?；膅lp-1化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及在相對于序列GLP-1(7-37)(SEQ?ID?No1)的位置7和/或8上具有至少一種非蛋白質(zhì)源性氨基酸殘基修飾的新的長效GLP-1化合物及其治療用途。
【專利說明】?；腉LP-1化合物
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00680006674.6、申請日為2006年3月20日、發(fā)明名稱為“?；腉LP-1化合物”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及治療性肽領(lǐng)域，即涉及新的長效GLP-1化合物。
[0003]發(fā)明背景
[0004]—系列不同方法已經(jīng)用于修飾胰高血糖素樣肽I (GLP-1)化合物的結(jié)構(gòu)以便提供體內(nèi)更長的作用持續(xù)時間。
[0005]W096/29342公開了其中親本肽激素已經(jīng)通過在C-端氨基酸殘基或在N-端氨基酸殘基引入親脂性取代物而修飾的肽激素衍生物。
[0006]W098/08871公開了其中親本肽的至少一個氨基酸殘基連接有親脂性取代物的GLP-1衍生物。
[0007]W099/43708公開了具有連接至C-端氨基酸殘基的親脂性取代物的GLP-1 (7-35)和GLP-1 (7-36)衍生物。
[0008]W000/34331公開了?；腉LP-1類似物。 [0009]W000/69911公開了用于注射進患者中的活化的促胰島素肽，據(jù)認為在患者中它們與血液成分反應(yīng)形成綴合物，從而據(jù)說提供體內(nèi)更長的作用持續(xù)時間。
[0010]W002/46227公開了融合至人血清白蛋白以便延長體內(nèi)半衰期的GLP-1和毒蜥外泌肽-4類似物。
[0011]許多糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者患有所謂的“針-恐怖癥”，即十分恐懼他們自己注射。在2型糖尿病患者中，多數(shù)患者使用口服降血糖藥治療，并且自從期望GLP-1化合物是這些患者將施用的首選注射產(chǎn)品，對注射的恐懼可能會成為廣泛使用這種臨床上非常有希望的GLP-1化合物的嚴重障礙。因此，需要開發(fā)能夠每天施用少于一次，例如每兩天或每三天一次優(yōu)選為每周一次，同時保持可接受的臨床特性的新的GLP-1化合物。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明提供了相對于序列GLP-1 (7-37) (SEQ ID Nol)在位置7和/或8具有至少一個非-蛋白質(zhì)源性(non-proteogenic)氨基酸殘基修飾的GLP-1類似物,其在位置26的賴氨酸殘基處用一個部分?；?，并且其中所述的部分包含至少兩個酸性基團，其中一個酸性基團在末端連接。
[0014]本發(fā)明還提供了包含根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備治療疾病的藥物的用途。
[0015]本發(fā)明提供了用于增加GLP-1類似物在患者中的作用時間的方法，其特征在于在所述GLP-1類似物的位置26的賴氨酸殘基上，用如在任意先前的權(quán)利要求中公開的B-U’部分酰化所述的GLP-1類似物。
[0016]發(fā)明描述
[0017]在本說明書中，下列術(shù)語具有指定的含義:[0018]如此處使用的，術(shù)語“多肽”和“肽”表示由至少5個通過肽鍵連接的組成氨基酸組成的化合物。組成氨基酸可以來自由遺傳密碼編碼的氨基酸并且它們可以是不通過遺傳密碼編碼的天然氨基酸，以及合成的氨基酸。不通過遺傳密碼編碼的天然氨基酸是例如Y -羧基谷氨酸、鳥氨酸、磷酸絲氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包括通過化學(xué)合成產(chǎn)生的氨基酸，即由遺傳密碼編碼的氨基酸的D-異構(gòu)體，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib (0-氨基異丁酸)、八1311 (^-氨基丁酸)、116 (叔丁基甘氨酸)、丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸。
[0019]22種蛋白質(zhì)源性氨基酸是:
[0020]丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸。
[0021]因此，非蛋白質(zhì)源性氨基酸是可以通過肽鍵整合進肽的部分，但不是蛋白質(zhì)源性氨基酸。實例是Y-羧基谷氨酸、鳥氨酸、磷酸絲氨酸、D-氨基酸例如D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成的非蛋白質(zhì)源性氨基酸包括通過化學(xué)合成產(chǎn)生的氨基酸，即通過遺傳密碼編碼的氨基酸的D-異構(gòu)體例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib ( α -氨基異丁酸)、Abu ( α -氨基丁酸)、Tle(叔丁基甘氨酸)、3_氨甲基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、脫氨基-組氨酸、氨基酸的β類似物例如β -丙氨酸等、D-組氨酸、脫氨基-組氨酸、2-氨基-組氨酸、β -羥基-組氨酸、高組氨酸(homohistidine)、Ν°-乙?；?組氨酸、α-氟甲基-組氨酸、α -甲基-組氨酸、3-吡啶丙氨酸、2-吡啶丙氨酸或4-吡啶丙氨酸、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸、(1-氨基環(huán)丁基)羧酸、(1-氨基環(huán)戊基)羧酸、(1-氨基環(huán)己基)羧酸、(1-氨基環(huán)庚基)羧酸或(1-氨基環(huán)辛基)羧酸；
[0022]如此處使用的，涉及多肽的術(shù)語“類似物”表示經(jīng)修飾的肽，其中所述肽的一個或多個氨基酸殘基已經(jīng)由其它氨基酸殘基取代和/或其中一個或多個氨基酸殘基已經(jīng)從肽中刪減和/或其中一個或多個氨基酸殘基已經(jīng)從肽中刪減和或其中一個或多個氨基酸殘基已經(jīng)加入至肽中。這種氨基酸殘基的加入或缺失可以在肽的N-端和/或肽的C-端發(fā)生。通常用一個簡單的系統(tǒng)來描述類似物:例如[Arg34]GLP-l (7-37)Lys指其中在位置34天然存在的賴氨酸已經(jīng)由精氨酸取代并且其中一個賴氨酸已經(jīng)加入至末端氨基酸殘基，即加至Gly37的GLP-1 (7_37)類似物。旋光異構(gòu)體未說明的所有氨基酸應(yīng)該理解為表示L-異構(gòu)體。在本發(fā)明的實施方案中，最多17個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多15個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多10個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多8個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多7個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多6個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多5個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多4個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多3個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，最多2個氨基酸已經(jīng)受到修飾。在本發(fā)明的實施方案中，I個氨基酸受到修飾。
[0023]如此處使用的，有關(guān)肽的術(shù)語“衍生物”表示經(jīng)化學(xué)修飾的肽或其類似物，其中至少一個取代基不存在于未經(jīng)修飾的肽或其類似物中，即表示已經(jīng)經(jīng)共價修飾的肽。典型的修飾是酰胺、糖類、烷基、?；Ⅴサ?。GLP-1 (7-37)衍生物的實例是Ne26- ((4S)_4_ (十六燒酰基氨基)-羧基 _ 丁?；?[Arg34, Lys26] GLP-1-(7-37)。[0024]如此處使用的，術(shù)語“GLP-1 肽”表示 GLP-1 (7-37) (SEQ ID Nol)、GLP-1 (7-37)類似物、GLP-1 (7-37)衍生物或GLP-1 (7-37)類似物的衍生物。在一個實施方案中，GLP-1肽是促胰島素劑。
[0025]如此處使用的，術(shù)語“促胰島素劑”表示是人GLP-1受體激動劑的化合物，即刺激cAMP在含有人GLP-1受體的合適培養(yǎng)基(在下文中公開一種這樣的培養(yǎng)基)中形成的化合物。促胰島素劑的效力通過從如下面描述的劑量-反應(yīng)曲線計算EC5tl值測定。
[0026]將表達克隆的人GLP-1受體的幼倉鼠腎(BHK)細胞(BHK-467-12A)在加入100IU/mL 青霉素、100 μ g/mL 鏈霉素、5% 胎牛血清、0.5mg/mL 遺傳霉素 G-418 (Life Technologies)的DMEM培養(yǎng)基中生長。在磷酸鹽緩沖液中洗滌細胞兩次并用Versene收獲。在緩沖液I(20mM HEPES-Na, IOmM EDTA,pH7.4)中通過用Ultraturrax均化從細胞制備質(zhì)膜。在4°C下以48，OOOx g離心勻漿15分鐘。通過均化使沉淀物懸浮于緩沖液2(20mM HEPES-Na,0.1mMEDTA, pH7.4)中，隨后在4°C下以48，OOOx g離心15分鐘。再次重復(fù)洗滌步驟。將最終的沉淀物懸浮于緩沖液2中并直接用于檢測或在-80°C下儲存。
[0027]功能性受體測定法通過測量作為對促胰島素劑刺激的反應(yīng)的環(huán)磷腺苷(cAMP)來完成。形成的 cAMP 通過 AlphaScreen? cAMP Kit (Perkin Elmer Life Sciences)定量。孵育在半?yún)^(qū)(half-area) 96-孔微量滴定板中在50 μ L總體積的緩沖液3 (50mM Tris-HCl,5mMHEPES, IOmM MgCl2, ρΗ7.4)中完成并加入:lmM ATP、I μ M GTP、0.5mM3_ 異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX),0.01%吐溫20、0.1%BSA、6 μ g膜制備物、15 μ g/mL受體微珠、用6nM生物素基-cAMP預(yù)孵育的20 μ g/mL供體微珠。將要檢測激動劑活性的化合物溶解并稀釋于緩沖液3中。對每個試驗新鮮制備GTP。將平板在室溫下于黑暗中緩慢攪動孵育3小時，隨后將其在 Fusion?儀(Perkin Elmer Life Sciences)中計數(shù)。使用 Prism ν.4.0 用 4 參數(shù) logistic模型(GraphPad, Carlsbad, CA)繪制每種化合物的濃度_反應(yīng)曲線并估計EC5tl值。 [0028]如此處使用的，涉及多肽的術(shù)語“DPP-1V保護”指這樣一種多肽，該多肽已經(jīng)經(jīng)化學(xué)修飾以便使所述化合物能夠抗血漿肽酶二肽氨基肽酶-4 (DPP-1V)。已知血漿中的DPP-1V酶參與多種肽激素如GLP-1、GLP-2、毒蜥外泌肽_4等的降解。因此，正在做出相當大的努力來開發(fā)易受DPP-1V介導(dǎo)的水解作用影響的多肽的類似物和衍生物以便減小DPP-1V降解速率。在一個實施方案中，DPP-1V保護的肽比GLP-1 (7-37)或毒蜥外泌肽-4 (1-39)更能抗DPP-1V0
[0029]肽對二肽氨基肽酶IV降解的抗性可通過下面的降解測定法測定:
[0030]在37 °C下于100 μ L、0.1M ρΗ7.4的三乙胺-HCl緩沖液中，將肽的等分樣品(5nmol)用相當于5mU酶活性的I μ L純化的二肽氨基肽酶IV孵育10-180分鐘。通過加入5 μ L10%的三氟乙酸終止酶促反應(yīng)，并使用HPLC分析法分離和定量肽降解產(chǎn)物。用于實施該分析的一種方法是:根據(jù) Siegel 等 Regul.Pept.1999 ；79:93-102 和 Mentlein 等.Eur.J.Biochem.1993 ；214:829-35,將混合物上樣至 Vydac C18widepore(30nm 小孔，5 μ m 微粒)250x4.6mm柱并使用0.1%三氟乙酸中的乙腈線性階式梯度(0%的乙腈3分鐘，0-24%的乙腈17分鐘，24-48%的乙腈I分鐘)以Iml/分鐘的流速將其洗脫。肽和它們的降解產(chǎn)物可通過它們在220nm (肽鍵)或280nm (芳香族氨基酸)處的吸光度監(jiān)控，并通過它們相對于標準品的峰面積積分來定量。在引起少于10%的肽受到水解的孵育時間下估計二肽氨基肽酶IV水解肽的速率。[0031]如此處使用的術(shù)語“Cu-烷基”指具有1-6個碳原子的飽和的、分支的、直鏈或環(huán)烴基團。代表性實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、異戍基、新戍基、叔戍基、正己基、異己基、環(huán)己燒等。
[0032]如此處使用的，術(shù)語“可藥用”指適合于正常的藥學(xué)應(yīng)用，即在患者中未產(chǎn)生有害事件等。
[0033]如此處使用的，術(shù)語“賦形齊『指通常加入至藥物組合物的化合物，例如緩沖劑、張度劑(tonicity agent)、防腐劑等。
[0034]如此處使用的，術(shù)語“有效量”指與不治療相比對患者的治療足夠有效的劑量。
[0035]如此處使用的，術(shù)語“藥物組合物”指包含活性化合物或其鹽加之藥物賦形劑(如緩沖劑、防腐劑和任選張度調(diào)節(jié)劑和/或穩(wěn)定劑)的產(chǎn)品。因而，藥物組合物在本領(lǐng)域也稱為藥物制劑。
[0036]如此處使用的，術(shù)語“疾病的治療”指治療和看護已經(jīng)患有疾病、病癥或障礙的患者。治療目的是對抗疾病、病癥或障礙。治療包括施用活性化合物以消除或控制疾病、病癥或障礙以及減輕與疾病、病癥或障礙相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
[0037]在另一方面，本發(fā)明涉及同時結(jié)合白蛋白和GLP-1受體的酰化的GLP-1類似物。
[0038]在另一方面，本發(fā)明涉及在存在2%白蛋白的情況下，以低于ΙΟΟηΜ，優(yōu)選低于30nM的親和力結(jié)合GLP-1 受體的?；腉LP-1類似物。
[0039]在另一方面，本發(fā)明涉及?；腉LP-1類似物，當存在非常低的濃度(例如0.005%至0.2%)的人白蛋白時的親和力與存在2%的人白蛋白時的親和力比較時，所述GLP-1類似物對GLP-1受體的親和力只是部分地減小。在這些條件下親和力的改變小于50倍，優(yōu)選小于30倍并更優(yōu)選小于10倍。
[0040]如此處使用的，術(shù)語“白蛋白結(jié)合部分”表示非共價結(jié)合人血清白蛋白的殘基。連接至治療性多肽的白蛋白結(jié)合殘基通常具有對人血清白蛋白低于10 μ M的親和力并且優(yōu)選低于I μ Μ。在末端具有酸性基團的含有4-40個碳原子的直鏈和支鏈親脂性部分中已知了一系列的白蛋白結(jié)合殘基。
[0041]如此處使用的，術(shù)語“親水性連接物”表示分開肽和白蛋白結(jié)合殘基的間隔物，所述的間隔物具有包含至少5個非氫原子且其中30-50%的這些非氫原子是N或O的化學(xué)部分。
[0042]如此處使用的，術(shù)語“酸性基團”表示在生理pH下完全或部分帶負電荷的有機化學(xué)基團。這種基團的PKa值小于7，優(yōu)選小于5。這包括但不限于羧酸、磺酸、磷酸或在生理學(xué)PH時完全或部分帶負電荷的雜環(huán)體系。
[0043]在下面的結(jié)構(gòu)式II中，U部分是可以以兩種不同方式連接末端基團B和肽中的賴氨酸的氨基的雙基(d1-radical)。在本發(fā)明的實施方案中，式II中的U與烷基鏈一端的基團B和另一端的肽連接。
[0044]在下面的式中，連接基團的端鍵應(yīng)該認為是連接鍵并且不以亞甲基結(jié)尾，除非另外說明。
[0045]在下面的式中[0046]
【權(quán)利要求】
1.在相對于序列GLP-1(7-37) (SEQ IDNol)的位置7和/或8上具有至少一種非蛋白質(zhì)源性氨基酸殘基的修飾的GLP-1類似物，所述的類似物在位置26的賴氨酸殘基處用部分進行酰化，并且其中所述的部分包含至少兩個酸性基團，其中一個酸性基團在末端連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的GLP-1類似物，其中在位置26連接的部分包含親水性連接物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的GLP-1類似物，其中所述的親水性連接物包含至少5個非氫原子，其中30-50%的這些非氫原子是N或O。
4.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的GLP-1類似物，其中在位置26處連接的部分包含通過親水性連接物與肽隔開的白蛋白結(jié)合部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的GLP-1類似物，其中白蛋白結(jié)合部分是在末端具有酸性基團的含有4-40個碳原子的直鏈或支鏈的親脂性部分。
6.根據(jù)任一上述權(quán)利要求的GLP-1類似物，其中?；牟糠质荁-U’， 其中U’選自
7.GLP-1類似物，所述的類似物是式I (SEQ ID N0.2)的化合物: Xaa7-Xaa8-Glu-Glv-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-

8.根據(jù)權(quán)利要求6-7的GLP-1類似物，其中U’選自
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8的GLP-1類似物，其中B-U’ -是
10.根據(jù)權(quán)利要求9的GLP-1類似物，其中 其中 I 是 14、15、16、17 或 18，
P 是 1、2、3、4 或 11，
s是0、1或2，
t是O或I。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中s是I。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中I是16。
13.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中P是3或4。
14.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的GLP-1類似物，其中η是I。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-14任一項的GLP-1類似物，其中 Xaa7是His或脫氨基-組氨酸；
Xaa8 是 Ala、Gly、Val、Leu、lie、Lys 或 Aib ；
Val ；
Xaa18 是 Ser ；
Xaa19 是 Tyr ；
Xaa20 是 Leu ；
Xaa22 是 Gly、Glu 或 Aib ；
Xaa23 是 Gln 或 Glu ； Xb&25 AIb ；
Xaa27 是 Glu ；
Xaa30 是 Ala 或 Glu ； XBB33 V&1 ;
Xaa34 是 Lys 或 Arg ；
Xaa35 是 Gly 或 Aib ；
Xaa36 是 Arg 或 Lys ； Xaa37是Gly、酰胺或缺失。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的GLP-1類似物，其中 Xaa7 是 His
Xaa8 是 Gly 或 Aib ；
Val ；
Xaa18 是 Ser ；
Xaa19 是 Tyr ；
Xaa20 是 Leu ；
Xaa22 是 Glu 或 Aib ；
Xaa23 是 Gln ； Xb&25 AIb ；
Xaa27 是 Glu ； Xb&3o AIb ； Xb&33 Val ;
Xaa34 是 Lys 或 Arg ；
Xaa35 是 Gly 或 Aib ；
Xaa36 是 Arg ；
Xaa37 是 Gly0
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含在GLP-1 (7-37)序列位置7的N-端L-組氨酸的修飾。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含咪唑并丙酰基7、α -羥基-組氨酸7或N-甲基-組氨酸7、D-組氨酸7、脫氨基-組氨酸7、2_氨基-組氨酸7、β -羥基-組氨酸7、高組氨酸7、Na-乙酰基-組氨酸7、a -氟甲基-組氨酸7、a -甲基-組氨酸'3-吡啶丙氨酸7、2_吡啶丙氨酸7或4-吡啶丙氨酸7。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含用另一種氨基酸殘基對GLP-1 (7-37)序列位置8的L-丙氨酸的取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含Aib8、Gly8、Val8、1168、1^118、3虹8、1111'8、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸、(1-氨基環(huán)丁基)羧酸、(1-氨基環(huán)戊基)羧酸、(1-氨基環(huán)己基)羧酸、(1-氨基環(huán)庚基)羧酸或(1-氨基環(huán)辛基)羧酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含Aib8。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物與GLP-1 (7-37) (SEQ ID N0.1)比較包含不超過15個已被交換、加入或缺失的氨基酸殘基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的GLP-1類似物，其中與GLP-1(7-37) (SEQ ID N0.1)比較有不超過10個已被交換、加入或缺失的氨基酸殘基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物與GLP-1(7-37) (SEQID N0.1)比較包含不超過6個已被交換、加入或缺失的氨基酸殘基。
25.根據(jù)任意上述權(quán)利要求的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物包含不超過3個不是由遺傳密碼編碼的氨基酸殘基。
26.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的GLP-1類似物，其中所述的GLP-1類似物只包含一個賴氨酸殘基。
27.根據(jù)任意上述權(quán)利要求的GLP-1類似物，所述的GLP-1類似物是
Aib8, Arg34-GLP-1 (7-37)，
Aib8’22，Arg34-GLP-1 (7-37)，
Arg34-GLP-1 (7-37)， [3-(4-咪唑基)丙?；?7，Arg34]GLP-1-(7-37)肽，
Gly8, Arg34-GLP-1 (7-37)，
Aib8, Arg34, Pro37-GLP-1 (7-37)，
Aib8’22’27’30’35，Arg34, Pro37-GLP-1 (7-37)酰胺， 它們都在位置26由B-U’取代。
28.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的化合物，所述的化合物選自
29.用于增加GLP-1類似物在患者中的作用時間的方法，所述方法的特征是在所述GLP-1類似物位置26的賴氨酸殘基上用如在任意上述權(quán)利要求中公開的B-U’酰化所述的GLP-1類似物。
30.用于增加GLP-1類似物在患者中的作用時間至長于約40個小時的方法，所述方法的特征是修飾GLP-1 (7-37)肽或其類似物的位置7和8的至少一個氨基酸殘基，并且在所述GLP-1類似物的位置26的賴氨酸殘基上，用如任意上述權(quán)利要求中公開的B-U’-?；鯣LP-1類似物。
31.一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項的化合物和可藥用賦形劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物組合物，所述的藥物組合物適合腸胃外施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項的化合物在制備藥物中的用途。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用于制備治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、I型糖尿病、肥胖癥、高血壓、X綜合征、血脂障礙、認知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中風(fēng)、炎性腸綜合征、消化不良和胃潰瘍的藥物。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用于制備延緩或預(yù)防2型糖尿病發(fā)展的藥物。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-28任意一項的化合物的用途，其中所述的化合物用于制備減少食物攝取、減少細胞凋亡、增加細胞功能和細胞量和/或恢復(fù)細胞的葡萄糖敏感性的藥物。
【文檔編號】A61P9/10GK104017062SQ201310534370
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2005年3月18日
【發(fā)明者】J·勞, F·Z·多沃爾德, H·斯蒂芬森, P·布洛克, T·K·漢森, K·邁德森 申請人:諾和諾德公司