇合適的Mg:Fe摩爾比來減少與混合金屬化合物的制藥用途相關(guān)聯(lián)的鎂釋放。數(shù)據(jù)表明，在膳食漿料存在下的磷酸鹽結(jié)合測試中，2:1比例的材料的每摩爾釋放的鎂的磷酸鹽結(jié)合最高。數(shù)據(jù)還表明，2:1的Mg:Fe摩爾比不存在任何其它的非水滑石相。此外我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，晶粒尺寸不到200埃的未老化的混合金屬化合物給出比通常晶粒尺寸遠高于的老化的化合物高的磷酸鹽結(jié)合。表2選擇優(yōu)選的Mg:Fe摩爾比和晶粒尺寸然而我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果處理不正確的話，混合金屬化合物的晶粒尺寸將繼續(xù)生長并難以過濾，特別是在大規(guī)模的情況下，這造成了嚴重的問題。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了控制不同生產(chǎn)步驟(從反應(yīng)到干燥)的新工藝，從而防止晶粒尺寸的生長超過以便保持磷酸鹽結(jié)合活性而不會顯著地妨礙所述化合物的分離、洗滌和干燥工藝。通過仔細地選擇和控制具體的工藝條件可以做到這一點。通過以下的實施例對我們的方法進行更詳細的描述。沉淀我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Mg:Fe摩爾比為大約2:1的混合金屬化合物的優(yōu)點，如良好的磷酸鹽結(jié)合，不僅取決于晶粒尺寸，還優(yōu)選取決于低水平的層間硫酸鹽和制造方法(表3和圖1)。此外，在整個所考慮的pH值范圍上，由于材料具有典型的粘土樣結(jié)構(gòu)，過濾是困難的。當制備具有碳酸鹽陰離子的混合金屬化合物時，第二種陰離子類型的存在是可能的。比起陰離子的混合物來說，可考慮只存在一種陰離子類型是更可取的。意外地，我們發(fā)現(xiàn)沒有硫酸鹽不一定是最佳的，為了提高粘土樣結(jié)構(gòu)的過濾速度，應(yīng)該有少量硫酸鹽作為層間(結(jié)合)硫酸鹽存在，而諸如Na2SO4的可溶鹽形式的硫酸鹽應(yīng)予以去除。我們發(fā)現(xiàn)，通過洗滌可易于除去大部分可溶Na2SO4鹽，而層間硫酸鹽可溶性較低，其水平主要受配方中過量Na2CO3的量、反應(yīng)pH值和反應(yīng)漿料中的老化程度(即，反應(yīng)漿料溫度)控制。例如我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當在以下情況時層間硫酸鹽減少：漿料的反應(yīng)溫度升高、增加過量的Na2CO3、提高pH值。任選地，如果需要進一步減少層間硫酸鹽以達到甚至更高的純度(即，層間硫酸鹽不到1.0重量％)且不要降低初始分離和洗滌速度，可以再次洗滌濾餅，但這次用Na2CO3的溶液(優(yōu)選高達1M濃度)、接著用水洗滌濾餅。這一過程可減少或除去剩余的層間硫酸鹽，而不必降低過濾速度或磷酸鹽結(jié)合。然而優(yōu)選的是，在反應(yīng)階段期間除去大部分的層間硫酸鹽，而不是需要用碳酸鹽洗滌。另外的工藝步驟可降低產(chǎn)量以及促成晶粒尺寸生長。因此在本發(fā)明的另一方面中，首先用水洗滌化合物以除去可溶性SO4和鈉，接著用Na2CO3溶液洗滌以除去層間硫酸鹽，接著用水進行最終洗滌以除去任何剩余的可溶性離子。優(yōu)選用一些Na2CO3溶液對化合物漿化長達1小時，以使碳酸鹽能夠交換層間硫酸鹽。據(jù)信用過量的Na2CO3洗滌將促成任何剩余的硫酸鹽從層間區(qū)中的去除。在這方面，在碳酸鹽交換層間硫酸鹽后，可以得到層間硫酸鹽不到1重量％(優(yōu)選不到0.5重量％)且可溶性硫酸鹽不到0.5重量％的無Al混合金屬化合物。在不用Na2CO3溶液洗滌產(chǎn)品的情況下我們也發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽結(jié)合隨硫酸鹽水平不同而變化，例如最佳層間硫酸鹽水平的存在介于1.8至5重量％之間，其中良好的磷酸鹽結(jié)合及過濾得以保持。磷酸鹽結(jié)合減少到低于1.8重量％。高于5重量％的層間SO4變得更易發(fā)生變化，且SO4過高而難以接受，并且洗滌和過濾時間增加。獲得的最好結(jié)果介于2.5至5重量％層間硫酸鹽之間。分離當在工業(yè)規(guī)模上制造時，無Al混合金屬化合物的特征造成了限制，這些特征源自其粘土樣結(jié)構(gòu)、以Fe替代Al及其未老化的形式。必須解決諸如過濾困難和材料硬度的限制，而在同時保持工藝規(guī)模并且混合金屬化合物具有良好的磷酸鹽結(jié)合、儲存穩(wěn)定性，且不會對用于生產(chǎn)含所述混合金屬化合物的最終配制藥品的下游制造工藝產(chǎn)生負面影響。在規(guī)模放大期間，我們發(fā)現(xiàn)當采用諸如帶式過濾器、Neutsche壓濾器的傳統(tǒng)過濾技術(shù)時難以制備這種材料。在此大規(guī)模情況下，即使是離心方法也不能奏效。我們通過從以下的一項或多項中選擇具體的范圍解決了這個問題：(i)通過控制Na2CO3和pH值來選擇層間硫酸鹽范圍(從1.8至5重量％)，(ii)選擇反應(yīng)漿料的優(yōu)選psd(D50>40微米，優(yōu)選大于70微米)和反應(yīng)漿料的水分含量(大于90重量％)和濾餅(小于80重量％)，(iii)選擇具體的攪拌方案(0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率)，(iv)選擇優(yōu)選的過濾方法及其操作(離心機)。在高度優(yōu)選的方面，我們選擇以下中的每一項：(i)通過控制Na2CO3和pH值選擇層間硫酸鹽范圍(2至5重量％)，(ii)選擇反應(yīng)漿料的優(yōu)選psd(D50>40微米，優(yōu)選大于70微米)和反應(yīng)漿料的水分含量(大于90重量％)和濾餅(小于80重量％)，(iii)選擇具體的攪拌方案(0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率)，(iv)選擇優(yōu)選的過濾方法(離心機)。(i)層間硫酸鹽當旨在以工業(yè)規(guī)模制造MgFe混合金屬化合物并防止晶粒生長時，高過濾速度和短洗滌時間是有利的。然而，包括低層間硫酸鹽水平(不到1.8重量％)的混合金屬化合物較難以過濾和洗滌，而如果硫酸鹽過高(高于5重量％)，則洗滌時間再次增加(表3和圖1)。我們發(fā)現(xiàn)，通過控制反應(yīng)漿料的溫度、反應(yīng)期間的pH值和如下所示的以下任一組合的Na2CO3(XS)過量范圍可以將層間硫酸鹽水平保持在介于2-5重量％之間。當保持漿料溫度在介于15至30℃之間時，其中按比完成反應(yīng)所需過量且在以下任一者的pH值下提供Na2CO3：(i)9.5<pH值≤11且0≤Na2CO3≤1摩爾(ii)9.5≤pH值≤10.5且1<Na2CO3≤2摩爾(iii)9.5≤pH值≤10.1且1<Na2CO3≤2.7摩爾(iv)9.5≤pH值<10且1<Na2CO3≤4摩爾(v)9.5≤pH值<9.8且1<Na2CO3≤5摩爾當保持漿料溫度在30至60℃時，其中按比完成反應(yīng)所需過量且在以下任一者的pH值下提供Na2CO3：(i)9.5<pH值<11且0<Na2CO3<2(ii)9.5<pH值<10.5且0<Na2CO3<2.7摩爾(iii)9.5<pH值<10且0<Na2CO3<4摩爾過量的Na2CO3(XS)定義為比完成以下反應(yīng)所需的過量：4MgSO4+Fe2(SO4)3+12NaOH+(XS+1)Na2CO3->Mg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4+(XS)Na2CO3對于混合金屬化合物，在反應(yīng)期間保持目標金屬摩爾比(Mg:Fe)為大約2(1.8至2.2，優(yōu)選1.7至2.1)且同時控制層間硫酸鹽是困難的，因為二者受材料加工方式的影響相反。此外，我們發(fā)現(xiàn)，正確的化學計量不僅由起始物的正確比例所決定，而且還由反應(yīng)的pH值決定。例如當pH值太低(pH值低于9.5)時，可能會發(fā)生鎂的不完全沉淀，由此Mg:Fe摩爾比降到低于目標值2，并且還不是沒有非水滑石的晶相。因此優(yōu)選將pH值保持在介于9.5至11之間，優(yōu)選在9.5-10的更窄的pH值范圍之間，更優(yōu)選在9.8，以提供最佳的鎂:鐵比例(1.8至2.2，優(yōu)選1.7至2.1)，通過控制粒度分布和層間硫酸鹽同時保持規(guī)模制造期間良好的過濾速度、保持良好的磷酸鹽結(jié)合并防止晶體生長。對混合金屬化合物，如果其是M2+:M3+摩爾比為2:1的理想水滑石型相，則可以按下式計算預(yù)測的陰離子總量(C計算)：C計算＝(M3+/(M2++M3+))/n，其中n為陰離子的電荷。例如2:1的M2+:M3+摩爾比和假定的陰離子電荷n＝2(即，如CO32-或SO42-)將導(dǎo)致(C計算)預(yù)測值為0.17。實驗值C實驗可由硫酸鹽和碳酸鹽陰離子總和量(摩爾當量)確定。Δ定義為計算C與實驗C之間的差，其中較低Δ值表示水滑石相較純。當在pH值9.5以上沉淀時觀察到最小的Δ值。表3的數(shù)據(jù)(示于圖1)和實施例部分中的實施例8-24的描述顯示，對于這些樣品獲得最好的總體質(zhì)量(即，良好的磷酸鹽結(jié)合、高過濾速度、短洗滌時間、大約2.0的摩爾比、沒有非水滑石晶相和小Δ)，其中層間硫酸鹽水平介于2至5重量％之間，優(yōu)選硫酸鹽與碳酸鹽摩爾比介于0.14至0.26之間。陰離子總量(硫酸鹽和碳酸鹽)優(yōu)選為0.15至0.20、更優(yōu)選為0.19摩爾當量。為了控制層間硫酸鹽低于3％，Na2CO3必須為多于2摩爾過量。為了保持層間硫酸鹽高于2重量％，沉淀pH值必需小于10，且Na2CO3過量2.7摩爾或更少。碳酸鈉不僅提供用于陰離子交換位點的碳酸鹽，而且還用作pH值緩沖劑在沉淀期間協(xié)助控制pH值。當存在Na2CO3時，保持精確的沉淀pH值的能力得到大幅度提高，出于這個原因，Na2CO3過量多于2是優(yōu)選的。然而我們發(fā)現(xiàn)，Na2CO3過量4或高于此是不那么優(yōu)選的，因為這可能會導(dǎo)致當制備未老化的混合金屬化合物時，在優(yōu)選的反應(yīng)溫度(低于25℃)下，Na2CO3在反應(yīng)物溶液中溶解不完全的危險增大。例如，在氫氧化鈉和碳酸鈉于進料溶液中的溶解期間，溶液溫度可上升到65℃，并且我們發(fā)現(xiàn)，Na2CO3過量4或更多的確會溶解；然而，在溶解期間需要冷卻和/或加壓以限制蒸發(fā)和將溫度降低到與反應(yīng)防止老化所需溫度相同的值。當將Na2CO3溶液(過量多于4摩爾)從65℃降至25℃時發(fā)生Na2CO3的部分沉淀。因此優(yōu)選保持Na2CO3過量4摩爾或更少。我們發(fā)現(xiàn)，有可能將Na2CO3的過量從4摩爾降至2.7摩爾且不影響pH值控制。總之，表3的數(shù)據(jù)表明，當在1.8至5重量％層間硫酸鹽的范圍之外時，磷酸鹽結(jié)合降低和/或2.0的Mg:Fe摩爾比未得到保持和/或更難以實現(xiàn)漿料的分離。標定Mg:Fe摩爾比為2.0，以便獲得每摩爾釋放鎂最高的磷酸鹽結(jié)合。通過選擇pH值和窄范圍Na2CO3過量可以達到介于1.8至5重量％層間硫酸鹽之間的優(yōu)選范圍。(ii)反應(yīng)漿料psd和濾餅水分含量粒度分布(PSD)—粒度分布是影響反應(yīng)沉淀漿料的過濾時間的重要材料參數(shù)。在具有類似反應(yīng)物濃度、反應(yīng)物添加速度、反應(yīng)溫度和pH值及水尾料體積的實驗室中，不同的攪拌配置產(chǎn)生不同的PSD。因此反應(yīng)沉淀的PSD強烈地受攪拌方案、容器配置和反應(yīng)物添加方式的影響。我們已經(jīng)確定了在工業(yè)規(guī)模上能夠?qū)崿F(xiàn)最佳過濾和洗滌條件且同時確保最終產(chǎn)品與每年低噸數(shù)規(guī)模相比基本上不變的攪拌條件。在不受理論約束的情況下，據(jù)假定高pH值/次佳混合可導(dǎo)致能堵塞濾布的小粒度、降低通過濾餅的過濾速度并限制濾餅的最終固體含量。我們發(fā)現(xiàn)當反應(yīng)漿料psd(d50)減小到不到70微米時，過濾時間顯著增加。研究(數(shù)據(jù)示于表4)表明，控制粒度在大約70微米以上對于保持適合工業(yè)規(guī)模分離方法用途(如離心機、Neutsch和帶式過濾器)的高過濾速度是優(yōu)選的。此外，我們發(fā)現(xiàn)，如果保持過濾時間最短，則可以使不必要的晶體生長(老化)最小化。我們還發(fā)現(xiàn)，粒度減小到不到70微米導(dǎo)致濾餅水分含量增加到超過80重量％。這種濾餅較粘，因此更難以從過濾設(shè)備中取出，并且往往在處理期間留置在機械設(shè)備或容器中。因此濾餅的優(yōu)選水分含量不到80重量％。因此，從水分含量超過90重量％的反應(yīng)漿料中分離混合金屬化合物也是優(yōu)選的。因此存在濾餅水分含量(不到80重量％)和PSD(超過70微米)的優(yōu)選組合，使得能夠以較大的規(guī)模制造無鋁組合物。(iii)攪拌方案本文中所述的結(jié)果表明，當保持反應(yīng)pH值介于pH9.5-11之間(優(yōu)選在pH值9.5至10，更優(yōu)選為9.8)時可獲得反應(yīng)漿料的優(yōu)選PSD。一般來說，WO99/15189的教導(dǎo)不能夠在工業(yè)規(guī)模上分離所述化合物。此外我們發(fā)現(xiàn)，沉淀期間的攪拌方法(0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率)是優(yōu)選的。然后在保持時間期間保持緩慢攪拌(即，足以保持溶液均勻)。我們發(fā)現(xiàn)當在保持時間期間長時間地攪拌漿料時，過濾時間顯著增加。例如我們發(fā)現(xiàn)，超過30分鐘但不到12小時的保持時間是優(yōu)選的，并且應(yīng)輕輕攪拌保持時間期間的漿料。漿料保持時間定義為在添加溶液A和B停止(反應(yīng)階段結(jié)束)時與向過濾設(shè)備中添加最末等份漿料之間的時間段。在使用離心機的中試廠和大工業(yè)規(guī)模情況下，漿料保持時間通常最多12小時，因為多等份反應(yīng)物料經(jīng)分離、洗滌、脫水并作為濕濾餅排出。還發(fā)現(xiàn)保持低剪切條件且同時能夠進行有效混合的具體反應(yīng)攪拌配置適用于獲得超過70微米的優(yōu)選psd(當在保持時間結(jié)束時測量)。必須控制比功率輸入以避免過低的速度，但速度不能將顆粒分成psd不到70微米的極細顆粒。通過保持反應(yīng)溫度低于30攝氏度，通常不低于15攝氏度，以避免反應(yīng)物進料流溶解度的不可接受的減少，由此得以防止水從反應(yīng)漿料中蒸發(fā)和晶粒的老化。表4漿粒度分布(PSD)對過濾性的影響(iv)選擇優(yōu)選的過濾方法及其操作。一般來說，過濾方法用于由漿料形式分離產(chǎn)品、洗滌至預(yù)定的雜質(zhì)終點和對濾餅脫水以便獲得固體含量足夠高的材料，以方便處理和用于有效的干燥。在實驗室過濾設(shè)備的情況下，由于所用設(shè)備的限制并且由于處理量少，通常不進行脫水。切向流過濾(TFF)其中當psd不到70微米時過濾速度增加的方法為切向流過濾(滲濾)方法(表4和5)；然而，滲濾一般具有顯著較低的過濾速度(在所有psd范圍內(nèi))，并且只適合過濾水分含量超過94重量％的稀釋漿料。可以洗滌反應(yīng)漿料，但不能進行濃縮，因為水分含量低于大約94重量％會導(dǎo)致TFF的阻塞。于是經(jīng)洗滌的漿料在干燥期間需要高得多的能量輸入。因此，通過滲濾分離不是那么優(yōu)選的。Neutsche過濾器還使用Neutsche過濾器以7kg的生產(chǎn)規(guī)模進行藥物物質(zhì)的分離和洗滌。這一設(shè)備給出良好的產(chǎn)品分離和洗滌，但是比過濾速度(kg產(chǎn)品/m2.小時)極其緩慢，并且濾餅含有的水分含量多達85重量％，在干燥期間需要增加很多能耗。在Neutsche過濾器中得到～7cm的濾餅高度，在過濾器/干燥器中為10cm，而在其它應(yīng)用中，30cm或以上的濾餅高度對于過濾器/干燥器來說并非罕見。我們發(fā)現(xiàn)通過Neutsch過濾器分離對于工業(yè)規(guī)模制造來說不是那么優(yōu)選的，因為過濾速度較低，并且處理較大量粘土樣產(chǎn)品受限。帶式過濾器帶式過濾器是優(yōu)選的，因為我們發(fā)現(xiàn)這些可以在相對較高的過濾速度下對15-25mm范圍的濾餅高度進行操作。當保持psd在70微米以上時，這種過濾方法提供高過濾速度。離心機測試了不同的過濾方法，但使用離心機的過濾方法獲得了最好的結(jié)果，該方法在一個步驟中將過濾同之后的洗滌和脫水相結(jié)合。離心過濾是優(yōu)選的，并且提供高過濾速度和優(yōu)選的濾餅水分含量的優(yōu)點，同時保持了產(chǎn)品的質(zhì)量(表4和5)。表5選擇過濾方法干燥我們發(fā)現(xiàn)過多的加工和處理；例如過度干燥可在最終混合金屬Mg:Fe化合物中造成不可接受的變化(如晶粒尺寸生長)。API形態(tài)(vi)如何影響儲存穩(wěn)定性和下游工藝示于表6。如何控制干燥以達到所需的孔隙度(vii)和晶粒尺寸(viii)更詳細地描述在表7和8中。(vi)形態(tài)對于腎病患者需要高日劑量和反復(fù)的長期(慢性)劑量以及受到限制的流體攝取。因此，在最終產(chǎn)品(即，片劑)中需要高劑量藥物物質(zhì)，并因此最終產(chǎn)品的制造和品質(zhì)對混合金屬化合物藥物物質(zhì)的形式和形狀(形態(tài))性質(zhì)敏感，這與更一般的制劑不同。這意味著包括關(guān)鍵物理性質(zhì)在內(nèi)的片劑性質(zhì)和諸如造粒的片劑制造工藝往往主要受混合金屬化合物活性物質(zhì)的性質(zhì)的影響，而不是如更典型情況下受賦形劑性質(zhì)的影響。為了能夠制造包含這種顯著量的混合金屬化合物且具有制藥用途所需的控制性及穩(wěn)定性的藥品，控制混合金屬化合物的一系列這些物理性質(zhì)的裝置是必要的。對材料進行仔細的干燥是重要的，因為其易于改變表面積或內(nèi)孔體積，并因此使治療活性發(fā)生變化(表6)。表6API形態(tài)對顆粒及片劑性質(zhì)的影響表6顯示孔體積和表面積如何影響磷酸鹽結(jié)合能力、儲存穩(wěn)定性、造粒工藝和片劑生產(chǎn)的控制。作為一般的規(guī)則，可預(yù)期較高表面積的水滑石型材料具有較高的離子交換容量，因此具有較高的磷酸鹽結(jié)合；這可以從實施例66中看出來，該實施例具有119m2/g的高表面積，還具有高磷酸鹽結(jié)合值。然而，發(fā)現(xiàn)具有119m2/g較高表面積的材料在儲存時穩(wěn)定性較低，因為磷酸鹽結(jié)合活性降低了12％。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)介于40至80m2/g之間的較低表面積范圍是更優(yōu)選的，因為其具有保持良好的磷酸鹽結(jié)合(超過0.6mmol/gAPI)的優(yōu)點，其在經(jīng)長達數(shù)年期的儲存后也基本上不變(只有5％或更少的變化)，這是重要的，使之作為活性藥物材料更具可行性。通?？深A(yù)期，要達到這種穩(wěn)定的磷酸鹽結(jié)合將需要顯著較高的表面積–可預(yù)期較低表面積(N2法)介于40-80m2/g之間且孔體積(N2法)為0.10-0.28cm3/g和/或孔體積(水法)為0.3-0.6cm3/g的這種材料對內(nèi)結(jié)構(gòu)中的任何變化具有更大的敏感性，導(dǎo)致磷酸鹽離子進入材料受到抑制，并因此降低了磷酸鹽結(jié)合能力。意外地，表6中給出的數(shù)據(jù)顯示，較低表面積的混合金屬化合物的所有這些實施例都是儲存穩(wěn)定的，并保持良好的磷酸鹽結(jié)合。此外，較低表面積范圍在40-70m2/g之間且低孔體積(水)為0.3-0.6cm3/g的材料可提供材料更密實的優(yōu)點，然后可將這種材料加工成較小的劑型(即，如可以從表6中看出，片劑體積小于500mm3)，從而提高片劑丸負荷；這是治療腎病患者的普遍問題。此外，另外意料不到的優(yōu)點是，這種材料還表現(xiàn)出磷酸鹽吸收率沒有顯著的減少，盡管表面積較低。當考慮這種材料的制藥應(yīng)用時，這方面可能是重要的，在制藥應(yīng)用中，需要磷酸鹽的結(jié)合是迅速的，如腎護理。我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當保持平均粒度不到100μm、優(yōu)選不到50μm、最優(yōu)選不到10μm且表面積高于40m2/g時，晶粒尺寸不到的材料在10分鐘內(nèi)結(jié)合超過80％的磷酸鹽(根據(jù)測試方法3，但以不同的時間間隔進行測量)。(vii)制造未老化的多孔混合金屬化合物(干燥)我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，藥物物質(zhì)的表面積由干燥速度、停留時間、每單位面積的出品率和ΔT(表7)的組合決定。干燥速度受干燥方式及其它工藝參數(shù)的影響，這些參數(shù)如產(chǎn)品溫度、加熱表面/氣體溫度?？梢赃@樣獲得晶粒尺寸介于90至之間且表面積(N2法)介于40-80m2/g之間和/或孔體積(N2法)介于0.10-0.28cm3/g之間和/或孔體積(水法)介于0.3-0.6cm3/g之間的產(chǎn)品，即通過將粗產(chǎn)品暴露于超過80℃但不高于150℃的產(chǎn)品溫度，并提供每kg干產(chǎn)品每小時介于0.05至0.5kg之間水的干燥速度(水蒸發(fā)速率)和/或提供介于10分鐘至30小時之間的干燥器停留時間，和/或通常通過在400毫巴(絕對)或更低的真空壓力下使用高停留時間干燥器獲得介于0-7kg產(chǎn)品/(m2.小時)之間的每單位面積的出品率?？赏ㄟ^離心機與采用攪拌的球形干燥器方法的組合獲得范圍在0.3-0.6cm3/g的低孔體積(水法)的產(chǎn)品。作為另外的選擇，可以這樣獲得晶粒尺寸不到且表面積(N2法)介于80-150m2/g之間和/或孔體積(N2法)介于0.28-1.0cm3/g之間和/或孔體積(水法)介于0.6-1.2cm3/g之間的產(chǎn)品，即通過將粗產(chǎn)品暴露于超過35℃但不高于150℃的產(chǎn)品溫度，并提供每kg干產(chǎn)品每小時介于500至50000kg之間水的干燥速度(水蒸發(fā)速率)和/或提供不到10分鐘的干燥器停留時間，和/或通常通過使用短停留時間干燥器獲得介于0.2至1.0之間的ΔT。(viii)干燥速度對晶粒尺寸的影響表8顯示干燥必須進行得足夠迅速，以便使晶體生長最小化，然而，必須避免體相產(chǎn)品溫度超過150℃以防止破壞材料結(jié)構(gòu)特性。還發(fā)現(xiàn)諸如在長停留時間干燥器中進行干燥期間的攪拌的因素影響晶粒尺寸。例如，其中不施加連續(xù)攪拌的干燥樣品(如經(jīng)Neutsche/盤式烘箱獲得的)往往顯示出比經(jīng)球形干燥器獲得的晶粒尺寸小。因此存在著最佳干燥方案。表8干燥條件對晶粒尺寸控制的影響對于其中所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至)、優(yōu)選為12至20nm的化合物，表面積(N2法)介于40-80m2/g之間，孔體積(N2法)介于0.10-0.28cm3/g之間且孔體積(水)為0.3-0.6cm3/g。優(yōu)選通過采用長停留攪拌干燥工藝獲得平均晶體尺寸介于100至之間的化合物，如使用攪拌球形干燥器，其中干燥速度介于0.09至0.31kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)之間，更優(yōu)選干燥速度介于0.24至0.31kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，和/或每單位面積的出品率(kg產(chǎn)品/m2.小時)介于1-10之間，更優(yōu)選介于2-7之間。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，通過長停留干燥工藝制備的晶粒尺寸介于100至之間和/或低表面積40-80m2/g和/或低孔體積(水)0.3-0.6cm3/g的較低表面積產(chǎn)品的優(yōu)點是磷酸鹽結(jié)合良好、儲存穩(wěn)定性良好，并且是更密實的材料，可以將其加工成較小的劑型，從而提高片劑丸負荷。不到的平均晶體尺寸具有磷酸鹽結(jié)合良好、受控的優(yōu)點。當通過長停留干燥工藝與攪拌的球形干燥器進行干燥時，并且當制備低表面積介于40至80m2/克之間和/或孔體積(水)為0.3-0.6cm3/g的材料時，如果將產(chǎn)品干燥到水分含量不到50至1000kg批量的15重量％(優(yōu)選介于5-10重量％之間)，則介于之間的平均晶體尺寸是優(yōu)選的。優(yōu)選由介于50至1000kg之間的批量制備低孔隙度產(chǎn)品，干燥器停留時間介于3-30小時之間，更優(yōu)選介于5至30小時之間，最優(yōu)選介于9至30小時之間。研磨任選地，在干燥步驟后，可以首先對干材料進行分級以通過研磨和/或過篩除去尺寸過大的顆粒。(ix)PSD對磷酸鹽結(jié)合和鎂釋放的影響我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，隨粒度的不同，Mg釋放保持恒定，而磷酸鹽結(jié)合發(fā)生變化(表9)。這是意料之外的結(jié)果，因為可預(yù)期較小的粒度分布具有較大的表面積，因此較易產(chǎn)生Mg釋放。然而，鎂釋放似乎不顯著地受表面積(當保持低于80m2/g時)變化的影響，盡管當采用此路線時被研磨到(d50)不到60微米的粒度分布(psd)。恒定的Mg釋放使得能夠更廣泛地選擇優(yōu)選的psd范圍以提高磷酸鹽結(jié)合而不損及Mg釋放。表9中的數(shù)據(jù)顯示，優(yōu)選粒度d50不到177微米，更優(yōu)選不到114微米，最優(yōu)選不到60微米。表9經(jīng)干燥產(chǎn)品的粒度分布對磷酸鹽結(jié)合和鎂釋放的影響(x)晶粒尺寸對研磨速度的影響。實施例編號PSD磷酸鹽結(jié)合Mg釋放方法24方法3方法3d50(微米)mmol/gAPImmol/gAPI534870.390.17543150.520.18551770.630.17561140.640.1757600.670.195890.680.195940.670.18如果處理不正確的話，混合金屬化合物混合金屬化合物可能會變得不可接受地硬。這可導(dǎo)致研磨速度降低并且要達優(yōu)選的粒度需較高能量輸入的后續(xù)問題。這樣的后果是，要達到給定的粒度，晶粒尺寸需不能太低。表10顯示，如果晶粒尺寸太低(即，為或更低)，則與晶粒尺寸的情況相比，研磨速度的降低超過50％，這在當研磨到d50不到114微米的粒度分布時會造成困難。例如，可能會產(chǎn)生的問題有出現(xiàn)非水滑石相，如MgO方鎂石，研磨速度降低，或者產(chǎn)品由于過度加熱而分解。對于其中晶粒尺寸不到的混合金屬化合物，優(yōu)選采用無需研磨的短停留干燥路線。表10晶粒尺寸對研磨速度和磷酸鹽結(jié)合的影響實施例編號晶粒尺寸研磨速度磷酸鹽結(jié)合Mg釋放方法2在給定時間中處理的進料量方法3方法3埃g/30smmol/gAPImmol/gAPI421956500.630.18441754500.630.17451604300.670.15601543700.690.15471233000.690.15611102800.730.14如果反應(yīng)pH值上升到高于pH11(并且在一定程度上高于pH10)，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所得到的混合金屬化合物是硬得多的材料。因此可以通過在9.8的pH值而不是在較高pH值下沉淀來制備較軟的材料。因此，在9.8的pH值下沉淀不僅提供過濾性提高的優(yōu)點，而且我們還表明這對實現(xiàn)研磨速度的提高也有益處?？刂撇牧嫌捕纫埠苤匾?，因為這樣也可增加自研磨設(shè)備中截取低水平微量金屬的可能性。當材料較硬時，也需要更費力地進行研磨，這繼而導(dǎo)致在研磨期間產(chǎn)生較高的溫度，這樣得到的研磨材料含有分解產(chǎn)物，或者可能太干(通過LOD測定水分含量不到5重量％)，這繼而可造成處理及下游工藝方面的問題(xi)微粉化方法如果未研磨產(chǎn)品的水分含量高于10重量％，則對于研磨來說，產(chǎn)品可能會變得太粘，而如果不到5重量％，則研磨后的產(chǎn)品將太干，于是在儲存時不太穩(wěn)定，和/或在加工成片制劑時造成問題。我們發(fā)現(xiàn)，研磨過程導(dǎo)致進一步的2重量％的水分損失而得到研磨產(chǎn)品。因此我們通常對未研磨的材料標定介于7至10重量％之間的水分含量。如果制成水分含量不到5重量％，那么混合金屬化合物組合物的化學性質(zhì)(即，Mg:Fe摩爾比為2:1)和物理性質(zhì)(即，表面積和粒度)有利于平衡到水分含量為5-8重量％，這樣在儲存時可能會不那么穩(wěn)定(即，具有再水合的傾向)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以采用包括短停留干燥步驟的工藝制造這種化合物，使所得到的代表性材料兼有小平均晶體尺寸和高表面積，但也重要且意外地顯示出高磷酸鹽結(jié)合，即使不進一步研磨材料。不要求研磨具有減少工藝步驟的優(yōu)點。進一步的優(yōu)點是，這種材料可適合制片工藝而無需進行濕法造粒，這是由有利的流動性所致。因此在一方面，本發(fā)明提供混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm在這方面優(yōu)選表面積為80至145m2/克。表11中的數(shù)據(jù)顯示，對于表面積80至145m2/克的混合金屬化合物，優(yōu)選的粒度d50不到343微米，更優(yōu)選不到296微米，甚至更優(yōu)選不到203微米，最優(yōu)選不到31微米。表11可以采用包括短停留干燥步驟的工藝制造具有80-145m2較高表面積的化合物，使所得到的代表性材料兼有小平均晶體尺寸和高表面積，但也重要且意外地顯示出高磷酸鹽結(jié)合，即使不進一步研磨材料。不要求研磨具有減少工藝步驟的優(yōu)點，并且避免了任何硬度方面的問題。進一步的優(yōu)點是，這種材料可適合制片工藝而無需進行濕法造粒。雜質(zhì)可通過各種技術(shù)合成混合金屬化合物；然而，當以未老化的形式進行分離時，難以將化合物的雜質(zhì)水平控制到醫(yī)藥級，并且當進行無Al制備時，特別是當考慮到由含顯著水平的微量金屬雜質(zhì)的礦物質(zhì)制備混合金屬化合物時，一些微量金屬雜質(zhì)可能是重金屬形式的。特別是，由鐵礦物質(zhì)制備的化合物與其它金屬類型的相互結(jié)合相當大，因為這些最終都源自自然界中存在的礦物質(zhì)。這些金屬中的一些可與鎂和鐵競爭形成混合金屬化合物，并且被固定到水滑石相當中而不是形成容易在洗滌過程期間洗出的更易溶解的鹽。因此需要通過在沉淀階段期間選擇優(yōu)選的條件和配方來控制微量金屬雜質(zhì)水平；這是為了滿足監(jiān)管原則的要求，同時經(jīng)由可大規(guī)模達成的制造工藝獲得。為了使藥物物質(zhì)具有供人消費的可接受的品質(zhì)，必須對其它雜質(zhì)加以控制，如鈉和硫酸鹽。鈉濃度是通過洗滌經(jīng)分離的藥物物質(zhì)濾餅來控制的。在制造工藝的過濾和洗滌步驟期間，使?jié){料形成為濾餅(除去過量的母液)。然后用水洗滌所得到的濾餅以除去過量的鈉、硫酸鹽和碳酸鹽，使它們達到材料最終用途可接受的水平。對于制藥用途來說，重要的是能確定和控制所關(guān)注的晶相。材料的加工方式對此有影響，當由2種不同的金屬類型制備化合物時，有可能作為單金屬化合物的混合物發(fā)生沉淀，而不是混合金屬化合物。混合金屬化合物是通過共沉淀制造的，這種共沉淀可促成除水滑石相之外的不同晶相的形成。因此需要這樣的無Al混合金屬化合物，從缺少除了歸于水滑石相以外的XRD衍射線確定其也不含任何其它晶相。當根據(jù)針對晶粒尺寸不到的未老化樣品限定的工藝制備時，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，水滑石相的X射線衍射分析如下，沒有任何其它晶相：dA(‘d’間距)7.74、3.86、2.62、2.33、1.97、1.55、1.52、1.44。在dA3.20、1.76、1.64、1.48、1.40的五個另外的峰只能在結(jié)晶度較大的樣品中解析，即晶粒尺寸高于通常是由于老化的結(jié)果。為了使藥物物質(zhì)具有供人消費的可接受的品質(zhì)，必須控制微量金屬雜質(zhì)。我們意外地發(fā)現(xiàn)，可以通過反應(yīng)pH值、反應(yīng)保持時間(老化)來控制微量金屬濃度，而不僅是如預(yù)期的那樣通過選擇適當品質(zhì)的原料或進行洗滌。例如，表12顯示我們是如何能夠通過控制pH值、控制碳酸鈉的過量和控制老化來進一步降低鋁(Al)和鉛(Pb)水平。表12配方、反應(yīng)條件對混合金屬化合物的微量金屬含量的影響由表12可以得出，即使當將GPR級的溶液(A)換成更純的鐵源(B)時(如溶液(符合BSEN890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40.4至42.9重量％硫酸鐵))，也可以通過避免過度的老化(即，其中晶粒尺寸>)進一步降低鋁水平(即，至不到30ppm)。用AlfaAesar的98％CAS17927-65-0的固體硫酸鋁代替硫酸鐵進行實施例62的制備。所有其它原料來源相同。對表12中所示的所有樣品進行等同的洗滌，如通過低(<0.5重量％)且類似的Na2O水平所示。開發(fā)洗滌工藝以提供所需的Na2O水平。如本文中所述，所述混合金屬化合物的鋁水平不到10000ppm。這樣的水平被認為對健康個體來說是合適的Al暴露水平，并且對醫(yī)藥級的化合物來說是典型的(即，99％純)。相反，作為抗酸劑市售的混合金屬化合物的形式是Mg:Al摩爾比為3:1，通常含有十倍多的Al(即，100000ppm鋁)，因此不適合長期使用。腎病患者容易累積鋁，因此基于6g/天的日攝取總量及監(jiān)管原則，更優(yōu)選鋁含量不到2000ppm(>99.8％純)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當采用未老化材料的大規(guī)模制造工藝時，1000ppm(99.9％純)的Al水平是可以達到的。對于腎病患者，盡可能低的鋁含量是優(yōu)選的，因此鋁含量不到1000ppm是更優(yōu)選的。采用我們的工藝通?？梢赃_到低于100ppm的鋁水平；因此低于100ppm的鋁水平是甚至更優(yōu)選的。通過仔細控制反應(yīng)條件，我們可以達到最優(yōu)選不到30ppm的鋁水平。表12的數(shù)據(jù)表明，當在pH值9.8下沉淀并在配方中使用2.7摩爾過量的Na2CO3而不是在pH值10.5下沉淀混合金屬化合物并使用4.0摩爾過量的Na2CO3時，即使使用雜質(zhì)更多的硫酸鐵源，也可以保持鉛水平低于<1ppm的檢測限。我們還發(fā)現(xiàn)，當采用pH值9.8和2.7摩爾過量Na2CO3的優(yōu)選配方時，能夠?qū)⒖傊亟饘俸勘３譃椴坏?0ppm的總重金屬(測試方法26)。根據(jù)醫(yī)用化合物的金屬試劑準則CHMP/CWP/QWP/4446/00，要求鉻(Cr)水平限于<25ppm。表12顯示，我們已經(jīng)能夠?qū)t水平從大約35ppm降至低于檢測限(不到1ppm)。上面的說明書中提到的所有出版物和專利及專利申請均通過引用并入本文。在不偏離本發(fā)明范圍和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明進行的各種修改和變動對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的。雖然已結(jié)合具體優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但應(yīng)理解的是，不應(yīng)將請求保護的本發(fā)明不當?shù)叵拗茷檫@種具體的實施方案。事實上，對化學、生物或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的用于實施本發(fā)明所述的各種修改均包括在以下的權(quán)利要求范圍內(nèi)。當前第1頁1 2 3