專利名稱：抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的抗腫瘤劑。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及包括二苯乙烯衍生物及鉑配位化合物如氯氨鉑的抗腫瘤劑，例如一種抗癌的化療藥(化學(xué)治療藥，化療劑)；涉及對(duì)包括二苯乙烯衍生物或鉑配位化合物的抗腫瘤劑的使用并且涉及應(yīng)用這些有效成分治療、抑制、緩解腫瘤等的用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有許多化療劑用于治療、抑制及防止腫瘤特別是惡性實(shí)體癌。雖然這些藥劑具有緩解腫瘤的作用，可是這些人們所熟悉的藥劑并不能夠解除病人因腫瘤而引起的疼痛，因?yàn)閷?duì)所用藥劑產(chǎn)生了抗藥性，造成腫瘤復(fù)發(fā)等。因此，目前需要開發(fā)更先進(jìn)的抗癌藥物。
盡管已知具有順式二苯乙烯基本骨架的二苯乙烯衍生物具有有效的有絲分裂抑制活性及細(xì)胞毒性，但是由于這些二苯乙烯衍生物在水中的低溶解度使得它們?nèi)匀徊荒茏鳛橐环N藥物使用。
最近，已經(jīng)提出將水溶性提高、對(duì)微管蛋白聚合作用具有抑制活性的二苯乙烯衍生物尤其是Combretastatin-A4的磷酸化前體藥物(見美國專利56122)，以及本受讓者的二苯乙烯衍生物(日本專利Kokai公告JP-A-7-228558和JP-A-8-301831)用作藥物，并且認(rèn)為這些二苯乙烯衍生物的臨床應(yīng)用是有前景的。
另一方面，希望增加這些二苯乙烯衍生物在抗癌活性和安全性方面的功效。
本發(fā)明的目的和問題本發(fā)明的目的之一就是開發(fā)一種更好的抗腫瘤劑，特別是開發(fā)一種能夠增加二苯乙烯衍生物功效的藥物制劑，詳細(xì)地說是開發(fā)及提供一種在治療惡性腫瘤時(shí)在抗癌活性和安全性方面呈現(xiàn)更好功效的抗癌藥物。
本發(fā)明公開為了克服上述問題并達(dá)到所述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了持久研究并且發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯衍生物與鉑配位化合物如氯氨鉑一起給藥具有協(xié)同治療作用，有效地增加所述鉑配位化合物的腫瘤生長抑制活性，可是，所述二苯乙烯衍生物的作用優(yōu)于那些其它的化療藥及所述的鉑配位化合物如氯氨鉑，因此，所述的二苯乙烯衍生物對(duì)病人而言是一種療效更好的化療藥。即當(dāng)二苯乙烯衍生物與可用作化療劑的鉑配位化合物特別是氯氨鉑聯(lián)合用用作化療藥物用于治療實(shí)體瘤時(shí)，其抗癌活性以及安全性協(xié)同作用解決所述問題，實(shí)現(xiàn)上述目的和要求。所述發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致完成了本發(fā)明。
現(xiàn)在將更詳細(xì)地闡述實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的過程。
為了尋找具有更好抗癌功效的化療藥物組合物，本發(fā)明者進(jìn)行了研究，如含有用于治療各種實(shí)體瘤如肺癌的化療藥氯氨鉑的組合物對(duì)移植到小鼠的腫瘤的功效增強(qiáng)所證實(shí)，作為實(shí)現(xiàn)更理想的臨床效果的指標(biāo)，對(duì)小鼠腫瘤具有徹底治愈效果以及避免進(jìn)行性增加體重降低作用。
研究結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合二苯乙烯衍生物與鉑配位化合物，可實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤的協(xié)同性徹底治療作用以及避免進(jìn)行性體重降低作用，所述二苯乙烯衍生物優(yōu)選在體外對(duì)微管蛋白聚合作用具有抑制活性。
在目前已知的治療藥物中，以對(duì)微管蛋白聚合作用的抑制活性作為主要作用的治療劑有長春新堿、長春地辛、長春花堿等。在包括氯氨鉑等的多重藥物(復(fù)方藥劑)治療中這些藥劑可用于治療實(shí)體瘤，期望增加臨床功效?？墒?，本實(shí)驗(yàn)采用同時(shí)給予長春地辛和氯氨鉑抗小鼠腫瘤，根據(jù)參考的功效，并沒有記錄到腫瘤徹底治愈的作用。因此，認(rèn)為功效即本發(fā)明抗腫瘤劑的腫瘤徹底治愈作用，是本發(fā)明抗腫瘤劑固有的作用。
至于安全性(細(xì)胞毒性)，在含有長春地辛和氯氨鉑的組合物中可能記錄到進(jìn)行性體重降低作用，在含有下面所示的結(jié)構(gòu)式(3)化合物和氯氨鉑的組合物中未觀測(cè)到進(jìn)行性體重降低作用 根據(jù)上述結(jié)果，較含有氯氨鉑的組合物或其它單獨(dú)的化療藥而言，顯然本發(fā)明的組合物對(duì)動(dòng)物尤其對(duì)人類(病人)具有更好的功效，并且是一種抗腫瘤劑，尤其是一種可以解除病人的腫瘤疼痛的腫瘤化療劑。在這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明希望提供一種新的抗腫瘤劑，例如一種抗癌化療藥(癌癥化療劑)，該抗腫瘤劑中可同時(shí)或分別包含有兩類活性成分，即二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物如氯氨鉑。
本發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明涉及抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑的特征是包含有一種二苯乙烯衍生物和一種鉑配位化合物。
本發(fā)明也包括作為兩類藥物制劑聯(lián)合的二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物，該兩類藥物制劑分別包含有這兩種成分?？鼓[瘤劑抗腫瘤劑本發(fā)明也包括作為抗腫瘤劑或輔助抗腫瘤劑的含有用作本發(fā)明抗腫瘤劑的二苯乙烯衍生物的藥物制劑或一種含有用作本發(fā)明抗腫瘤劑的鉑配位化合物的藥物制劑。
抗腫瘤劑給予本發(fā)明抗腫瘤劑并用于所述受試者的腫瘤包括發(fā)生于動(dòng)物尤其是人類的所有類型的腫瘤。本發(fā)明的抗腫瘤劑可優(yōu)選用于抑制人類腫瘤細(xì)胞的增殖。本發(fā)明的抗腫瘤劑是一種以治愈(治療)、抑制、防止腫瘤等為目標(biāo)的藥物制劑。
對(duì)該抗腫瘤劑的給藥形式并沒有特別的限制。鉑配位化合物通常是胃腸外給藥，同時(shí)二苯乙烯衍生物目前預(yù)定通過胃腸外給藥。本發(fā)明包括兩種不同給藥形式組成的抗腫瘤劑。
用于本發(fā)明的二苯乙烯衍生物，這種化合物具有順式二苯乙烯基本骨架并且在體外具有對(duì)微管蛋白聚合作用的抑制活性及/或抗腫瘤活性的。作為抗腫瘤活性，優(yōu)選腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。不僅已知化合物，而且將來發(fā)現(xiàn)的化合物包括在本發(fā)明的二苯乙烯衍生物中，前提是所述新發(fā)現(xiàn)的化合物歸類為二苯乙烯衍生物。在本發(fā)明的二苯乙烯衍生物中可以有這樣的衍生物，它們?cè)趧?dòng)物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成二苯乙烯衍生物。任何適宜的藥學(xué)上允許的衍生物都可作為二苯乙烯衍生物用于本發(fā)明，如鹽、酯、溶劑化物(溶劑化產(chǎn)物)如它們的水合物，前提是所述衍生物在體內(nèi)使用時(shí)具有所述抗癌活性。
在具有順式二苯乙烯基本骨架的典型二苯乙烯衍生物中，優(yōu)選下面通式(1)和(2)所代表的化合物極其相應(yīng)的鹽、水合物和溶劑化物(溶劑化產(chǎn)物)，尤其是其藥學(xué)上可接受的形式。
在上式中R1、R2和R3獨(dú)立為低級(jí)烷氧基，R4、R5和R6獨(dú)立為以下任意取代基氫原子、鹵素原子(氟、氯原子等)、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基、磷酸酯(磷酸與羥基酯化形成的取代基-OPO3H2，此后相同)、磷酸酰胺(磷酸與氨基酰胺化形成的取代基-NHPO3H2，此后相同)、氨基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基烷氧基、二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)烷基硫代基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷?；被鞍被狨０坊?，X為氫原子或腈基團(tuán)，而Het為雜環(huán)。
上述低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基中碳原子的數(shù)量分別為1到5，同時(shí)低級(jí)烷?；刑荚拥臄?shù)量為2到6。
在氨基酸酰胺基團(tuán)中氨基酸?；怯砂被嵫苌孽；Ｔ摪被峥蔀棣?氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。優(yōu)選的氨基酸實(shí)例包括甘氨酸、氨基丙酸、亮氨酸、絲氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、鳥氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、β-氨基丙酸、色氨酸、脯氨酸、組氨酸等。實(shí)際上，鑒于藥效和安全性，優(yōu)選蘇氨酸和絲氨酸。雖然這些氨基酸中的任意一個(gè)可以是L-、D-或LD-型，但是優(yōu)選L-型。
例如，所述雜環(huán)可以為四唑環(huán)、噻唑環(huán)等。如果該雜環(huán)為噻唑環(huán)，它可以有由低級(jí)烷基、氨基、單低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、肼基、鹵素原子如氟、氯原子和低級(jí)烷氧基所示范的取代基。在該低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基中碳原子的數(shù)量為1到5。
如上所述，本發(fā)明中的二苯乙烯衍生物是其結(jié)構(gòu)具有順式二苯乙烯骨架的化合物并且該化合物具有微管蛋白聚合作用的抑制活性和/或抗癌活性。雖然，可以通過Combretastatine-A4示范所述的二苯乙烯衍生物，但僅僅作為一個(gè)實(shí)例，并且抑制腫瘤增殖的二苯乙烯衍生物已在先有技術(shù)公告中公開，如專利公告(見U.S專利號(hào)4,996,237,5,561,122和5,430,062，日本專利Kokai公告JP-A-7-228558和JP-A-8-301831及JP-A-10-81673，對(duì)應(yīng)于日本專利申請(qǐng)序號(hào)236603/1996，本申請(qǐng)?jiān)?996年9月6日申請(qǐng))。在這些專利公告中描述的先有技術(shù)的二苯乙烯衍生物可以用作本發(fā)明的二苯乙烯衍生物，在先有技術(shù)范圍內(nèi)的二苯乙烯衍生物符合本發(fā)明的二苯乙烯衍生物的前述定義。另外，所有先有技術(shù)專利公告的內(nèi)容結(jié)合到本文并因此構(gòu)成了本說明書的部分內(nèi)容。
通過常規(guī)技術(shù)包括在前述公告中公開的方法，可制備前述的二苯乙烯衍生物。值得注意的是，將來開發(fā)的二苯乙烯衍生物可用與前述相同的方法生產(chǎn)和用于本發(fā)明。
在本發(fā)明的二苯乙烯衍生物中，有鹽、酯及其它二苯乙烯衍生物和在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為二苯乙烯衍生物的衍生物，該二苯乙烯衍生物在動(dòng)物體內(nèi)顯示前述的目標(biāo)活性。
作為用于本發(fā)明的二苯乙烯衍生物，更優(yōu)選下面通式(1)所代表的化合物
在上面式(1)中，R1、R2、R3和R5為甲氧基，R4為氨基或氨基酸酰胺基而R6和X為氫原子。
在式(1)所代表的化合物中，特別優(yōu)選下面通式(3)所代表的化合物，也可稱為化合物(3)。 命名化合物(3)為(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙烯-L-絲氨酸酰胺，并且該化合物可溶于水?；衔?3)可以以鹽的形式存在例如鹽酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽等等。
在日本專利Kokai公告JP-A-8-301831中廣泛地公開了化合物(3)的制備以及含有化合物(3)、其惰性的藥學(xué)上可接受的載體(s)和/或稀釋劑(s)的口服和/或胃腸外給藥的藥用組合物的制備，所述化合物(3)可以以藥學(xué)上可接受的鹽、水合物及溶劑化物的形式存在，該公告可作為制備的參考資料。
用于本發(fā)明的鉑配位化合物最好是以離子形式釋放出鉑的化合物并且也具有抗癌活性的化合物，更優(yōu)選具有癌細(xì)胞增殖抑制性質(zhì)的鉑配位化合物。
用于本發(fā)明的鉑配位化合物的具體實(shí)例優(yōu)選包括氯氨鉑、順式-diamminediacoplatinum(Ⅱ)離子、氯(二次乙基三胺)-鉑(Ⅱ)氯化物、二氯(次乙基二胺)-鉑(Ⅱ)、雙胺(1,1-環(huán)丁烷二羧酸鹽)鉑(Ⅱ)(碳鉑)、螺鉑、異丙鉑(iproplatin)、雙胺(2-丙二酸乙酯)-鉑(Ⅱ)、雙胺丙二酸次乙酯-鉑(Ⅱ)、aqua(1,2-二氨基二氯己烷)-硫酸鉑(Ⅱ)、(1,2-二氨基環(huán)己烷)-丙二酸鉑(Ⅱ)、(4-caloxy酞酸酯)-(1,2-二氨基環(huán)己烷)鉑(Ⅱ)、(1,2-二氨基環(huán)己烷)-(異檸檬酸鹽)鉑(Ⅱ)、(1,2-二氨基環(huán)己烷)-順式丙酮酸鉑(Ⅱ)、(1,2-二氨基環(huán)己烷)草酸鉑(Ⅱ)、Ormaplatm和tetraplatin。
此后，關(guān)于鉑絡(luò)合物包括按照本發(fā)明作為化療藥的鉑配位化合物將在下面作出一些解釋。
長期以來，氯氨鉑或順式-二氯二胺(dichlorodiammine)鉑(Ⅱ)作為化療藥成功地用于治療各種人類的惡性腫瘤。最近，其它的二氨基鉑絡(luò)合物作為化療藥在治療人類的各種惡性腫瘤時(shí)也顯示了功效。例如，可通過螺鉑和碳鉑列舉這些二氨基鉑絡(luò)合物。
氯氨鉑和其它的二氨基鉑絡(luò)合物作為化療藥廣泛地用于人類?？墒沁@些絡(luò)合物對(duì)所有的病人或所有腫瘤并不都是有效治療。期望可增加療效，Garalla等(Garalla,R.J.等，Ann.Intern.Med.,95,414-420,1980)用氯氨鉑聯(lián)合長春地辛或Congeval等(Congeval,E.等，Cancer,51,2751-2756,1982)周氯氨鉑聯(lián)合VP-16進(jìn)行了大量的嘗試。雖然，這類聯(lián)合應(yīng)用在功效比方面取得了一定的改進(jìn)，但不能夠說這些方法可以完全解除病人的腫瘤疼痛。
例如用于本發(fā)明的鉑配位化合物，有那些已知用作化療藥的化合物(見Tamura,T.等，Jpn J.Clin.Oncol.Vol.18(1).27(1988)和Fukuda,M等，Cancer Chemother.Pharmacol.,vol.26,393(1990))。
為了解除病人的腫瘤疼痛，必須增加氯氨鉑和其它二氨基鉑絡(luò)合物的腫瘤增殖抑制活性。
在用于本發(fā)明的鉑配位化合物中，氯氨鉑、碳鉑和Nedaplatin的治療效果比較理想。雖然，可通過先有技術(shù)制備是指順式二氯二氨鉑(Ⅱ)的化合物“氯氨鉑”，但是也可以通過商業(yè)渠道獲得。例如，可以根據(jù)商品名Platinol(注冊(cè)商標(biāo))從Bristol Myers-Squibb Co.或根據(jù)商品名“randa Inj.”從NIPPON KAYAKU CO.,LTD獲得氯氨鉑，該氯氨鉑為用水、無菌的生理鹽水或其它適宜的賦形劑配制的粉劑。
大多數(shù)用于本發(fā)明的其它鉑配位化合物可通過商業(yè)渠道獲得或通過已知的或常規(guī)采用的技術(shù)制備。屬于在本發(fā)明定義范圍內(nèi)的鉑配位化合物而言，可通過將來開發(fā)的制備方法制備或獲得這些化合物。
當(dāng)將來使用本發(fā)明的抗腫瘤劑時(shí)，將足夠量的可抑制腫瘤增殖的二苯乙烯衍生物與鉑配位化合物聯(lián)合給予受治療者，該受試者為需要治療、緩解或防止腫瘤的動(dòng)物尤其是人類，，尤其是患有腫瘤細(xì)胞增殖的人，以此抑制人類腫瘤細(xì)胞的增殖。按照前述的情形，在藥物制劑中可以組合性含有本發(fā)明中的兩種有效成分并且本發(fā)明包括這樣的聯(lián)合藥物制劑，每種聯(lián)合藥物制劑混合兩種不同的制劑時(shí)獲得，該兩種制劑中含有本發(fā)明的兩種有效成分中的一種以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)抗腫瘤劑，。此外，本發(fā)明也包括含有兩種有效成分中一種的藥物制劑，所述藥物制劑目的是與含有本發(fā)明的其它有效成分的藥物制劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案之一是聯(lián)合使用有效量的可抑制腫瘤細(xì)胞增殖的化合物(3)與氯氨鉑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。
抑制腫瘤細(xì)胞增殖是指抑制對(duì)治療敏感的腫瘤細(xì)胞增殖，所述治療包括給予例如患腫瘤細(xì)胞增殖的人有效量的二苯乙烯衍生物如化合物(3)和鉑配位化合物如氯氨鉑。在可接受的情況下，所述給藥法抑制腫瘤細(xì)胞的增殖或減小可測(cè)量大小的腫瘤。在最佳的情況下，腫瘤完全消退。
如前所述，對(duì)本發(fā)明抗腫瘤劑給予人類的給藥方法沒有特別的限制，因此，該抗腫瘤劑可以口服或胃腸外給藥，如通過靜脈內(nèi)的、皮下的或肌肉內(nèi)的途徑給藥。為了立即起效，優(yōu)選胃腸外給藥如通過靜脈和皮下給藥、通過輸注給藥等。在按照本發(fā)明的藥物制劑的給藥方法中，二苯乙烯衍生物可與鉑配位化合物同時(shí)給藥或按照任意的順序連續(xù)給予兩種藥。實(shí)際上，根據(jù)使用的二苯乙烯衍生物(如化合物(3))的單獨(dú)制劑、鉑配位化合物(如氯氨鉑)的單獨(dú)制劑、治療的單獨(dú)癌細(xì)胞及治療的具體患者，理想的給藥方法和順序是不同的。在預(yù)定的給定情況下，給予二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物的最佳方法和順序，可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助于常規(guī)技術(shù)和本說明書中包括的資料作出適宜的選擇。
二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物的腫瘤增殖抑制有效量是指，在患腫瘤細(xì)胞增殖的人中抑制腫瘤細(xì)胞增殖的治療單位，所述腫瘤細(xì)胞對(duì)給藥方法敏感。實(shí)際上，根據(jù)所用的二苯乙烯衍生物(如化合物(3))的個(gè)別劑型、所用的鉑配位化合物(如氯氨鉑)的個(gè)別劑型、治療的特定腫瘤細(xì)胞及治療的個(gè)別患者，理想的治療單位是不同的。在預(yù)定的給予情況下，最佳的治療單位可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助于治療實(shí)驗(yàn)設(shè)備和本說明書包含的資料作出適宜的選擇。
當(dāng)給予本發(fā)明的抗腫瘤劑時(shí)，鉑配位化合物的給藥計(jì)劃優(yōu)選按照每個(gè)治療單位大約1-500mg/m2體表面積作為參考確定。當(dāng)用氯氨鉑和化合物(3)時(shí)，可同時(shí)給藥、氯氨鉑給藥先于化合物(3)給藥(后給予化合物(3))、或化合物(3)給藥先于氯氨鉑給藥(較遲給予氯氨鉑)。或者可以聯(lián)合使用這些方法。至于氯氨鉑的給藥優(yōu)選量，在同時(shí)給予治療單位的化合物(3)時(shí)，優(yōu)選每天給予氯氨鉑大約10到100mg/m2體表面積的，各連續(xù)給予一到五天。鉑配位化合物的輸注劑優(yōu)選一周輸注一到兩次。在副作用如腎毒性和神經(jīng)毒性引起停藥的范圍內(nèi)，所述每周輸注給藥優(yōu)選重復(fù)數(shù)次?？梢圆捎闷渌Ｒ?guī)應(yīng)用的技術(shù)同時(shí)給予鉑配位化合物，如氯氨鉑或其它鉑配位化合物。
本發(fā)明的抗腫瘤劑是至少含有如前所述的二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物的藥物制劑，因此在藥物制劑中含有作為混合物的這兩種活性成分?？墒牵诼?lián)合應(yīng)用的不同的藥物制劑中也可以分別含有本發(fā)明的這兩種活性成分。注意，就藥物制劑中包含有用于本發(fā)明的活性成分而言，本發(fā)明自然包括含有其它藥劑(第三和第四種醫(yī)療成分等)其它抗腫瘤劑的藥物制劑。此外，本發(fā)明的抗癌劑在本發(fā)明的任意一個(gè)藥物制劑(含有本發(fā)明中的兩種活性成份的唯一一種藥物制劑和每一種分別含有兩種活性成份中的一種用于聯(lián)合用藥的單獨(dú)的藥物制劑)中可能包含載體、稀釋劑和其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
用于本發(fā)明抗腫瘤劑的藥學(xué)上可接受的適宜載體和稀釋劑，可以適當(dāng)使用(例如，見日本專利Kokai公告JP-A-8-301831和其它前述的先有技術(shù)公告)，這些載體等是藥物制劑制備領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的。按照以上討論，本發(fā)明的抗腫瘤劑適合胃腸外應(yīng)用。在這種情況下，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的各種方法，與藥學(xué)上可接受的載體一起將抗腫瘤劑制備為靜脈內(nèi)的輸注劑或注射劑。優(yōu)選用常規(guī)技術(shù)例如以單位劑量型和兩種有效成分混合物的凍干形式制備所述藥物，在給藥時(shí)用水或其它適宜的液體輸注劑重新制備。
根據(jù)若干因素如所需要的給藥量和使用的藥學(xué)上可接受的載體，本發(fā)明抗腫瘤劑的藥物制劑中兩種成份的比率可以在寬范圍內(nèi)變化。至于總量或在藥物制劑中聯(lián)合給予作為本發(fā)明抗腫瘤劑的二苯乙烯衍生物，優(yōu)選使用大約0.01到1000并且特別是大約0.1到100重量份的二苯乙烯衍生物，在該藥物制劑中含有1重量份的鉑配位化合物作為本發(fā)明的抗腫瘤劑。因此，當(dāng)將含有兩種活性成份的本發(fā)明的藥物制劑給藥給予病人時(shí)，按照前面定義的給藥范圍給予藥量。
如果階梯式給予所述的藥物制劑，對(duì)于分開的藥物制劑可將上述定義的給藥范圍按照平均比率設(shè)置。
按照本發(fā)明的藥物制劑的每一個(gè)劑量可以優(yōu)選含有5到500mg的鉑配位化合物，更優(yōu)選10到50mg，如氯氨鉑，含有0.1到10,000mg的二苯乙烯衍生物并且更優(yōu)選1到1,000mg，如化合物(3)。最好在氯氨鉑的藥物制劑中含有常規(guī)量的甘露醇和/或氯化鈉。作為注射液或輸注液使用的藥用組合物的生理藥物的值可用本領(lǐng)域已知的緩沖劑進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。
優(yōu)選實(shí)施方案現(xiàn)在參考其優(yōu)選實(shí)施方案來更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。應(yīng)該注意到，所給出的實(shí)施方案僅作為實(shí)例并不是用來限制本發(fā)明。實(shí)施例1)抗癌作用和關(guān)于安全性的試驗(yàn)(制備藥物制劑)用下列成份制備輸注的藥物制劑，用化合物(3)作為二苯乙烯衍生物?；衔?3)鹽酸鹽10mg生理鹽水 10ml使用的氯氨鉑是由NIPPON KAYAKU CO.,LTD以商標(biāo)名“randaInj.”(在1ml溶液中含有0.5mg氯氨鉑的制劑)銷售的藥物制劑。(在小鼠進(jìn)行功效試驗(yàn)(抗癌活性和安全性測(cè)試))在CDF1小鼠的背部皮膚下接種10mg小鼠結(jié)腸腫瘤(結(jié)腸26)(0天)。一周后，測(cè)量腫瘤計(jì)算腫瘤的體積并將受試鼠分成幾組(每組n=5)。開始注射藥用制劑。在背部皮膚下注射化合物(3)(1ml生理鹽水中含1mg鹽酸鹽)和氯氨鉑(1ml“randa Inj.”含0.5mg氯氨鉑)并且在第7天、第11天和第15天注射入尾部靜脈。
在第60天通過沒有捫及腫瘤的個(gè)體可以認(rèn)為已經(jīng)徹底治愈了其腫瘤。結(jié)果見表1。
“VP-16”是臨床上經(jīng)常與氯氨鉑聯(lián)合使用的化療藥。[+CDDP]是指以5mg/kg/天的量給予氯氨鉑而[-CDDP]是指不給予氯氨鉑，[n.d.]是指未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，氯氨鉑、VP-16和長春地辛的劑量代表最大劑量，在本實(shí)施例的給藥計(jì)劃表中該劑量沒有因?yàn)槎拘远鹚劳觥?br> 通過下列公式，計(jì)算在第21天的體重變化率。結(jié)果顯示在表2中。
體重變化率(％)=[{第21天的(體重-腫瘤的重量)}-{第7天的(體重-腫瘤的重量)}]/{第7天的(體重-腫瘤的重量)}×100[表1]抗癌活性試驗(yàn)(1)
安全性試驗(yàn)(1)

表1的結(jié)果清楚地顯示，由于協(xié)同的藥物活性，與含有兩種成份中任意一種的藥物制劑相比，本發(fā)明的抗腫瘤劑得到改善，尤其是在徹底消退腫瘤的作用方面，該抗腫瘤劑是二苯乙烯衍生物與鉑配位化合物的組合。
另一方面，在臨床上與氯氨鉑聯(lián)合使用的制劑中，如長春地辛或VP-16，未觀察到腫瘤的徹底消退。
關(guān)于安全性方面，在本發(fā)明的兩種成份聯(lián)合應(yīng)用時(shí)沒有觀察到如在長春地辛或VP-16與鉑配位化合物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)觀測(cè)到的不需要的體重減輕，在表2結(jié)果中清楚顯示。(實(shí)施例2)抗腫瘤作用和關(guān)于安全性的試驗(yàn)2(制備藥物制劑)按照下列組成，用化合物(4)和(5)制備輸注藥用制劑，作為二苯乙烯衍生物的化合物(4)和(5)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 化合物(4)(鹽酸鹽)5mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml化合物(5)(鹽酸鹽)10mg吐溫80 0.5ml和生理鹽水 9.5ml按照前面實(shí)施例1的描述，將由NIPPON KAYAKU CO.,LTD銷售的制劑[“randa Inj.”](在1ml溶液中含有0.5mg氯氨鉑)和由ByistolMyers-Squibb Co.銷售的制劑[“paraplatin注射劑”](在1ml溶液中含有10mg碳鉑)分別用作氯氨鉑和用作碳鉑。(在小鼠的功效試驗(yàn)(抗癌活性和安全性試驗(yàn)))在CDF1小鼠的背部皮膚下接種10mg小鼠結(jié)腸腫瘤結(jié)腸26(0天)。一周后，測(cè)量腫瘤計(jì)算腫瘤的體積并將受試小鼠分成幾組(每組n=5)。開始注射藥物制劑。
在第7天、第11天和第15天將化合物(3)和(5)，氯氨鉑和碳鉑注射到尾部靜脈中。
在第60天通過觸診沒有腫瘤的個(gè)體可以認(rèn)為已經(jīng)徹底治愈了它的腫瘤。結(jié)果見表3和表4。
和[+CDDP]是指分別給予50mg/kg/天的碳鉑和5mg/kg/天的氯氨鉑，而[-CBDCA]和[-CDDP]是指不給予碳鉑和氯氨鉑。同時(shí)，氯氨鉑和碳鉑的劑量代表最大劑量，在本實(shí)施例的給藥一覽表中該劑量沒有因?yàn)槎拘远鹚劳觥?br> 按照實(shí)施例1中應(yīng)用的公式，計(jì)算在21天時(shí)的體重變化率。結(jié)果顯示在表5和表6中。
抗癌活性試驗(yàn)(2)
抗癌活性試驗(yàn)(4)
安全性試驗(yàn)(2)
安全性試驗(yàn)(3)

在表3和4中清楚地顯示，通過聯(lián)合使用二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物，本發(fā)明的抗腫瘤劑具有優(yōu)良的抗癌活性。
另外，關(guān)于安全性方面，在表5和6中清楚地顯示，由于應(yīng)用本發(fā)明的兩種成份所以可以看到顯著的進(jìn)步。
最后，從表1到表6結(jié)果可看出，按照本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物，抗腫瘤劑的功效協(xié)同性地改善超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)料，因此可以達(dá)到實(shí)質(zhì)上非常有用的抗癌作用。
本發(fā)明的作用按照本發(fā)明的抗腫瘤劑包含二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物如氯氨鉑，將其聯(lián)合或以混合物的形式用作抗腫瘤劑，尤其是作為一種腫瘤化療藥(癌癥化學(xué)治療藥、化療劑)，由于來自兩種有效成份聯(lián)合的協(xié)同作用，所述抗腫瘤劑可以非常有效地治療、控制和預(yù)防腫瘤，尤其是實(shí)體瘤。
因此可以應(yīng)用這兩種活性成份治療、控制和改善所述腫瘤。
權(quán)利要求
1．一種包括二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物的抗腫瘤劑，所述藥劑可以任選含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和其它的所述藥物制劑需要的物質(zhì)。
2．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的二苯乙烯衍生物是一種具有順式二苯乙烯骨架、在體外具有微管蛋白聚合作用抑制活性和/或抗腫瘤活性的化合物；而所述的鉑配位化合物是具有抗腫瘤活性的化合物。
3．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的鉑配位化合物包括氯氨鉑、碳鉑和Nedaplatin中的任意一種。
4．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的二苯乙烯衍生物最少是一種由下面通式(1)和(2)所代表的化合物 其中所述化合物可以為鹽、水合物、溶劑化物等形式；其中R1、R2和R3相互獨(dú)立并且每個(gè)為低級(jí)烷氧基，R4、R5和R6相互獨(dú)立并且每一個(gè)為以下任何一個(gè)取代基氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、低級(jí)烷氧基、磷酸酯、磷酸酰胺、氨基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基烷氧基、二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基、巰基、低級(jí)烷基硫代基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰基氨基及氨基酸酰胺基，X為氫原子或腈基團(tuán)，而Het為雜環(huán)。
5．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的二苯乙烯衍生物由下面的通式(1)代表，而所述的鉑配位化合物是具有抗腫瘤活性的化合物 其中所述化合物可以為鹽形式；而其中的R1、R2、R3和R5為甲氧基，R4為氨基和氨基酸酰胺基中的任何一個(gè)取代基，而R6和X為氫原子。
6．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的二苯乙烯衍生物由下面的通式(3)代表，而所述的鉑配位化合物是具有抗腫瘤活性的化合物
7．按照權(quán)利要求1定義的抗腫瘤劑，其中所述的鉑配位化合物是氯氨鉑，而所述的二苯乙烯衍生物是由下面通式(3)所代表的化合物
8．一種包含二苯乙烯衍生物或鉑配位化合物的抗腫瘤劑，用于權(quán)利要求1所定義抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑可任選含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和其它所述藥用制劑所要求的物質(zhì)。
9．用二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物作為抗腫瘤劑的用途或用于治療、控制或緩解腫瘤的用途。
10．一種治療或緩解腫瘤的方法，該方法包括將一種二苯乙烯衍生物和一種鉑配位化合物給予所述腫瘤患者。
全文摘要
含有作為活性成分的二苯乙烯衍生物和鉑配位化合物的抗腫瘤劑。由于聯(lián)合應(yīng)用這兩類活性成份,預(yù)料這些抗腫瘤劑具有協(xié)同改善的抗癌活性和良好的安全性。當(dāng)與上述鉑配位化合物一起應(yīng)用時(shí)二苯乙烯衍生物固有的抗癌活性進(jìn)一步提高,使抗腫瘤劑的作用增強(qiáng),該抗腫瘤劑特別適用于治療惡性腫瘤。另外,提供了這些活性成分作為藥物的用途或醫(yī)療用途等,以及提供了其方法。
文檔編號(hào)A61K31/28GK1303294SQ99806755
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月3日
發(fā)明者森永芳弘, 二瓶幸夫, 須賀泰世, 鈴木學(xué), 大石和夫, 岡野明 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社