術(shù)語(yǔ)"前藥"表示這樣的化合物：其在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生上式的母體化合物，例 如通過在血液中的水解，參見例如T. Higuchi和V. Stella，Prodrugs as Novel delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 第 14 卷和 Edward B. Roche 主編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,它們二者通過引用并入本文。也參見美國(guó)專利號(hào)6, 680, 299。示例性的前藥包 括在體內(nèi)被對(duì)象代謝成具有如本文中所述的化合物的活性的活性藥物的前藥，其中所述前 藥是：醇或羧酸基的酯，如果這樣的基團(tuán)存在于化合物中；胺基或羧酸基的酰胺，如果這樣 的基團(tuán)存在于化合物中；胺基的氨基甲酸酯，如果這樣的基團(tuán)存在于化合物中；醇基的縮 醛或縮酮，如果這樣的基團(tuán)存在于化合物中；胺基的N-曼尼希堿（Mannich base)或亞胺， 如果這樣的基團(tuán)存在于化合物中；或羰基的希夫堿、肟、縮醛、烯醇酯、噁唑烷或噻唑烷，如 果這樣的基團(tuán)存在于化合物中，例如參見美國(guó)專利號(hào)6, 680, 324和美國(guó)專利號(hào)6, 680, 322。
[0028] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的前藥"（和類似的術(shù)語(yǔ)）表示這樣的本發(fā)明的化 合物的那些前藥：其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和/或其它動(dòng)物的組織接 觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、變?yīng)性應(yīng)答等，與合理的風(fēng)險(xiǎn)/受益比相稱，并且對(duì)于它們的 預(yù)期用途而言是有效的，以及在可能時(shí)為本發(fā)明化合物的兩性離子形式。
[0029] "并行地"表示在時(shí)間上足夠接近以產(chǎn)生組合作用（也就是說，并行地可以是同時(shí) 地，或者可以是兩個(gè)或更多個(gè)事件在彼此之前或之后的短時(shí)間段內(nèi)發(fā)生)。在某些實(shí)施方案 中，"并行地"施用兩種或更多種化合物是指，在時(shí)間上足夠接近地施用兩種化合物，使得一 種化合物的存在改變另一種化合物的生物效應(yīng)。兩種化合物可以在相同或不同制劑中施用 或依次施用。并行施用可以如下進(jìn)行：在施用之前將化合物混合，或者在兩種不同的制劑中 施用化合物，例如在同一時(shí)間點(diǎn)但在不同的解剖學(xué)部位，或利用不同的施用途徑。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"烷基"表示含有1-24個(gè)碳原子（例如1-12個(gè)碳原子）的直鏈或支鏈烴鏈。 烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"烯基"表示含有1-24個(gè)碳原子（例如1-12個(gè)碳原子）且含有一個(gè)或多個(gè) 雙鍵（例如1、2、3或4個(gè)雙鍵）的直鏈或支鏈烴鏈。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"炔基"表示含有1-24個(gè)碳原子（例如1-12個(gè)碳原子）且含有一個(gè)或多個(gè) 三鍵（例如1、2、3或4個(gè)三鍵）的直鏈或支鏈烴鏈。
[0033] 術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基表示含有3-24個(gè)碳原子（例如3-12個(gè)碳原子）的非芳族環(huán)烴基團(tuán)。 環(huán)烷基可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0034] "被取代的烷基"表不這樣的烷基：其中烷基的原子被例如碳、氣、硫、氧、娃或鹵素 原子取代，或可替換地被氮、硫、氧或鹵素原子取代。該術(shù)語(yǔ)包括烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基 上的取代基。
[0035] 可與"被取代的烷基"中的烷基的任何原子連接的取代基的例子包括環(huán)基、雜環(huán) 基；芳基、雜芳基、氣基、醜氣基、硝基、氛基、置氣基、羥基、烷氧基、醜氧基、硫代烷氧基、醜 基硫代烷氧基、鹵素基團(tuán)、磺酸基、磺酰胺基、酯基、羧酸、氧（例如羰基）和硫（例如硫代羰 基）。取代基還包括給分子賦予提高的水溶性的任何化學(xué)官能團(tuán)羧酸、羧酸酯、羧酰 氨基、嗎啉代、哌嗪基、咪唑基、硫代嗎啉代或四唑基；其可以是未被取代的和被取代的）。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"鹵代"和"鹵素"表示氟、氯、溴或碘的任何基團(tuán)。
[0037] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)"和"環(huán)系"表示包含給定原子數(shù)的環(huán)，所述原子為碳，或者在指明時(shí)為雜 原子，諸如氮、氧或硫。環(huán)本身以及環(huán)上的任何取代基可以連接在允許形成穩(wěn)定化合物的任 何原子處。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"芳基"表示芳族5-8元單環(huán)、8-12元二環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，其中每個(gè)環(huán) 的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基等。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示芳族5-8元單環(huán)、8-12元二環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，如是單環(huán) 則包含1-3個(gè)雜原子，如是二環(huán)則包含1-6個(gè)雜原子，或者如是三環(huán)則包含1-9個(gè)雜原子， 所述雜原子選自0、N或S，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。雜芳基的 例子包括吡啶基、呋喃基（furyl)或呋喃基（furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩 基（thiophenyl)或噻吩基（thienyl)、喹啉基、剛噪基、噻挫基等。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"表示非芳族5-8元單環(huán)、8-12元二環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，如是單 環(huán)則包含1-3個(gè)雜原子，如是二環(huán)則包含1-6個(gè)雜原子，或者如是三環(huán)則包含1-9個(gè)雜原 子，所述雜原子選自〇、N或S，其中每個(gè)環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。雜環(huán)基 的例子包括哌嘆基（piperizinyl)、P比略烷基、二氧雜環(huán)己烷基、嗎啉基、四氫呋喃基等。
[0041] 芳基、雜芳基和雜環(huán)基的合適取代基與烷基的取代基相同。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"溶解"和"可溶性的"表示固體或液體物質(zhì)溶解在液體溶劑中以形成均勻溶 液的能力。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"生物相容的"表示這樣的有機(jī)溶劑：其當(dāng)以某些量施用給患者時(shí)，不會(huì)誘導(dǎo) 有毒的或不希望的副作用。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"可混溶的"表示一種液體均勻地混合在另一種液體中的能力。
[0045] 本發(fā)明提供了組合物，其包含與其它組分組合的式II的穗霉素衍生物，所述其它 組分包括：溶解所述穗霉素衍生物的第一種生物相容的有機(jī)溶劑，可與所述第一種生物相 容的有機(jī)溶劑混溶且溶解所述穗霉素衍生物的第二種生物相容的有機(jī)溶劑，和表面活性 劑，其中所述穗霉素衍生物可以是其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或光學(xué)異構(gòu)體。該實(shí)施方案的 組合物形成基本上不含有微粒且基本上不含有單乙醇胺的液體。本文使用的術(shù)語(yǔ)"第一種" 和"第二種"僅僅意在區(qū)分本發(fā)明的生物相容的有機(jī)溶劑。這些術(shù)語(yǔ)不指示或暗示其中所 述生物相容的有機(jī)溶劑應(yīng)當(dāng)與穗霉素衍生物或表面活性劑接觸的任何次序。
[0046] 在某些實(shí)施方案中，所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑選自乙醇和叔丁醇，和其它 生物相容的醇。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑是乙醇，其具有至 少約96%(v/v)的純度。所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑優(yōu)選地是藥用級(jí)賦形劑，其增加組 合物組分的可溶性并調(diào)節(jié)組合物的物理性能（欺粘度）以改善可制造性。所述第一種生物 相容的有機(jī)溶劑可以具體地能夠增強(qiáng)組合物的表面活性劑和組合物的穗霉素衍生物的可 溶性。所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑還可以能夠增強(qiáng)加入組合物中的任何其它賦形劑的 可溶性。
[0047] 在某些實(shí)施方案中，所述第二種生物相容的有機(jī)溶劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇 和聚丙二醇。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述第二種生物相容的有機(jī)溶劑是丙二醇。所述第 二種生物相容的有機(jī)溶劑優(yōu)選地是藥用級(jí)賦形劑，其與水性的或僅乙醇的制劑相比有利地 增加本文描述的穗霉素衍生物的可溶性。所述第二種生物相容的有機(jī)溶劑還可以能夠增強(qiáng) 加入組合物中的任何其它賦形劑的可溶性。
[0048] 在本發(fā)明的組合物中包括表面活性劑，以在將組合物的濃縮溶液在水性的靜脈內(nèi) 液體或稀釋劑（房%//，5%葡萄糖、0.9%氯化鈉或乳酸林格液）中稀釋時(shí)，改善穗霉素衍生 物的可溶性。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑是選自以下的藥用級(jí)賦形劑：聚山梨酯、 泊洛沙姆（海%//，Lutrol)、正十二基-b-麥芽糖苷、生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇 (polyethylene glycol)、polyoxyl、Solutol、普郎尼克類（Pluronics)、十二烷基硫酸鈉、 司盤和辛苯昔醇-9。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述表面活性劑是聚山梨酯。
[0049] 盡管可以在沒有表面活性劑存在下將包含穗霉素衍生物的組合物與上面的第一 種生物相容的有機(jī)溶劑和第二種生物相容的溶劑組合地制備為澄清的無色溶液，但是當(dāng)在 水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑中稀釋時(shí)，可以觀察到一些沉淀。
[0050] 本發(fā)明的組合物是有利的，因?yàn)樗恍枰褂媚承┤軇?。含有某些有機(jī)溶劑的制 劑可以潛在地誘導(dǎo)不希望的或未揭示的副作用。另外，本發(fā)明的組合物不需要從小瓶和安 瓿在靜脈內(nèi)液體或稀釋劑中制備定量施用溶液的多步程序。可以制備用于施用的這些組合 物，其中可以用注射器從小瓶抽取濃縮溶液，并在水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑（海%//，5%葡 萄糖、0. 9%氯化鈉、乳酸林格液）中稀釋和混合。還可以用標(biāo)準(zhǔn)化的賦形劑和設(shè)備制備本發(fā) 明的組合物，其中不需要專門的勻漿化設(shè)備或其它設(shè)備。另外，盡管有利的是，在本發(fā)明的 組合物中使用的賦形劑是已知的，但是本文中公開的賦形劑的組合會(huì)提供更優(yōu)越的制劑。
[0051] 在濃縮溶液中和當(dāng)在水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑中稀釋時(shí)，在本發(fā)明的組合物中 包括的穗霉素衍生物也表現(xiàn)出增強(qiáng)的溶解度。此外，與本領(lǐng)域中以前公開的制劑相比，本 發(fā)明的組合物可以包含更高濃度的穗霉素衍生物，這允許更低的輸注體積和更短的施用時(shí) 間。此外，本發(fā)明的組合物中的賦形劑水平是在確立的藥物產(chǎn)品的限度內(nèi)。
[0052] 穗霉素是由細(xì)菌丙氨菌素鏈霉菌879_MT3產(chǎn)生的 抗腫瘤抗生素（Hayakawa等>1