包含穗霉素衍生物的組合物及其使用方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含穗霉素衍生物的組合物及其使用方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含穗霉素（spicamycin)衍生物的組合物、制備這樣的組合物的方 法、和它們的用途。
[0002] 發(fā)明背景 神經(jīng)性疼痛是由神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛，其特征在于對(duì)無(wú)害刺激及有害刺激的異常 超敏反應(yīng)，并且常常在最初引起疼痛的組織損傷和炎癥已經(jīng)愈合后仍持續(xù)。全球1100萬(wàn) 患者罹患神經(jīng)性疼痛（Olsen,顆紙 J/7C. (2002))〇 在臨床上，神經(jīng)性疼痛難以控制，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛治療沒(méi)有應(yīng)答，而且常常隨時(shí)間流逝而惡化 (Amer^ Acta Anaesthesiol. Scand 29:32 (1985) ；Cherny^X^ Neurology 44:857 (1994))〇
[0003] 本發(fā)明提供了使用穗霉素衍生物治療或預(yù)防疼痛(包括神經(jīng)性疼痛）的改進(jìn)的組 合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了組合物，其包含與以下試劑聯(lián)合配制的穗霉素衍生物：溶解所述穗 霉素衍生物的第一種生物相容的有機(jī)溶劑，可與所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二種生物相容的有機(jī)溶劑，和表面活性劑。本發(fā)明的組合物不具 有以前制劑的缺點(diǎn)。這是由于提供了增強(qiáng)的穗霉素衍生物的溶解度，改善了制造、制備和施 用的容易性，并降低了最終制劑中的不希望的賦形劑的水平。
[0005] 本發(fā)明也提供了制備包含穗霉素衍生物的濃縮溶液的方法、制備包含穗霉素衍生 物的靜脈內(nèi)溶液的方法、以及治療或預(yù)防對(duì)象中的疼痛或神經(jīng)中毒的方法，所述方法包括： 給有此需要的對(duì)象施用預(yù)防或治療有效量的本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的組合物。
[0006] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式II的穗霉素衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或光學(xué)異構(gòu)體，其中&和1? 2彼此不同且代表H或0Η，且R代 表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基。所述組合物進(jìn)一步包含：溶解所述穗 霉素衍生物的第一種生物相容的有機(jī)溶劑，可與所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二種生物相容的有機(jī)溶劑，和表面活性劑。該實(shí)施方案的組合物 是溶解在有機(jī)溶劑中的穗霉素衍生物，以形成基本上不含有微粒且基本上不含有單乙醇胺 的液體。該實(shí)施方案的組合物可以進(jìn)一步包含水性的靜脈內(nèi)液體或稀釋劑。
[0007] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的濃縮溶液 的方法。所述方法包括下述步驟：使穗霉素衍生物與溶解所述穗霉素衍生物的第一種生物 相容的有機(jī)溶劑和表面活性劑接觸以形成第一種組合物。然后使所述第一種組合物與第二 種生物相容的有機(jī)溶劑(其可與所述第一種生物相容的有機(jī)溶劑混溶）接觸以形成基本上 不含有微粒且基本上不含有單乙醇胺的濃縮溶液。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的靜脈內(nèi)溶 液的方法。所述方法包括下述步驟：使通過(guò)上述方法生產(chǎn)的濃縮溶液與靜脈內(nèi)輸注液體或 稀釋劑接觸，其中得到的靜脈內(nèi)溶液基本上不含有微粒。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防對(duì)象的疼痛的方法，所述方法包 括：給有此需要的對(duì)象施用預(yù)防或治療有效量的本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的組合物。在 一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，所述疼痛是神經(jīng)性疼痛。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以 用在治療或預(yù)防對(duì)象的神經(jīng)中毒的方法中。
[0010] 在本文的附圖中和在下面闡述的說(shuō)明書(shū)中更詳細(xì)地解釋了本發(fā)明。
[0011] 附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明 圖1顯示了生產(chǎn)本發(fā)明的組合物的制造工藝程序框圖，其中所述表面活性劑是Lutrol F68〇
[0012] 圖2顯示了生產(chǎn)本發(fā)明的組合物的制造工藝程序框圖，其中所述表面活性劑是聚 山梨酯80。
[0013] 發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明可以以不同的形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)解釋為限于本文中闡述的實(shí)施方案。相反，提 供這些實(shí)施方案是為了使本公開(kāi)內(nèi)容徹底和完整，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明的 范圍。例如，關(guān)于一個(gè)實(shí)施方案解釋的特征可以并入其它實(shí)施方案中，關(guān)于一個(gè)特定實(shí)施方 案解釋的特征可以從該實(shí)施方案中刪除。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容 會(huì)明白在本文中提出的實(shí)施方案的眾多變化和補(bǔ)充，其不偏離本發(fā)明。
[0014] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員所通常理解的相同含義。在本文發(fā)明描述中使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方案 的目的，無(wú)意限制本發(fā)明。
[0015] 所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和在本文中提及的其它參考文獻(xiàn)都通過(guò)引用整體并 入本文。
[0016] 本文使用的"一個(gè)"、"一種"或"所述"可以指一個(gè)/種或超過(guò)一個(gè)/種。例如，"一 個(gè)"細(xì)胞可以指單個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞。
[0017] 并且，本文使用的"和/或"表示并包括一個(gè)或多個(gè)有關(guān)所列項(xiàng)目的任何和所有可 能的組合，以及當(dāng)以替代（"或"）方式解釋時(shí)組合的缺少。
[0018] 此外，本文使用的術(shù)語(yǔ)"約"當(dāng)指可測(cè)量的值（諸如本發(fā)明的化合物或試劑的量、 劑量、時(shí)間、溫度等）時(shí)，意在包括指定量的±20%、± 10%、±5%、± 1%、±0. 5%或甚至±0. 1% 的變化。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"基本上由……組成"（及語(yǔ)法變體）在用于本發(fā)明的組合物時(shí)，是指該組合 物可以含有其它組分，只要所述其它組分不會(huì)實(shí)質(zhì)性地改變?cè)摻M合物即可。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"實(shí)質(zhì)性地改變"當(dāng)用于組合物時(shí)，是指與由所列舉的組分組成的組合物的有 效性相比，該組合物的治療有效性提高或降低至少約20%或更多。
[0021] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"、"預(yù)防有效量"或"有效量"表示這樣的本發(fā)明的組 合物的量：其為罹患障礙、疾病或病癥的對(duì)象提供調(diào)節(jié)作用，所述調(diào)節(jié)作用例如可以是有益 效果，包括改善對(duì)象的狀況（例如在一種或多種癥狀中）、延遲或減緩狀況的進(jìn)程、預(yù)防或 延遲障礙的發(fā)作、和/或改變臨床參數(shù)、疾病或病癥等，正如本領(lǐng)域眾所周知的一樣。例如， 治療有效量或有效量可以指使對(duì)象的狀況改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、 至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至 少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%)的組合物、化合物或 試劑的量。
[0022] "治療（Treat或treating或treatment) "表示為罹患障礙、疾病或病癥的對(duì)象提 供調(diào)節(jié)作用的任何類(lèi)型的功能，所述調(diào)節(jié)作用例如可以是有益效果，包括改善對(duì)象的狀況 (例如在一種或多種癥狀中）、延遲或減緩狀況的進(jìn)程和/或改變臨床參數(shù)、疾病或病癥等， 正如本領(lǐng)域眾所周知的一樣。
[0023] "預(yù)防（Prevent或preventing或prevention) "表示預(yù)防或延遲障礙的發(fā)作，和/ 或與在沒(méi)有本發(fā)明的方法存在下將發(fā)生的疼痛水平相比，對(duì)象的疼痛水平的降低。預(yù)防可 以是徹底的，例如對(duì)象的疼痛完全不存在。預(yù)防也可以是部分的，使得對(duì)象的疼痛發(fā)生率低 于無(wú)本發(fā)明時(shí)將發(fā)生的疼痛發(fā)生率。
[0024] 評(píng)價(jià)疼痛或疼痛緩解的方法是本領(lǐng)域已知的（例如患者對(duì)疼痛的主觀評(píng)價(jià)），并 可獲得標(biāo)準(zhǔn)的疼痛動(dòng)物模型，例如疼痛的Randall Selitto或Bennet Xie大鼠模型；實(shí)驗(yàn) 性地產(chǎn)生的節(jié)段脊神經(jīng)損傷或慢性壓迫性神經(jīng)損傷（參見(jiàn)，海%//，Kim#U , /?//? 50:355 (1992); Bennett 藥Λ, /^34 33:87 (1988)和美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi) 2004/0038927);也參見(jiàn)， Abdi#U,也MiA也91:955 (2000)。神經(jīng)性疼痛的模型也描述在Zeltser#U, 89:19 (2000); Seltzer等乂，43:205 (1990);和 Decosterd等*_乂， 87:149 (2000)中。
[0025] ?術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)性疼痛"在本領(lǐng)域中得到理解，且包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或周?chē)窠?jīng) 系統(tǒng)的損傷或病變引起的疼痛（在Woolf，也ia AfearocAir 58:125 (1993)中綜述）。具 有神經(jīng)性疼痛的患者通常出現(xiàn)一組特征性的不依賴(lài)于病因的感覺(jué)障礙，包括持續(xù)的燙痛或 灼痛、敏感性的部分喪失、觸覺(jué)或冷的異常性疼痛和/或?qū)Ψ磸?fù)刺激的痛覺(jué)過(guò)度。神經(jīng)性疼 痛由許多不同的狀況引起，其中最常見(jiàn)的是化學(xué)療法誘導(dǎo)的疼痛、三叉神經(jīng)痛、皰瘆后神經(jīng) 痛、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病和反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙(包括灼性神經(jīng)痛、單神經(jīng)病和周?chē)?神經(jīng)損傷)。一般而言，神經(jīng)性疼痛傾向于對(duì)阿片樣物質(zhì)和非留體類(lèi)抗炎藥（NSAIDS)具有 抗性，而傷害性疼痛通常對(duì)這兩種治療方式較好地應(yīng)答。就對(duì)阿片類(lèi)藥物具有抗性的傷殘 性痛患者而言，幾乎沒(méi)有非外科手術(shù)的替代方案。
[0026] 本文使用的"藥學(xué)上可接受的"表示不是生物學(xué)上或在其它方面不希望的物質(zhì)，即 所述物質(zhì)可以與本發(fā)明的組合物一起施用給個(gè)體，而不引起重大的有害生物效應(yīng)或者以有 害方式與組合物中所包含的任何其它組分相互作用。當(dāng)然可以選擇所述物質(zhì)以使活性成分 的任何降解最小化，并使在對(duì)象中的任何不利副作用最小化，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周 知的一釋{參見(jiàn)，例如，Remington's Pharmaceutical Science;2W}b 年 版、。說(shuō)號(hào)本發(fā) 明的組合物的示例性的藥學(xué)上可接受的載體包括、但不限于無(wú)菌的無(wú)熱原的水和無(wú)菌的無(wú) 熱原的生理鹽水溶液。
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