萬古霉素衍生物、制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種萬古霉素衍生物、應用及其制備方法，萬古霉素衍生物的制備方法，萬古霉素及其類似物與通式為的化合物，在極性溶劑中與一種還原劑發(fā)生還原反應，得到的產物再經過水解制得，本發(fā)明在萬古霉素衍生物和脂溶性修飾基團之間引入甘油酸部分，使化合物具備了氨基酸的易溶于水的特性，因此能夠有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，從而可以解決了脂溶性大的問題，降低了成藥后在心血管方面的副作用；本發(fā)明提供的一組化合物大多對萬古霉素敏感菌有不同程度的抑菌活性，其中脂肪長鏈和取代聯(lián)苯衍生物具有優(yōu)于萬古霉素的抑菌活性，這對于治療萬古霉素耐受菌的感染有積極作用。
【專利說明】萬古霉素衍生物、制備方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是萬古霉素衍生物及其制備方法。 技術背景
[0002] 自1940年青霉素應用于臨床以來，抗生素的種類已達到幾千種，在臨床上常用的 亦有幾百種。2006年全球暢銷藥500強中的抗感染藥物數(shù)量已達77個，是19大類藥物中 居于首位的藥物。由于臨床上的大規(guī)模使用抗生素，細菌逐漸進化出抗藥性，使越來越多的 抗生素逐漸失效。
[0003] 萬古霉素是由東方鏈霉菌（Streptomyces Oritentalis)菌株產生的一種糖肽類 抗生素。他在1958年被美國FDA批準用于臨床，主要對革蘭氏陽性菌有效，具有很強的殺 菌能力，曾被譽為是人類對抗細菌感染的最后一道防線。一直到上個世紀90年代，在近40 年的使用后，對萬古霉素有抗藥性的細菌才終于出現(xiàn)，引起了醫(yī)學界的恐慌，使得發(fā)現(xiàn)和改 造抗生素的工作提到了一個非常急迫的日程上來。
[0004] 在對萬古霉素的長期改造中，W09630401A1中Eli Lilly的科學家們發(fā)現(xiàn)在這類 化合物的多糖部分引入脂肪鏈或芳香鏈能夠大大提高這類化合物的活性，甚至對耐藥菌都 有非常好的抑制能力，其代表為Oritavancin，如下所式：
[0005]
【權利要求】
1. 一種如式（I)所示的萬古霉素衍生物：
其中： Ri為-NHCHs或者-畑2 ; R2為H或者4-表-萬古霉素的氨基糖基； R3 為-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 為 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4 為氨、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12 帰基、C2-C12 快基、（C1-C20 焼基）-R5、 (C1-C20焼基）-0-R5 ;其中R5為如下結構： a) 非取代巧-C12芳基或者單取代巧-C12芳基或者多取代巧-C12芳基，其中取代基獨 立的為： (l) 輕基 (n)團素 (m) 硝基 (IV) 氨基 (V) C1-C20 焼基 b) 如下結構：
為-〇C (A2) 2-C (A2) 2-〇-或者-〇-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-N-或 者-"42)2- C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-，其中A2獨立地為氨或者C1-C20焼基 C)如下結構：
P為1-5,其中R7獨立地為如下基團： (I)氨
(n)輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 d)如下結構
q為0-4,其中R7獨立地為如下基團 (I)氨 (n)輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r為1-5,但q+r不大于5 Z為W下情況： (I) 一個單鍵 (II) - (C1-C12)焼基-R8獨立地為： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 雜芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基獨立地為： (a) 氨 (b) 輕基 (C)團素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
2. -種如式（I)所示的萬古霉素衍生物：
其中： Ri為-NHCHs或者-畑2 ; R2為H或者4-表-萬古霉素的氨基糖基； R3 為-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 為 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4為C1-C20焼基。
3. -種如式（I)所示的萬古霉素衍生物：
其中： Ri為-NHCHs或者-畑2 ; R2為H或者4-表-萬古霉素的氨基糖基； R3 為-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 為 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4為（C1-C20焼基）-R5,其中R5為如下結構：
P為1-5,其中R7獨立地為如下基團： (I)氨 (n)輕基 (ni)團素 (IV)硝基 (vn)氨基 (VIII) C1-C20 焼基。
4. 一種如式（I)所示的萬古霉素衍生物：
其中： Ri為-NHCHs或者-畑2 ; R2為H或者4-表-萬古霉素的氨基糖基； R3 為-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 為 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4為（C1-C20焼基）-R5,其中R5為如下結構：
q為0-4,其中R7獨立地為如下基團 (I)氨 (n)輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r為1-5,但q+r不大于5 Z為W下情況： (I) 一個單鍵 (II) - (C1-C12)焼基-
R8獨立地為： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 雜芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基獨立地為： (a) 氨 (b) 輕基 (C)團素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
5. -種如式（I)所示的萬古霉素衍生物：
其中： Ri為-NHCHs或者-畑2 ; R2為H或者4-表-萬古霉素的氨基糖基； R3 為-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 Ra 為 H ; R4為（C1-C20焼基）-R5,其中R5為如下結構：
q為0-4,其中R7獨立地為如下基團 (I)氨 (n)輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r為1-5,但q+r不大于5 Z為W下情況：
(I) 一個單鍵 (II) - (C1-C12)焼基-R8獨立地為： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 雜芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基獨立地為： (a) 氨 (b) 輕基 (C)團素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
6. -種如權利要求1-5任意一項所示的萬古霉素衍生物的應用，其特征在于；使用含 有權利要求1中所述式（I)化合物或者其臨床可接受鹽的藥物治療革蘭氏陽性菌或者耐萬 古霉素菌感染。
7. -種如權利要求1-5任意一項所示的萬古霉素衍生物的制備方法，其特征在于：萬 古霉素及其類似物與通式為
的化合物，在極性溶劑中與一種還原劑發(fā)生還原反 應，得到的產物再經過水解制得，如果通式中R3為H，則還原后即得到產物； 所述的萬古霉素及其類似物是如下式（II)的萬古霉素、式（III)的去甲萬古霉素、式 (IV)的4-表-萬古霉素的氨基糖基萬古霉素或者式（V)的4-表-萬古霉素的氨基糖基去 甲萬古霉素：
M為堿金屬或者堿±金屬； R3 為-(R)COORa 或-(S)COORa 或-(R/S)COORa，Ra 為 H，C1-C20 焼基，C5-C12 芳基， C2-C12帰基，或者C2-C12快基； R4 為氨，C1-C20 焼基，C5-C12 芳基，C2-C12 帰基，C2-C12 快基，（C1-C20 焼基）-R5， (C1-C20焼基）-0-R5, R5為W下所列結構： a) 非取代巧-C12芳基或者單取代巧-C12芳基或者多取代巧-C12芳基，其中取代基獨 立的為： (l) 輕基 (n)團素 (m) 硝基 (IV) 氨基 (V) C1-C20 焼基 b) 如下結構：
為-〇C (A2) 2-C (A2) 2-〇-或者-〇-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-N-或 者-"42)2- C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-，其中A2獨立地為氨或者C1-C20焼基 C)如下結構：
P為1-5,其中R7獨立地為如下基團： (I)氨 (n) 輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基
d)如下結構：
q為0-4,其中R7獨立地為如下基團 (I)氨 (n)輕基 (ni)團素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r為1-5,但q+r不大于5 Z為W下情況： (I) 一個單鍵 (II) - (C1-C12)焼基-R8獨立地為： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 雜芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基獨立地為： (a) 氨 (b) 輕基 (C)團素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述的極性溶劑為甲醇、己醇、異丙 醇、叔了醇、N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺；溫度為0-80度；還原劑為測氨化軸、 測氨化鐘、測焼或者含有測焼的絡合物，氯基測氨化軸、氯基測氨化鐘、H己醜氧基測氨化 軸、H己醜氧基測氨化鐘，萬古霉素與還原劑的當量比為1:0. 8-5. 0。
【文檔編號】A61P31/04GK104418941SQ201310361577
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月19日 優(yōu)先權日:2013年8月19日
【發(fā)明者】葛敏 申請人:南京友杰醫(yī)藥科技有限公司