專利名稱：鄰氨基苯甲酰胺及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鄰氨基苯甲酰胺及其作為藥物的應用，其可用于治療由持續(xù)血管生成引發(fā)的疾病，還涉及用于制備鄰氨基苯甲酰胺的中間產物。
持續(xù)血管生成是各種疾病的誘因，如牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病和動脈硬化，或者是可導致這些疾病發(fā)展的原因。
直接或間接抑制VEGF受體可用于治療上述疾病以及VEGF誘導的其他病理性血管生成和血管滲透病癥，如腫瘤血管形成。例如，已知用可溶性受體和抗VEGF的抗體可抑制腫瘤的生長。
持續(xù)血管生成是由VEGF因子通過其受體誘導的。因此，如果VEGF發(fā)揮其作用，VEGF必須結合受體，并產生酪氨酸磷酸化。
已知苯基-鄰氨基苯甲酰胺衍生物可用作血管緊張素Ⅱ的拮抗劑(EP 564356)并可作為抗炎劑和抗?jié)兓衔?US 3,409,668)。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ的化合物及其異構體和鹽可阻止酪氨酸磷酸化或持續(xù)血管生成，并因此可防止腫瘤的生長和繁殖 其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫、兩個氫原子或基團=NR8；Z代表基團=NR10或=N-、-N(R10)-(CH2)q-、支鏈或直鏈C1-6烷基或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、C1-4烷基或基團=NR10，和/或Ra和/或Rb與Rc和/或Rd形成一個鍵，或者Rc與Re和/或Rf形成一個鍵，或者Ra-Rf中最多有兩個可分別閉合最多有3個碳原子的橋形成R1或R2；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-(CH2)p；p代表1-4；R1代表未經取代或者任選地在一個或多個位置中被鹵素、在一個或多個位置具有鹵素的C1-6烷基取代的C1-6烷基或者是被C1-6烷氧基取代的芳基或雜芳基，但化合物不包括其中芳基直接鍵連在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或C1-6烷基或者與Z中的Ra-Rf形成帶有最多3個環(huán)原子的橋或形成R1；R3代表未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；R4、R5、R6和R7相互獨立地是氫、鹵素、或者未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6羧基烷基，或者R5和R6一起形成以下基團 R8、R9和R10相互獨立地是氫或C1-6烷基。
如果R2形成到R1的橋，則產生R1稠合于其上的雜環(huán)。例如可例如是 如果Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫或C1-4烷基，則Z形成烷基鏈。
如果Ra和/或Rb與Rc和/或Rd形成一個鍵，或者Rc與Re和/或Rf形成一個鍵，則Z代表鏈烯基或鏈炔基。
如果Ra-Rf自身形成一個橋，則Z代表環(huán)烷基或環(huán)烯基。
如果Ra-Rf中最多有兩個形成至R1的最多有3個碳原子的橋，則Z與R1一起是苯并-或雜芳基稠合(Ar)的環(huán)烷基。
例如，它們可以是 如果Ra-Rf基團中的一個閉合一個橋形成R2，則形成氮雜環(huán)，該雜環(huán)可由一個基團與R1分開。
例如，它們可以是
烷基在各種情況下定義為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、或己基，其中C1-4烷基是優(yōu)選的。
環(huán)烷基相應地定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
環(huán)烯基相應地定義為環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基，其中連接可發(fā)生在雙鍵或單鍵上。
鹵素定義為氟、氯、溴或碘。
鏈烯基和鏈炔基取代基在各種情況下定義為直鏈或支鏈的，并包含2-6個碳原子，優(yōu)選為2-4個碳原子。例如，可以是以下基團乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、烯丙基。
在各種情況下，芳基具有6-12個碳原子，例如是萘基、聯(lián)苯基、特別是苯基。
在各種情況下，雜芳基可以是苯并稠合的。例如可以是5元雜芳香化合物噻吩、呋喃、惡唑、噻唑、咪唑、吡唑以及它們的苯并衍生物，還可以是6元雜芳香化合物吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹啉和苯并衍生物，其中如果是苯并稠合的雜芳基，則可連接在雜環(huán)以及苯并環(huán)上。
在各種情況下，芳基和雜芳基可在1、2或者3個位置上被鹵素、C1-4烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、SOqR5或C1-4烷基取代，其中q代表0-2。
如果包括酸性基團，則無機和有機堿的生理相容鹽是合適的鹽，例如容易溶解的堿金屬和堿土金屬鹽以及N-甲基-葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三-羥基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
如果包括堿性基團，則無機和有機酸的生理相容鹽是合適的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸等。
以下的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽證明是特別有效的，其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫、兩個氫原子或基團=NR8；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、支鏈或直鏈C1-6烷基或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、C1-4烷基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-(CH2)p；p代表1-4；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在-個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或C1-6烷基或者與Z中的Ra-Rf形成帶有最多3個環(huán)原子的橋或形成R1；R3代表未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基；R4、R5、R6和R7相互獨立地是氫、鹵素、或者是未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素取代的C1-6烷氧基或C1-6烷基，或者R5和R6一起形成以下基團 R8、R9和R10相互獨立地是氫或C1-6烷基。
以下的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽也是特別優(yōu)選的 其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫或兩個氫原子；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽已證明特別有效的，其中A代表基團=NR2；W代表氧；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽也證明特別有效的，其中A代表基團=NR2；W代表硫；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽也是特別優(yōu)選的，其中A代表基團=NR2；W代表兩個氫原子；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R4和R7相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R5和R6相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可防止磷酸化，也就是說選擇性地抑制某些酪氨酸激酶，由此終止持續(xù)的血管生成。因此，抑制例如腫瘤的生長和繁殖。
根據(jù)本發(fā)明的通式Ⅰ化合物還包括可能的互變異構體，并包括E-和Z-異構體，或者如果存在手性中心，則還包括外消旋體和對映體。
式Ⅰ的化合物及其生理相容的鹽可基于它們相對于VEGF受體的磷酸化作用的抑制活性用作藥物。根據(jù)它們的作用模式，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療由持續(xù)的血管生成導致的疾病。
因為式Ⅰ的化合物已確定為酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制劑，所以它們特別適合于治療那些由持續(xù)的血管生成導致的疾病，而持續(xù)的血管生成是由VEGF受體或血管滲透性增加引發(fā)的。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物作為酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制劑的應用。
因此，本發(fā)明還包括用于治療腫瘤的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨或者配制成藥劑的形式使用，來治療牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化以及神經組織損傷。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還可用于抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
在治療神經組織損傷時，用本發(fā)明的化合物可防止損傷部位處的快速疤痕形成，也就是說防止疤痕在軸突相互重新連接在一起之前形成。因此有利于重新構建神經連接。
用本發(fā)明的化合物還可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF誘導的浮腫。
此等藥物、它們的制劑以及應用也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應用腫瘤、牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化、神經組織損傷、以及抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
為以藥物的形式使用通式Ⅰ的化合物，可將其配制成藥物制劑，其除活性成分外為進行腸道或非胃腸道給藥還包括合適的無機或有機惰性藥物載體，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。藥物制劑可為固體形式，例如片劑、包衣片、栓劑、膠囊劑，或者為液體形式，例如溶液劑、混懸劑或乳劑。另外，它們可任選包括輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
在非胃腸道使用時，特別是以注射溶液或混懸液使用時，在多羥基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物水溶液是特別合適的。
作為載體系統(tǒng)，也可使用表面活性輔劑，如膽酸的鹽或者動物或植物磷脂、它們的混合物以及脂質體或其組成。
在口服使用時，片劑、包衣片或膠囊是特別合適的，其中含有滑石和/或烴載體或粘合劑如乳糖、玉米或馬鈴薯淀粉。該應用也可以液體形式來進行，例如汁液，其中任選添加甜味劑。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度、以及類似的因素而變化。日劑量為0.5-1000mg，優(yōu)選為50-200mg，其中該劑量可以單劑量一次性給藥，或者分成2個或更多個日劑量給藥。
上述制劑和劑型也包括在本發(fā)明的范圍中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可根據(jù)本領域己知的方法來制備。例如式Ⅰ的化合物可如下制備(a)式Ⅱ的化合物 其中R4-R7與上述定義相同，而T是H或者保護基，A是鹵素或OR13，其中R13代表氫原子、C1-4烷基或C1-4酰基，或者與T連接成環(huán)，首先使N烷基化，然后將COA轉化為酰胺，接著任選地斷裂保護基，或者首先轉化為酰胺，然后進行N烷基化，或者(b)式Ⅲ的化合物其中R4-R7與上述定義相同，而T是H或者保護基，使其鄰位金屬化，然后通過親電子攻擊轉化為酰胺，接著斷裂保護基，并使氨基烷基化，或者(c)式Ⅳ的化合物其中R4-R7與上述定義相同，而T是H或者保護基，B代表鹵素或O-Troflate、O-甲苯磺酸或O-甲磺酸基，將其轉化為酰胺，然后斷裂保護基，并使氨基烷基化。
上述步驟順序在所有三種情況中都是可以相反的。
根據(jù)本領域已知的方法進行酰胺的形成。
對于酰胺的形成，起始物可由相應的酯制備。根據(jù)J.Org.Chem.1995,S414使酯與三甲基鋁和相應的胺在溶劑如甲苯中反應，溫度為0℃-溶劑的沸點。該方法也可用于未經保護的鄰氨基苯甲酸酯。如果分子包含兩個酯基，則將它們都轉化為相同的酰胺。
如果使用腈代替酯，則在類似的條件下得到脒。
但是對于酰胺的形成，也可使用肽化學中已知的所有方法。例如，相應的酸在非質子極性溶劑如二甲基甲酰胺中于經活化的酸衍生物上反立，該經活化的酸衍生物可例如用羥基苯并三唑和碳化二亞胺如二異丙基碳化二亞胺或者用預先形成的試劑如HATU(Chem.Comm.1994,201)或者BTU得到，溫度為0℃-溶劑的沸點，優(yōu)選為80℃，在HATU中用胺時優(yōu)選在室溫下。這些方法也可用于未經保護的鄰氨基苯甲酸。對于酰胺的形成，該方法也可通過使用混合酸酐、咪唑或疊氮化物來進行。在所有情況中，預先保護氨基如酰胺并不是必須的，但可使反應有利地進行。靛紅酸酐是特別優(yōu)選的起始物，在該物質中同時存在氨基的保護和酸官能團的活化。
如果胺已經轉化為BOC保護的化合物，則鄰位可通過與有機金屬化合物的反應來金屬化，所述有機金屬化合物例如是正丁基鋰，然后用異氰酸酯或異硫氰酸酯攻擊，形成鄰氨基苯甲酰胺或鄰氨基苯甲酸硫代酰胺。在鄰位的溴或碘取代基有利于通過鹵素-金屬交換進行鄰位金屬化。作為溶劑，醚如乙醚或四氫呋喃或者烴如己烷是合適的，但也可使用它們的混合物。添加絡合劑如四甲基乙二胺(TMEDA)是有利的。溫度可在-78℃至室溫之間變化。BOC-酰胺的斷裂可用酸處理來進行，例如三氟乙酸，可用溶劑如二氯甲烷或不用溶劑，溫度為0℃-溶劑的沸點，或者用鹽酸，優(yōu)選1N鹽酸，溶劑為乙醇或二惡烷，溫度為室溫-溶劑的沸點。
酰胺基團也可通過羰基化來引入。為此目的，起始物由相應的式Ⅳ化合物(o-碘、o-溴或者o-triflyloxyanilines)制備，其在常壓或者略微升高的壓力下與一氧化碳反應，然后在過度金屬催化劑如氯化鈀(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)或者四(三苯基膦)鈀存在下在溶劑如二甲基甲酰胺中與胺反應。添加配位體如三苯基磷以及添加堿如三丁基胺也可以是有利的(例如參見J.Org.Chem.1974,3327；J.Org.Chem.1996,7482；Synth.Comm.1997,367,Tetr.Lett 1998,2835)。
如果要在分子中引入各種酰胺基團，則必須例如在產生第一個酰胺基團后在分子中引入第二個酯基，然后必須酰胺化，或者分子中一個基團是酯基而另一個是酸，然后根據(jù)各種方法順序地對兩個基團進行酰胺化。
硫代酰胺可根據(jù)Bull Soc.Chim.Belg.87,229,1978的方法由鄰氨基苯甲酰胺通過與二磷二硫烷(diphosphadithianes)的反應或者在溶劑如吡啶中或者沒有溶劑的情況下于0-200℃的溫度下通過與五硫化二磷反應來制備。
對于富電子芳香化合物，產物也可進行親電子芳香取代反應。該取代反應可在鄰位或對位進行，形成二個氨基或者其中一個氨基。因此其可在Friedel-Crafts催化劑如三氯化鋁存在下在溶劑如硝基甲烷、二硫化碳、二氯甲烷或硝基苯中于0℃-溶劑的沸點、優(yōu)選在室溫下通過Friedel-Crafts酰化反應而被?；?br> 根據(jù)本領域已知的方法可引入一個或多個硝基，例如在沒有溶劑時用硝化酸、各種濃度的硝酸，或者在極性溶劑如乙醇或冰醋酸或者乙酸酐中用硝酸金屬鹽如硝酸銅(Ⅱ)或硝酸鐵(Ⅲ)。
可根據(jù)本領域已知的方法引入鹵素，例如在極性溶劑如四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、冰醋酸或二甲基甲酰胺中通過與溴、N-溴、或N-碘琥珀酰亞胺或烏洛托品hydrotribromide的反應。
硝基的還原反應是在極性溶劑中于室溫或升高的溫度下進行。對于還原反應的催化劑，金屬如Raney鎳或貴金屬催化劑如鈀或鉑或任選在載體上的氫氧化鈀是合適的。替代氫，也可按已知的方法使用甲酸銨、環(huán)己烯、或肼。還原劑如氯化錫(Ⅱ)和氯化鈦(Ⅲ)也可使用，以及氫化金屬復合物，任選有重金屬鹽存在。也可使用鐵作為還原劑。該反應在有酸如乙酸或氯化銨存在下進行，任選添加溶劑如水、甲醇等。如果延長反應時間，氨基的?；稍谠撟兓桨钢邪l(fā)生。
如果希望氨基進行烷基化，則可根據(jù)常規(guī)使用的方法進行烷基化反應，例如用烷基鹵化物，或者根據(jù)Mitsunobu的方法通過在例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯存在下與醇的反應來進行。胺也可用醛或酮進行還原性烷基化，其中在有還原劑如氰基硼氫化鈉存在下在合適的惰性溶劑如乙醇中進行反應，溫度為0℃-溶劑的沸點。如果起始物由伯氨基制備，反應可任選地連續(xù)用兩個不同的羰基化合物進行，由此得到混合衍生物(文獻例如是Verardo等人，Synthesis(1993),121；Synthesis(1991),447；Kawaguchi,Synthesis(1985),701；Micovic等人．Synthesis(1991),1043)。
通過醛與胺在溶劑如乙醇或甲醇中的反應，可有利地形成Schiff堿，可任選地添加輔劑如冰醋酸，然后僅添加還原劑如氰基硼氫化鈉。
分子中烯基或炔基的氫化可用例如催化氫化反應按照常規(guī)方法來進行。作為催化劑，可使用重金屬如鈀或鉑，任選在載體上，或者用Raney鎳。作為溶劑，醇如乙醇是合適的。反應溫度為0℃-溶劑的沸點，壓力最高至20bar，但優(yōu)選在室溫和常壓下。使用催化劑時，例如Lindlar催化劑，三鍵被部分氫化為雙鍵，由此優(yōu)選形成Z-構型。
氨基的酰化按照常規(guī)方法用例如酰鹵或酸酐進行，任選存在堿如二甲基氨基吡啶，溶劑例如為二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶，根據(jù)Schotten-Baumann法在含水溶液中于弱堿性pH條件下，或者在冰醋酸中通過與酸酐的反應。
通過氨基引入鹵素氯、溴、碘或疊氮基團也可根據(jù)例如Sandmeyer的方法通過重氮化鹽來進行，該重氮化鹽是在相應酸如鹽酸或氫溴酸存在下亞硝酸鹽與氯化亞銅(Ⅰ)或溴化亞銅(Ⅰ)反應或者與碘化鉀反應而形成的中間產物。
如果使用有機亞硝酸鹽，鹵素可通過添加二碘甲烷或四溴甲烷引入在溶劑如二甲基甲酰胺中。氨基的脫除可通過在四氫呋喃中與有機亞硝酸鹽的反應或者通過重氮化反應以及重氮化鹽與例如磷酸的還原性煮濃來實現(xiàn)，或者可任選添加氧化銅(Ⅰ)。
氟的引入可通過四氟硼酸重氮鹽的Balz-Schiemann反應或者根據(jù)J.Fluor.Chem.76,1996,59-62在HFx吡啶存在通過重氮化反應、然后任選在氟離子源如四丁基氟化銨存在下煮濃來實現(xiàn)。
疊氮基的引入可在重氮化反應后通過在室溫下與疊氮化鈉的反應來進行。
醚斷裂可根據(jù)文獻中已知的方法來進行。在此情況下，也可在分子中存在的幾個基團中進行選擇性斷裂。此時，醚在溶劑如二氯甲烷中于-100℃至溶劑沸點、優(yōu)選-78℃的溫度下用例如三溴化硼來處理。但是也可在溶劑如二甲基甲酰胺中用硫代甲基鈉斷裂醚。溫度在室溫-溶劑沸點之間，優(yōu)選在150℃。
酰胺的N-或O-烷基化如吡啶-2-酮或2-羥基吡啶可根據(jù)文獻中己知的方法來進行。N-烷基化可用堿如氫化鈉或碳酸鉀在溶劑如二甲基甲酰胺中實現(xiàn)，然后用烷基鹵化物如碘甲烷進行烷基化。O-烷基化是用堿如碳酸銀在溶劑如四氫呋喃或甲苯或優(yōu)選它們的混合物中用烷基鹵化物如碘甲烷進行。O-烷基化也可通過在惰性溶劑如二氯甲烷中用三烷基氧四氟硼酸鹽的轉化來得到。N-和O-烷基衍生物的混合物可在溶劑如甲醇或甲苯、優(yōu)選它們的混合物中，在室溫-溶劑沸點、優(yōu)選室溫的溫度下，在與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反應中得到。該方法可相對于苯甲酰胺對吡啶酮進行選擇性的烷基化。
根據(jù)常規(guī)使用的方法，如結晶、色譜或形成鹽，可將異構體混合物分離成對映體或E/Z-異構體。
鹽的制備是按照常規(guī)方法進行的，其中式Ⅰ化合物的溶液與等量或過量的堿或酸混合，所述堿或酸任選為溶液，然后分離沉淀，或者按常規(guī)方法處理溶液。
如果沒有描述起始物的制備，則其是已知的或者可類似于已知化合物或者根據(jù)在此描述的方法進行制備。
本發(fā)明還包括通式Ⅴ的N-羧氨基苯甲酸衍生物及其異構體和鹽，其是制備根據(jù)本發(fā)明的通式Ⅰ化合物的重要中間產物 其中R3-R7、X、Y和W與以上通式Ⅰ的定義相同，A代表基團=NR2或氧，而Z和R1一起形成連接于X上的=C=O基團。
通式Ⅴ的中間產物中特別有價值的是以下化合物及其異構體和鹽，其中A和W代表氧；Z和R1一起形成連接于X上的=C=O基團；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R3代表吡啶基或者被羥基、溴、甲基、或甲氧基取代的苯基或1,2,3,4-四氫萘基；R5和R6代表氫、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7代表氫；R9代表氫。
該中間產物本身具有部分活性，因此可制備用于治療以下疾病的藥物腫瘤、牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化、神經組織損傷、以及抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
以下實施例將闡述本發(fā)明化合物的制備，但本發(fā)明并不限于這些實施例中。實施例1.0制備N-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酸甲酯在氮氣氛下，使7.5g鄰氨基苯甲酸甲酯和8.6g吡啶-4-甲醛在300ml甲醇中的混合物與3ml乙酸混合，在室溫下攪拌12小時。反應混合物與5.7g的氰基硼氫化鈉(85％)混合，在室溫下再攪拌3小時。此后，再添加1.14g的氰基硼氫化鈉(85％)，并在室溫下攪拌12小時。蒸發(fā)濃縮反應混合物。殘留物在乙酸乙酯中處理，用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌。經干燥的有機相進行蒸發(fā)濃縮，殘留物用硅膠柱色譜進行純制，其中使用己烷/乙酸乙酯(1+1)洗脫。
得到10.2g的標題化合物，其熔點為85.6℃。實施例2.0制備N-(3-苯基丙-1-基)-N2-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酰胺將242mg的N-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酸甲酯引入在3.5ml甲苯中，與202mg的3-苯基丙基胺混合，然后在0℃下與0.75ml的2M三甲基鋁甲苯溶液快速混合。反應混合物在室溫下加熱1小時，然后回流1小時。冷卻后，反應混合物添加在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機相洗滌、干燥、過濾并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結晶。
得到265mg的標題化合物，其熔點為117.4℃。
類似于實施例2.0制備以下化合物 R2=-CH3R9=H R2,R9=H 實施例3.0制備N-(4-氯芐基)-N2-(4-甲氧基芐基)-鄰氨基苯甲酰胺將425mg的N-(4-甲氧基芐基)靛紅酸酐溶解在20ml的四氫呋喃(p.A)中，與234mg的4-氯芐基胺混合并回流4小時。反應溶液真空蒸發(fā)濃縮，用乙酸乙酯處理，洗滌，干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物用乙醇重結晶。得到標題化合物，其熔點為130.5℃。
類似地制備以下化合物 R2,R9=H 實施例4.0制備N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N2-(4-羥基芐基)-鄰氨基苯甲酰胺在氮氣氛下將71mg的N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N2-(4-甲氧基芐基)-鄰氨基苯甲酰胺溶解在2ml的純二甲基甲酰胺中，并與76mg的硫代甲基鈉混合。反應混合物回流1.5小時。冷卻后，與30ml的水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有機相洗滌，干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)至干燥。殘留物在硅膠上用己烷+乙酸乙酯(7+3)作為洗脫劑進行色譜分離。
得到23mg的標題化合物，其熔點為103-105℃。實施例5.0制備2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺使300mg的2-(氨基)-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺在6ml的甲醇中與0.06ml的冰醋酸和523mg的39％2-氯-4-吡啶甲醛在二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶液混合，然后在氬氣中于室溫下攪拌20小時。然后添加96mg的氰基硼氫化鈉，并在室溫下攪拌6小時。真空蒸發(fā)濃縮后，殘留物在30ml的碳酸氫鈉稀水溶液中處理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗滌，干燥，過濾，然后蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上用乙酸乙酯作為洗脫劑進行色譜分離。合并相應的餾分并蒸發(fā)濃縮后，得到56mg的2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺。
類似地制備以下化合物 實施例6.0制備2-[[(1,2-二氫-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺使在2ml二甲基甲酰胺中的80mg的2-[[(1,2-二氫-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺在氬氣氛中與10mg的氫化鈉(80％)混合，然后在60℃下加熱30分鐘。滴加0.015ml的碘甲烷在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在60℃下加熱1小時。冷卻后，反應物添加在碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相洗滌，干燥，并蒸發(fā)濃縮，殘留物在硅膠上用二氯甲烷∶乙醇=97∶3作為洗脫劑進行色譜分離。得到30mg的2-[[(1,2-二氫-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺。
類似地制備以下化合物 實施例7.0制備2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺和2-[[(1,2-二氫-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺將130mg的2-[[(1,2-二氫-2-氧比啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺引入在4ml的甲苯∶甲醇=1∶3.5混合物中，并與0.2ml的2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液混合，然后在室溫下攪拌8小時。重復添加0.2ml的三甲基甲硅烷基重氮己烷溶液并攪拌1小時后，將反應物蒸發(fā)至干燥，然后在硅膠上用二氯甲烷∶乙醇=97∶3作為洗脫劑進行色譜分離。得到20mg的2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺和10mg的2-[[(1,2-二氫-1-甲基-2-氧比啶-4-基)甲基]氨基]-N-(異喹啉-3-基)苯甲酰胺。
類似地制備以下化合物 實施例8.0制備N-(吲唑-5-基)-N2-(4-吡啶基甲基)-鄰氫基苯甲酰胺在氬氣氛和無水氣的條件下將228mg的N-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酸引入在10ml的二甲基甲酰胺中。添加266mg的5-氨基吲唑、0.27ml的甲基嗎啉和456mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸尿(HATU)。在室溫下攪拌混合物4小時。然后與碳酸氫鈉稀溶液混合，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用水洗滌，干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上用乙酸乙酯作為洗脫劑進行色譜分離。
用丙酮進行吸附沉淀，得到245mg的標題化合物，其熔點為209.8℃。
類似地制備以下化合物 以下實施例闡述本發(fā)明中間產物的制備，但不是用于限制本發(fā)明的范圍。實施例9.0制備用于制備本發(fā)明最終產物的中間產物N-(4-甲氧基芐基)靛紅酸酐在氮氣氛下在冰浴中冷卻由5g的靛紅酸酐和1000ml的N,N-二甲基乙酰胺組成的溶液，然后分批地與1.35g的氫化鈉(油，約60％)混合。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60℃的浴溫下再攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，滴加5ml的4-甲氧基苯甲醛并同時攪拌，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物真空蒸發(fā)濃縮，并傾倒在100ml的冰/水上。分離沉淀物，在50ml的二氯甲烷中處理，洗滌，干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物用醇重結晶。
得到3.4g的標題化合物，其熔點為143℃。
類似地制備以下化合物 實施例10.0制備用于制備本發(fā)明最終產物的中間產物N-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酸將2g的N-(4-吡啶基甲基)-鄰氨基苯甲酸甲酯溶解在15ml的甲醇中，與16ml的1N氫氧化鈉溶液混合，然后回流1小時。冷卻后，真空蒸除甲醇，殘留物與20ml的水和20ml的1N檸檬酸溶液混合。抽濾出結晶，用水洗滌并干燥。
得到1.7g的標題化合物，其熔點為208.0℃。實施例11.0制備用于制備本發(fā)明最終產物的中間產物N-(吲唑-5-基)-5-氯鄰氨基苯甲酰胺將在氬氣氛和無水氣的條件下將171mg的5-氯鄰氨基苯甲酸引入在10ml的二甲基甲酰胺中，然后順序地與253mg的甲基嗎啉、266mg的5-氨基吲唑和456mg的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸尿(HATU)混合，并在室溫下攪拌4小時。過夜放置后，與50ml的水混合，并用30ml的乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上用乙酸乙酯作為洗脫劑進行色譜分離。得到266mg的N-(吲唑-5-基)-5-氯鄰氨基苯甲酰胺。
以下樣品應用說明根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理作用和用途，但并不是對本發(fā)明范圍的限制。實驗所用的溶液原料液原料液A:3mmol的ATP，在水中，pH7.0(約70℃)原料液B:g-33P-ATP1mCi/100μl原料液C聚-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中用于稀釋的溶液底物溶劑10mmol的DTT,10mmol的氯化錳，100mmol的氯化鎂酶溶液120mmol的tris/HCl,pH7.5,10μm的氧化釩鈉樣品應用1在本發(fā)明化合物存在時對KDR-和FLT-1激酶活性的抑制作用在向下尖的微量滴定板(無蛋白結合)中添加10μl的底物化合物(10μl體積的ATP原料液A+25μCi的g-33p-ATP(約2.5μl的原料液B)+30μl的聚-(Glu4Tyr)原料液C+1.21ml的底物溶劑)、10μl的抑制劑溶液(相當于稀釋液的物質，DMSO在底物溶劑中3％，作為對照)、以及10μl的酶溶液(11.25μg的酶原料液(KDR或FLT-1激酶)在4℃下稀釋于1.25ml的酶溶液中)。徹底混合，并在室溫下溫育10分鐘。然后添加10μl的終止溶液(250mmol的EDTA,pH7.0)，混合，并將10μl的溶液轉移至P81磷酸纖維素過濾器上。在0.1M磷酸中洗滌幾次。干燥濾紙，用Meltilex涂敷，并在microbeta計數(shù)器中測量。
由抑制劑濃度測定IC50值，其必須是在除去空白讀數(shù)(EDTA終止反應)后將磷酸摻入抑制在未被抑制的摻入的50％。
激酶抑制作用IC50(μmol)的結果見以下表所示。
權利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其異構體和鹽 其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫、兩個氫原子或基團=NR8；Z代表基團=NR10或=N-、-N(R10)-(CH2)q-、支鏈或直鏈C1-6烷基或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、C1-4烷基或基團=NR10，和/或Ra和/或Rb與Rc和/或Rd形成一個鍵，或者Rc與Re和/或Rf形成一個鍵，或者Ra-Rf中最多有兩個可分別閉合最多有3個碳原子的橋形成R1或R2；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-(CH2)p；p代表1-4；R1代表未經取代或者任選地在一個或多個位置中被鹵素、在一個或多個位置具有鹵素的C1-6烷基取代的C1-6烷基或者是被C1-6烷氧基取代的芳基或雜芳基，但化合物不包括其中芳基直接鍵連在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或C1-6烷基或者與Z中的Ra-Rf形成帶有最多3個環(huán)原子的橋或形成R1；R3代表未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或雜芳基；R4、R5、R6和R7相互獨立地是氫、鹵素、或是未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6羧基烷基，或者R5和R6一起形成以下基團 R8、R9和R10相互獨立地是氫或C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽，其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫、兩個氫原子或基團=NR8；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、支鏈或直鏈C1-6烷基或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、C1-4烷基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-(CH2)p；p代表1-4；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或C1-6烷基或者與Z中的Ra-Rf形成帶有最多3個環(huán)原子的橋或形成R1；R3代表未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基取代的單環(huán)或二環(huán)芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜芳基；R4、R5、R6和R7相互獨立地是氫、鹵素、或者是未經取代的或者任選地在一個或多個位置上被鹵素取代的C1-6烷氧基或C1-6烷基，或者R5和R6一起形成以下基團 R8、R9和R10相互獨立地是氫或C1-6烷基。
3.如權利要求1或2所述的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽，其中A代表基團=NR2；W代表氧、硫或兩個氫原子；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在-個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在-個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
4.如權利要求1-3之一所述的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽，其中A代表基團=NR2；W代表氧；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
5.如權利要求1-3之一所述的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽，其中A代表基團=NR2；W代表硫；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R5和R6相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
6.如權利要求1-3之一所述的通式Ⅰ化合物及其異構體和鹽，其中A代表基團=NR2；W代表兩個氫原子；Z代表基團=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基團 或者A、Z和R1一起形成以下基團 m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互獨立地代表氫、甲基或基團=NR10；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氫茚基、2,3-二氫茚基、噻吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并-1,2,5-惡二唑、或6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫-2-萘基，或者代表在一個或多個位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基團 其中苯基、取代苯基或萘基不直接連接在A定義中的=NR2基團上；R2代表氫或甲基；R3代表吡啶基或者在一個或多個位置上被羥基、鹵素、甲基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氫萘基，或者代表以下基團 R4和R-相互獨立地是氫、鹵素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R5和R6獨立地是氫或鹵素；R9代表氫；R10代表氫或甲基。
7.如權利要求1-6之一所述的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應用腫瘤、牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化、神經組織損傷、以及抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
8.一種藥物，其包含至少一種如權利要求1-6之一所述的化合物。
9.如權利要求8所述的化合物，其是用于治療腫瘤、牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化、神經組織損傷、以及抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
10.具有合適配方和載體的如權利要求1-6之一所述的化合物以及如權利要求7-9所述的藥物。
11.如權利要求1-6之一所述的通式Ⅰ化合物作為酪氨酸激酶KDR和FLT抑制劑的應用。
12.如權利要求1-6之一所述的通式Ⅰ化合物在腸道、非胃腸道和口服給藥的藥物制劑方面的應用。
13.通式Ⅴ的N-羧氨基苯甲酸衍生物及其異構體和鹽，其是制備通式Ⅰ化合物的中間產物 其中R3-R7、X、Y和W與以上通式Ⅰ的定義相同，A代表基團=NR2或氧，而Z和R1一起形成連接于X上的=C=O基團。
14.通式Ⅴ的中間產物及其異構體和鹽，其是制備通式Ⅰ化合物的中間產物，其中A和W代表氧；Z和R1一起形成連接于X上的=C=O基團；X代表基團=NR9或=N-；Y代表基團-CH2-；R3代表吡啶基或者被羥基、溴、甲基、或甲氧基取代的苯基或1,2,3,4-四氫萘基；R5和R6代表氫、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7代表氫；R9代表氫。
15.如權利要求13或14所述的通式Ⅴ化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的應用腫瘤、牛皮癬、關節(jié)炎如類風濕關節(jié)炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合癥、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化、神經組織損傷、以及抑制球管治療后、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如支架后的血管再閉合。
全文摘要
本發(fā)明涉及鄰氨基苯甲酰胺及其作為治療由持續(xù)的血管生成引發(fā)的疾病的藥物的應用,還涉及制備鄰氨基苯甲酰胺中的中間產物。
文檔編號A61K31/517GK1325384SQ99813078
公開日2001年12月5日 申請日期1999年11月9日 優(yōu)先權日1998年11月10日
發(fā)明者安德烈亞斯·胡特, 迪特爾·塞德爾曼, 卡爾－海因茨·蒂勞赫, 吉多·博爾德, 保羅·威廉·曼利, 帕斯卡爾·菲雷, 雅內特·瑪喬麗·伍德, 于爾根·梅斯坦, 喬斯·布呂根, 斯特法諾·費拉里, 馬丁·克魯格, 埃克哈德·奧托, 安德烈亞斯·門拉德, 邁克爾·舍內爾 申請人:舍林股份公司, 諾瓦爾蒂斯股份公司