· 泛<寬49:2685 (1985))。天然存在的化合 物具有下式I的通式結(jié)構(gòu)，只在脂肪酸部分發(fā)生變化。
【主權(quán)項】
1. 一種組合物，其包含： a) 式II的穗霉素衍生物：
其中&和R2彼此不同且代表H或0H，且R代表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔 基或環(huán)烷基； b) 第一種生物相容的有機溶劑，其溶解所述穗霉素衍生物； c) 第二種生物相容的有機溶劑，其可與所述第一種生物相容的有機溶劑混溶并溶解所 述穗霉素衍生物；和 d) 表面活性劑，其可溶于所述第一種生物相容的有機溶劑和所述第二種生物相容的有 機溶劑的混合物中； 其中所述組合物基本上不含有單乙醇胺。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物進一步包含水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑。
3. 權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑選自： a) 0? 9%氯化鈉； b) 5%葡萄糖；和 c) 乳酸林格液。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本上不含有微粒。
5. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中在配制所述組合物以后約2周，所述組合物基本上不 含有微粒。
6. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中在配制所述組合物以后至少1年，所述組合物基本上 不含有微粒。
7. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本上不含有N，N-二甲基乙酰胺 (DMAC) 〇
8. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述穗霉素衍生物是式II的化合物，且R選自： a) 具有11-13個碳原子的直鏈烯基； b) 具有11-13個碳原子且不具有雙鍵或三鍵的直鏈未被取代的烷基； c) 具有10-15個碳原子的直鏈鹵代烷基； d) CH3 (CH2)nCH(OH) -或CH3 (CH2)^1CH(OH)CH2+，其中n表示 9-13 的整數(shù)； e) 被疊氮基或氰基取代的具有10-15個碳原子的烷基； f) 被苯氧基或鹵代苯氧基取代的具有10-13個碳原子的直鏈烷基； g)
其中m表示0-2的整數(shù)，且p表示9-14的整數(shù)； h)
其中m表示0-2的整數(shù)，且p表示8-13的整數(shù)； i)
其中m表示0-2的整數(shù)，且p表示10-15的整數(shù)； j)CH3 (CH2)mSO2O(CH2)p-，其中m表示0-3的整數(shù)，且p表示9-14的整數(shù)； k)
其中m表示0-3的整數(shù)，且p表示10-15的整數(shù)； D
P)具有11-13個碳原子的直鏈二烯基。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中R :是H且R 2是0H。
10.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述穗霉素衍生物是6-[4_脫 氧-4-[(2E，4E)-十四碳二烯酰基甘氨酰]氨基-L-甘油-0 -L-吡喃甘露庚糖基]氨 基-9H-嘌呤（KRN5500)且具有以下結(jié)構(gòu)：
11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述穗霉素衍生物以約〇. 01 mg/mL至約10 mg/mL 的量存在。
12.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述穗霉素衍生物以約0.1 mg/mL至約5 mg/mL的 量存在。
13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述穗霉素衍生物以約2 mg/mL至約4 mg/mL的量 存在。
14.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第一種生物相容的有機溶劑以約I mg/mL至約 500 mg/mL的量存在。
15.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第一種生物相容的有機溶劑以約100 mg/mL至 約450 mg/mL的量存在。
16.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第一種生物相容的有機溶劑以約250 mg/mL至 約350 mg/mL的量存在。
17.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二種生物相容的有機溶劑以約I mg/mL至約 I g/mL的量存在。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二種生物相容的有機溶劑以約300 mg/mL至 約900 mg/mL的量存在。
19. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二種生物相容的有機溶劑以約600mg/mL至 約700mg/mL的量存在。
20. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑以約0.1mg/mL至約250mg/mL的 量存在。
21. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑以約10mg/mL至約150mg/mL的 量存在。
22. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑以約20mg/mL至約100mg/mL的 量存在。
23. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中： a) 所述穗霉素衍生物以約2mg/mL至約4mg/mL的量存在； b) 所述第一種生物相容的有機溶劑以約250mg/mL至約350mg/mL的量存在； c) 所述第二種生物相容的有機溶劑以約600mg/mL至約700mg/mL的量存在；和 d) 所述表面活性劑以約20mg/mL至約100mg/mL的量存在。
24. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中： a) 所述穗霉素衍生物以約0? 01mg/mL至約0? 03mg/mL的量存在； b) 所述第一種生物相容的有機溶劑以約2mg/mL至約3mg/mL的量存在； c) 所述第二種生物相容的有機溶劑以約4mg/mL至約7mg/mL的量存在；和 d) 所述表面活性劑以約0. 2mg/mL至約0. 5mg/mL的量存在。
25. 權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物進一步包含第二種鎮(zhèn)痛劑或藥物。
26. 權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述第二種鎮(zhèn)痛劑或藥物是抗炎藥。
27. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第一種生物相容的有機溶劑選自： a) 乙醇；和 b) 叔丁醇。
28. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述第二種生物相容的有機溶劑選自： a) 丙二醇； b) 甘油； c) 聚乙二醇；和 d) 聚丙二醇。
29. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑選自： a) 聚山梨酯； b) 泊洛沙姆； c) n-十二基-b-麥芽糖苷； d) 生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯； e) 聚乙二醇； Dpolyoxyl； g) Solutol； h) 普郎尼克類； i) 十>烷基硫酸納； j) 司盤；和 k)辛苯昔醇-9。
30. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含： a) 約 4mg/mL的量的KRN5500 ; b) 約293 mg/mL的量的乙醇； c) 約618mg/mL的量的丙二醇；和 d) 約40mg/mL的量的聚山梨酯80。
31. -種制備權(quán)利要求1所述的組合物的方法，所述方法包括： a) 使所述式II的穗霉素衍生物：
與溶解所述穗霉素衍生物的第一種生物相容的有機溶劑、和可溶于所述第一種生物相 容的有機溶劑中的表面活性劑接觸，以形成第一種溶液，其中&和1?2彼此不同且代表H或 OH，且R代表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基；和 b) 使所述第一種溶液與可與所述第一種生物相容的有機溶劑混溶的第二種生物相容 的有機溶劑接觸以形成所述組合物； 其中所述組合物基本上不含有微粒，且其中所述組合物基本上不含有單乙醇胺。
32. 權(quán)利要求31所述的方法，所述方法另外包括下述步驟：過濾所述組合物。
33. -種制備靜脈內(nèi)溶液的方法，所述方法包括：使權(quán)利要求1所述的組合物與靜脈內(nèi) 輸注液體或稀釋劑接觸以產(chǎn)生靜脈內(nèi)溶液，其中所述靜脈內(nèi)溶液基本上不含有微粒。
34. -種治療對象的疼痛的方法，所述方法包括：給有此需要的對象施用治療或預(yù)防 有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
35. 權(quán)利要求34所述的方法，其中所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。
36. 權(quán)利要求35所述的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛歸因于選自以下的神經(jīng)?。夯瘜W(xué)療 法誘導(dǎo)的神經(jīng)病、癌癥相關(guān)的神經(jīng)病、HIV相關(guān)的周圍神經(jīng)病、皰瘆后神經(jīng)痛、糖尿病性神 經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合癥疼痛、多發(fā)性硬化疼痛、I型復(fù)雜性局部疼痛 綜合征、II型復(fù)雜性局部疼痛綜合征、中樞性疼痛綜合征、有疼痛的創(chuàng)傷性單神經(jīng)病、手術(shù) 后疼痛綜合征、乳房切除術(shù)后綜合征、胸廓切開術(shù)后綜合征、幻痛、神經(jīng)根撕脫、輻射后神經(jīng) 病、重復(fù)性運動神經(jīng)損傷、重復(fù)性應(yīng)力損傷和損傷后神經(jīng)病。
37. 權(quán)利要求36所述的方法，其中所述化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病選自：化學(xué)療法誘導(dǎo)的 周圍神經(jīng)病、有疼痛的化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病、有疼痛的急性化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神 經(jīng)病和有疼痛的慢性化學(xué)療法誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病。
38. 權(quán)利要求34所述的方法，其中在包含所述組合物和第二種鎮(zhèn)痛劑或藥物的組合制 劑中施用所述組合物。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述第二種鎮(zhèn)痛劑或藥物是抗炎藥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含穗霉素衍生物的組合物、制備這樣的組合物的方法、和它們在治療和/或預(yù)防疼痛（包括神經(jīng)性疼痛）中的用途。
【IPC分類】A61K47-10, A61K9-00
【公開號】CN104822369
【申請?zhí)枴緾N201380052794
【發(fā)明人】M.K.德爾梅迪科, M.拉多姆斯基, L.杰特
【申請人】達拉生物科學(xué)公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年8月8日
【公告號】CA2880853A1, EP2882418A1, US9078910, US20140045780, WO2014025979A1