專利名稱：前列腺素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型前列腺素衍生物。
其中，在報(bào)道了PG的各種中樞作用的同時(shí)，也逐步明確了其在腦中的含量、生物合成、代謝途徑以及它們?cè)谀X內(nèi)的存在或發(fā)達(dá)、隨年齡增加發(fā)生的變化，并對(duì)PG與睡眠、覺醒等的聯(lián)系產(chǎn)生了興趣。其中已知PGD2是腦中的液態(tài)因子，可以調(diào)節(jié)睡眠的出現(xiàn)與維持，并且已經(jīng)明確猴子身上PGD2誘發(fā)的睡眠在腦電波和行為上與自發(fā)性的自然睡眠沒有區(qū)別(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷，第4028-4086頁(1988年))，期待它可以作為新的具有睡眠誘發(fā)作用的化合物。
但是，包括PGD2的PGD2衍生物由于其效果或藥劑的穩(wěn)定性等問題，尚不能實(shí)際應(yīng)用。
發(fā)明公開本發(fā)明人進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)13、14位具有三鍵的下式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物的特征是具有睡眠誘發(fā)作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)表示的前列腺素衍生物或其可藥用鹽。 (式中，X表示鹵素原子，n表示1～5的整數(shù)，R1表示C3-10的環(huán)烷基，C1 -4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基)進(jìn)一步，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)中R1為C3-10的環(huán)烷基、C1-4的烷基取代的C3-10環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基的前列腺素衍生物或其可藥用鹽(X、n、R2與上述含義相同)。
而且，本發(fā)明還涉及含有上述前列腺素或其可藥用鹽作為有效成分的藥物組合物。
而且，本發(fā)明還涉及含有上述前列腺素或其可藥用鹽作為有效成分的睡眠誘發(fā)劑。
而且，本發(fā)明還涉及睡眠誘發(fā)方法，其特征在于將藥理學(xué)有效量的上述前列腺素衍生物或其可藥用鹽投給人。
本發(fā)明中，鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10的環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基例如甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)己基等。
C4-13的環(huán)烷基烷基例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
C5-10的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2,6-二甲基庚基等。
C5-10的烯基表示直鏈狀或支鏈狀的烯基，例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2,4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2,6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10的炔基表示直鏈狀或支鏈狀的炔基，例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
橋環(huán)烴基例如冰片基、降冰片基、金剛烷基、蒎烷基、2-金鐘柏烷基(thujyl)、蒈烷基(caryl)、莰基等。
R2的C1-10的烷基表示直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。
可藥用鹽例如與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽，與鈣、鎂等的堿土金屬形成的鹽，與氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯甲胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、單甲基單乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四烷基銨、三(羥甲基)氨基甲烷等形成的鹽。
式(Ⅰ)的化合物可以按照下述反應(yīng)式概括的方法制備。

(反應(yīng)式中，R3表示C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基，X、R1、n與上述含義相同。)其次，說明上述反應(yīng)，(1)首先，按照佐藤等的方法〔有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，第53卷，第5590頁(1988年)〕使公知的式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)所示的有機(jī)鋁化合物0.8～2.0當(dāng)量在-10～30℃，優(yōu)選0～10℃下，在惰性溶劑(例如苯、甲苯、四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷、正己烷)中反應(yīng)立體異構(gòu)性的得到式(Ⅳ)的化合物。
(2)使式(Ⅵ)的化合物與式(Ⅴ)所示有機(jī)銅化合物0.5～4當(dāng)量、三甲基氯甲硅烷0.5～4.0當(dāng)量在惰性溶劑(例如苯、甲苯、四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷、正己烷、正戊烷等)中，在-78～40℃下反應(yīng)，再使用無機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)或有機(jī)酸(例如醋酸、對(duì)甲苯磺酸等)或其胺鹽(例如對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽等)，在有機(jī)溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二乙醚或其混合溶劑)中，在0～40℃下進(jìn)行水解，立體選擇性的得到式(Ⅵ)的化合物。
(3)使式(Ⅵ)的化合物與硼氫化鉀、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三叔丁基硼氫化鋰等還原劑0.5～5當(dāng)量在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚、乙醇、甲醇等)中，在-78～40℃下反應(yīng)，得到式(Ⅶ)與式(Ⅶ’)的化合物。可以采用柱層析等常規(guī)分離法精制這些式(Ⅶ)以及式(Ⅶ’)的化合物。
(4)使式(Ⅶ)(或式(Ⅶ’))的化合物與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?～6當(dāng)量在吡啶等適當(dāng)溶劑中(必要時(shí)，在0.8～6當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶存在下)，在-20～40℃下甲磺?；蚣妆交酋；?，用氯化四正丁基銨1～16當(dāng)量氯化，得到式(Ⅷ)(或式(Ⅷ’))的化合物(X為氯原子)。
這里，也可以按照常規(guī)的方法進(jìn)行溴化、氟化。例如溴化可以通過使用1～10當(dāng)量的四溴化碳，在三苯基膦1～10當(dāng)量以及吡啶1～10當(dāng)量的存在下，在乙腈中反應(yīng)得到。氟化可以通過在二氯甲烷中使之與二乙氨基磺胺三氟化物(DAST)5～20當(dāng)量反應(yīng)得到。
(5)使用氫氟酸、聚(氟化氫)吡啶鎓鹽、鹽酸等，在常規(guī)的條件下，在甲醇、乙醇、乙腈或其混合溶劑或它們與水的混合溶劑中，使式(Ⅷ)(或式(Ⅷ’))的化合物脫掉羥基保護(hù)基叔丁基二甲基甲硅烷基，得到式(Ⅰa)(或式(Ⅰa’))的PG衍生物。
(6)使用1～6當(dāng)量的堿，在通常水解時(shí)使用的溶劑中，使式(Ⅰa)(或式(Ⅰa’))的化合物水解，得到本發(fā)明涉及的PG衍生物式(Ⅰb)(或式(Ⅰb’))。這里所使用的堿例如氫氧化鋰、碳酸鉀等，溶劑例如乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或其混合溶劑等。
另外，在磷酸緩沖液、Tris-鹽酸緩沖液等緩沖液中，必要時(shí)使用有機(jī)溶劑(丙酮、甲醇、乙醇等與水的混合物)，使式(Ⅰa)(或式(Ⅰa’))的化合物與酶反應(yīng)進(jìn)行水解，也可以得到本發(fā)明涉及的PD衍生物式(Ⅰb)(或式(Ⅰb’))。這里使用的酶是微生物產(chǎn)生的酶(例如屬于念珠菌屬(Candida)、假單胞菌屬(Pseudomonas)的微生物產(chǎn)生的酶)、由動(dòng)物臟器制得的酶(例如豬肝臟或豬胰臟制得的酶)等，市售的酶例如脂肪酶Ⅶ(Sigma公司，來源于念珠菌屬的微生物)、脂肪酶AY(天野制藥，來源于念珠菌屬的微生物)、脂肪酶AY(天野制藥，來源于假單胞菌屬的微生物)、脂肪酶PS(天野制藥，來源于假單胞菌屬的微生物)、脂肪酶MF(天野制藥，來源于假單胞菌屬的微生物)、PLE(Sigma公司，由豬肝臟制得)、脂肪酶Ⅱ(Sigma公司，由豬胰臟制得)、脂蛋白脂肪酶(東京化成工業(yè)社，由豬胰臟制得)等。
酶的用量可以根據(jù)酶的效價(jià)以及底物〔式(Ⅰa)的化合物〕的量適當(dāng)選擇，通常是底物的0.1～20倍重量份。反應(yīng)溫度為25～50℃，優(yōu)選30～40℃。
本發(fā)明涉及的式(Ⅰ)的化合物可以列舉出如下。
表1X n R1R28位 15位化合物1β-Cl1環(huán)戊基甲基 α α化合物2β-Cl2環(huán)戊基甲基 α α化合物3β-Cl2環(huán)戊基氫 α α化合物4β-Cl3環(huán)戊基甲基 α α化合物5β-Cl3環(huán)戊基氫 α α化合物6β-Cl4環(huán)戊基甲基 α α化合物7β-Cl4環(huán)戊基氫 α α化合物8β-Cl3環(huán)己基叔丁基 α α化合物9β-Cl3環(huán)己基甲基 β α化合物10 β-Cl3環(huán)己基氫 β α化合物11 β-Cl2環(huán)己基甲基 α α化合物12 β-Cl2環(huán)己基氫 α α化合物13 β-Cl3環(huán)己基甲基 α α化合物14 β-Cl3環(huán)己基氫 α α化合物15 β-Br3環(huán)己基甲基 α α表1(續(xù))X n R1R28位 15位化合物16 β-Br3環(huán)己基氫 α α化合物17 F 3環(huán)己基甲基 α α化合物18 F 3環(huán)己基氫 α α化合物19 β-Cl4環(huán)己基甲基 α α化合物20 β-Cl4環(huán)己基氫 α α化合物21 β-Cl3環(huán)己基甲基 α β化合物22 β-Cl3環(huán)己基氫 α β化合物23 β-Cl4環(huán)己基甲基 α β化合物24 β-Cl4環(huán)己基氫 α β化合物25 α-Cl3環(huán)己基甲基 α α化合物26 α-Cl3環(huán)己基氫 α α化合物27 β-Cl3環(huán)庚基甲基 α α化合物28 β-Cl3環(huán)庚基氫 α α化合物29 β-Cl2環(huán)戊基甲基甲基 α α化合物30 β-Cl2環(huán)戊基甲基氫 α α化合物31 β-Cl3環(huán)戊基甲基環(huán)己基 α α化合物32 β-Cl3環(huán)戊基甲基甲基 α α化合物33 β-Cl3環(huán)戊基甲基氫 α α化合物34 β-Br3環(huán)戊基甲基甲基 α α化合物35 β-Br3環(huán)戊基甲基氫 α α化合物36 β-Cl4環(huán)戊基甲基甲基 α α化合物37 β-Cl4環(huán)戊基甲基氫 α α化合物38 β-Cl3環(huán)己基甲基甲基 α α化合物39 β-Cl3環(huán)己基甲基氫 α α化合物40 β-Cl32-甲基-1-己基 甲基 α α表1(續(xù))X n R1R28位 15位化合物41 β-Cl32-甲基-1-己基氫 α α化合物42 β-Cl32,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 α α化合物43 β-Cl32,6-二甲基-5-庚烯基 氫 α α化合物44 β-Cl31-甲基-3-己烯基 甲基 α α化合物45 β-Cl31-甲基-3-己烯基 氫 α α本發(fā)明涉及的化合物可以口服給藥，或采用靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻給藥等形式非口服給藥。這些化合物可以按照常規(guī)的方法制成片劑、粉劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液體制劑、乳劑、懸濁劑等形式口服給藥。作為靜脈給藥的制劑可以使用水性或非水性溶液劑、乳劑、懸濁劑、使用之前溶解于注射用溶劑的固體制劑等。經(jīng)鼻給藥一般是以含有藥物的溶液以及粉末(硬膠囊)形式，使用專用的滴鼻器或噴霧器定量地噴(噴霧)到鼻腔內(nèi)。另外，本發(fā)明的化合物也可以與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物制成制劑。給藥量根據(jù)年齡、體重等有所不同，對(duì)于成人為1ng～1mg/日。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有充分的睡眠誘發(fā)作用，而且穩(wěn)定性優(yōu)良，作為睡眠誘發(fā)劑是有用的。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，結(jié)合實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。另外，化合物的命名中，例如“16,17,18,19,20-五降”中的“降”是指在這一位置沒有碳鏈(所舉的例子表示16～20位沒有碳鏈)。另外，“1a-高”中的“高”是指這一位置碳鏈多(所舉的例子表示1位和2位之間具有1a的碳鏈)。
實(shí)施例1
9-去氧-9B-氯-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α叔丁酯的制備(化合物8)(1)在氬氣流下，將(3s)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-環(huán)己基丙-1-炔(3.61g)溶解于甲苯(28.8ml)，在0℃下加入正丁基鋰(1.95M，己烷溶液，6.4ml)，在相同溫度下攪拌30分鐘。在0℃下，向該溶液中加入氯化二乙基鋁(0.97M，己烷溶液，14.8ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向該溶液中加入(4R)-2-(N,N-二乙氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)戊-2-烯-1-酮(0.25M，甲苯溶液，14.8ml)，攪拌15分鐘。在攪拌下將反應(yīng)液注入到己烷(100ml)-飽和氯化銨水溶液(100ml)-鹽酸水溶液(3N,30ml)的混合液中，然后分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，過濾后濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(洗脫溶劑，己烷乙酸乙酯=10∶1)精制，得到(3R,4R)-2-亞甲基-3-〔(3s)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-環(huán)己基丙-1-炔基〕-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)戊烷-1-酮(3.69g)。
1H-NMR(CDCl3,2O0MHz)δppm；0.07,0.08and 0.12(3s,12H),0.88(s,18H),0.92-1.92(m,11H),2.32(dd,J=17.8,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=17.8,6.5Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),4.11(dd,J=6.2,1.4Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1H),6.13(d,J=3.0Hz,1H)IR(neat)；2930,2850,1375,1640,1470,1380,1255,830,770cm-1(2)在氬氣流下，在-70℃下，向碘化5-叔丁氧基羰基-4-戊炔基鋅(Ⅱ)(0.81N，四氫呋喃溶液，40.69ml)中加入氰化銅(Ⅰ)。2氯化鋰(1.0M，四氫呋喃溶液，41.21ml)，在相同溫度下攪拌20分鐘。在-70℃下，向該溶液中加入上述(1)得到的化合物(7.86g)的二乙醚(66.0ml)溶液和氯代三甲基甲硅烷(3.77ml)，攪拌下用約l小時(shí)升溫至0℃。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(250ml)，用己烷萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，干燥、濃縮，將得到的殘?jiān)芙庥诙颐?16.5ml)-異丙醇(66.0ml)，加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽(208mg)，在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入己烷(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，干燥、濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱層析(展開溶劑，己烷∶乙酸乙酯=15∶1)精制，得到16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGE1叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(5.73g)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),0.96-1.96(m,19H),1.49(s,9H),1.97-2.35(m,2H),2.56-2.75(m,2H),4.03-4.19(m,1H),4.22-4.35(m,1H)IR(neat)；2932,2857,2238,1747,1708,1452,1393,1370,1278,1258,1162,1078,840,779,755,670cm-1(3)將(2)得到的化合物(5.73g)的甲醇(94.7ml)溶液冷卻至0℃,加入硼氫化鉀(1.02g)，攪拌15分鐘。加入水，用乙醚(200ml)萃取，用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱層析(展開溶劑，己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制，得到16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(2.17g)以及16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(2.75g)。
16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),0.90(s,9H),0.91(s,9H),0.94-2.07(m,21H),1.50(s,9H),2.26-2.38(m,1H),2.42-2.51(m,1H),2.55(d,J=9.5Hz,1H),4.02-4.20(m,1H),4.09(dd,J=6.4,1.7Hz,1H),4.24-4.33(m,1H)IR(neat)；3468,2930,2856,2236,1709,1473,1463,1392,1370,1277,1257,1162,1104,1075,1006,939,899,838,778,756,668cm-1
16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),0.92-1.93(m,21H),1.49(s,9H),2.22(ddd,J=9.4,6.4,1,7Hz,1H),2.24-2.37(m,1H),3.91-4.28(m,3H)IR(neat):3435,2930,2857,2237,1710,1473,1463,1392,1370,1277,1257,1162,1073,898,838,778,756,670cm-1(4)在0℃下,向上述(3)得到的16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(641mg)的吡啶(4.95ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.153ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將其加入到氯化四正丁基銨(4.40g)的甲苯(4.95ml)懸濁液中，在40℃下攪拌過夜。加入飽和食鹽水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)后，分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(20ml)萃取水層。將得到的有機(jī)層合并，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。減壓條件下濃縮濾液，將粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(展開溶劑，己烷∶乙酸乙酯=25∶1～10∶1)精制，得到9-去氧-9β-氯-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α叔丁酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(624mg)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),0.93-1.92(m,19H),1.49(s,9H),1.94-2.19(m,1H),2.14(dd,J=7.8,5.4Hz,1H),2.23-2.37(m,2H),3.87-4.03(m,1H),4.08(dd,J=6.2,1.7Hz,lH),4.18-4.29(m,1H)IR(neat)；2930,2856,2237,1709,1473,1463,1392,1369,1276,1257,1163,1102,1077,1006,899,838,778,755,670cm-1(5)在0℃下,向上述(4)得到的化合物(604mg)的乙腈(30.2ml)溶液中加入氫氟酸水溶液(46％,8.80ml)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。攪拌下將反應(yīng)液注入到乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(155ml)的混合液中后，分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(20ml)萃取水層。合并得到的有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，過濾。在減壓條件下濃縮濾液，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(展開溶劑，己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(295mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm；0.95-1.34(m,6H),1.45-1.89(m,11H),1,49(s,9H),2.03-2.38(m,8H),3.89-4.00(m,1H),4.16(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),4.32-4.41(m,1H)IR(neat)；3391,2980,2930,2855,2237,1707,1478,1452,1395,1370,1278,1161,1081,1032,894,845,756,692cm-1
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.82-1.92(m,17H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.14-2.28(m,1H),2.17(dd,J=18.3,7.1Hz,1H),2.28-2.40(m,2H),2.68(ddd, J=18.3,6.8,1.3Hz,1H),2.69(ddd,J=9.5,6.8,1.6Hz,1H),3.75(s,3H),4.09(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),4.29(q,J=6.8Hz,1H)IR(neat)；2930,2857,2236,1748,1718,1472,1463,1452,1435,1407,1374,1362,1337,1256,1102,1078,1007,940,898,839,779,753,670cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物,與實(shí)施例1(3)相同，得到16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm:0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.82-2.07(m,20H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.35-2.50(m,1H),2.35(t,J=6.7Hz,2H),3.75(s,3H),4.02-4.17(m,1H),4.07(dd,J=6.2,1.9Hz,1H),4.24-4.32(m,1H)IR(neat)；3468,2930,2856,2238,1719,1472,1463,1435,1386,1362,1337,1255,1104,1077,1006,963,927,898,838,778,754,668cm-116,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.11(s,3H),0.82-1.95(m,20H),0.88(s,9H),0.90(s,9H)、2.25(ddd,J=9.3,6.2,1.6Hz,1H),2.35(t,J=6.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.91-4.04(m,1H),4.08(dd,J=6.2,1,6Hz,1H),4.15-4.30(m,1H)IR(neat)；3441,2929,2856,2239,1719,1472,1463,1436,1388,1361,1337,1103,1074,1006,962,899,838,778,754,670cm-1(3)使用上述(2)得到的16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，與實(shí)施例1(4)相同，得到9-去氧-9β-氯-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(s,6H).0.11(s,3H),0.50-1.92(m,17H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.95-2.20(m,1H),2.14(dd,J=7.7,5.5Hz,1H),2.23-2.42(m,4H),3.76(s,3H),3.95(q,J=7.7Hz,1H),4.08(dd,J=6.2,1.7Hz,1H),4.25-4.30(m,1H)
IR(neat)；2930,2856,2239,1719,1472,1463,1435,1362,1338,1255,1102,1078,1006,963,899,838,778,753,670cm-1(4)使用上述(3)得到的化合物，與實(shí)施例1(5)相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm；0.96-1.35(m,6H),1.47-1.91(m,11H),2.09-2.41(m,6H),3.76(s,3H),3.95(q,J=7.4Hz,1H),4.16(dd,J=6.1,1.91Hz,1H),4.37(q,J=6.3Hz,1H)IR(neat)；3392,2928,2855,2238,1715,1436,1384,1260,1156,1080,1012,955,894,822,754,692cm-1
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm；0.76-2.44(m.14H),2.34(ddd,J=9.5,6.2,1.9Hz,1H),2.41(t,J=6.3Hz,1H),3.89-3.99(m,1H),4.18(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),4.32-4.41(m,1H)IR(neat)；3368,2928,2854,2237,1694,1451,1385,1262,1082,1007,893,758,595cm-1
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),0.96-2.40(m,20H),2.17(dd,J=18.2,7.0Hz,1H),2.60-2.76(m,2H),3.76(s,3H),4.22-4.43(m,1H).4.37(dt,J=1.7,6.8Hz,1H)IR(neat)；2952,2930,2858,2237,1749,1718,1472,1463,1435,1361,1256,1078,1005,939,838,778,753,670,562cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物，與實(shí)施例1(3)相同，得到17,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及17,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
17,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.09(s,3H),0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.38-2.06(m,20H),2.29-2.49,(m,1H),2.36(t,J=6.7Hz,2H),2.53(d,J=9.4Hz,1H),3.76(s,3H),4.05-4.18(m,1H),4,23-4.40(m,1H),4.35(dt,J=1.9,7.0Hz,1H)IR(neat)；3467,2951,2930,2857,2237,1718,1472,1463,1435,1388,1361,1336,1255,1077,1005,939,869,837,777,753,667cm-117,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),0.98-2.07(m,21H),2.22(ddd,J=9.2,6.3,1.7Hz,1H),2.35(t,J=6.8Hz,2H),3.76(s,3H),3.90-4.06(m,1H),4.16-4.29(m,1H),4.36(dt,J=1.6,6.8Hz,1H)IR(neat)；3435,2951,2930,2857,2237,1718,1472,1463,1435,1387,1361,1335,1255,1075,1005,939,836,777,753,669cm-1(3)使用上述(2)得到的17,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，與實(shí)施例1(4)相同，得到9-去氧-9β-氯-17,18,19,20-四降-16-環(huán)戊基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.00-2.41(m,23H),3.76(s,3H),3.87-4.03(m,1H),4.19-4.30(m,1H),4.35(dt,J=1.6,6.8Hz,1H)IR(neat)；2951,2930,2857,2238,1718,1472,1463,1434,1387,1361,1252,1077,1005,939,904,836,777,752,669cm-1(4)使用上述(3)得到的化合物，與實(shí)施例1(5)相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；1.02-1.31(m,4H),1.44-2.46(m,19H),1.92(d.J=5.9Hz,1H),2.04(d,J=4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.88-4.03(m,1H),4.29-4.46(m,2H)IR(neat)；3368,2945,2863,2236,1715,1435,1257,1161,1078,1045,820,753cm-1
使用實(shí)施例4得到的化合物,與實(shí)施例3實(shí)質(zhì)上相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；1.03-2.48(m,23H),2.74-3.20(br,3H),3.87-4.03(m,1H),4.29-4.47(m,2H)IR(neat)；3367,2944,2863,2623,2236,1695,1450,1262,1167,1077,1042,990,872,757,594cm-1
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),0.90(s,18H),1.10-1.80(m,19H),2.14-2.27(m,1H),2.17(dd,J=18.2,7.0Hz,1H),2.34(tJ=6.6Hz,2H),2.60-2.75(m,2H),3.76(s,3H),4.23-4.35(m,1H),4.45(dt,J=1.4Hz,7.9Hz,1H)IR(neat)；2928,2856,2238,1748,1718,1472,1463,1435,1362,1256,1077cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物，與實(shí)施例1(3)相同，得到17,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及17,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
17,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.09(s,6H),0.11(s,6H),0.78-2.06(m,22H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.29-2.49(m,1H),2.36(t,J=6.7Hz,2H),2.54(d,J=9.7Hz,1H),3.76(s,3H),4.06-4.20(m,1H),4.22-4.33(m,1H),4.37-4.49(m,1H)IR(neat)；3435,2928,2855,2237,1718,1472,1463,1448,1435,1388,1361,1252,1074,1003,938,837,777,753,667cm-117,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.77-1.94(m,23H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.22(ddd,J=9.3,6.3,1.9Hz,1H),2.35(t,J=6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.91-4.06(m,1H),4.16-4.29(m,1H),4.38-4.49(m,1H)IR(neat):3436,2928,2855,2237,1718,1472,1463,1448,1435,1388,1361,1255,1074,1004,938,889,836,777,753,669,568cm-1(3)使用上述(2)得到的17,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，與實(shí)施例1(4)相同，得到9-去氧-9β-氯-17,18,19,20-四降-16-環(huán)己基-2,2,3,3,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.78-1.78(m,19H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.99-2.41(m,6H),3.76(s,3H),3.87-4.03(m,1H),4.19-4.30(m,1H),4.37-4.49(m,1H)IR(neat)；2928,2855,2238,1719,1472,1463,1448,1434,1388,1361,1252,1075,1004,938,909,891,836,777,752,668cm-1(4)使用上述(3)得到的化合物，與實(shí)施例1(5)相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.82-1.84(m,19H),1.90(d,J=5.9Hz,1H),2.00-2.44(m,6H),2.04(d,J=3.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.88-4.03(m,1H),4.29-4.54(m,2H)IR(neat)；3400,2924.2851,2237,1716,1435,1256,1156,1078,1044,981,821,753cm-1
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.82-1.84(m,19H).2.02-2.72(m,9H),3.88-4.02(m,1H),4.29-4.54(m,2H)IR(neat)；3350,2924,2852,2625,2236,1691,1448,1267,1061,1042,980,894,757,594cm-1.
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.78-1.94(m,19H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.09-2.27(m,1H),2.17(dd,J=18.2,7.1Hz,1H),2.33(1,J=6.9Hz,2H),2.59-2.76(m,1H),2.68(ddd,J=18.2,6.7,1.2Hz,1H),3.76(s,3H),4.09(dd,J=6.2,1.5Hz,1H),4.22-4.36(m,1H)IR(neat)；2929,2856,2238,1748,1718,1472,1463,1451,1435,1406,1374,1361,1337,1255,1100,1077,1006,939,898,881,837,778,753,669,587cm-1(2)使用上述(1)得到的化合物,與實(shí)施例1(3)相同,得到1a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及1a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.82-2.06(m,22H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.34(t,J=7.0Hz,2H).2.40-2.52(m,1H),2.53(d,J=9.7Hz,1H),3.76(s,3H),4.02-4.18(m,1H),4.07(dd,J=6.3,1,9Hz,1H),4.22-4.35(m,1H)IR(neat)；3436,2929,2855,2238,1718,1472,1463,1451,1435,1386,1361,1336,1255,1103,1074,1005,963,939,898,836,777,753,668cm-11a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1β甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0,07(s,3H),0.08(s,6H),0.11(s,3H),0.76-1.94(m,20H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.52(d,J=5.1Hz,1H),1.88(t,J=6.4Hz,2H),2.23(ddd,J=9.3,6.3,1.6Hz,1H),2.34(t,J=5.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.90-4.04(m,1H),4.08(dd,J=6.3,1.6Hz,1H),4.16-4.30(m,1H)IR(neat)；3426,2929,2855,2238,1718,1472,1463,1451,1435,1388,1361,1337,1255,1188,1073,1006,962,938,927,898,836,777,753,669,583cm-1(3)使用上述(2)得到的1a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，與實(shí)施例1(4)相同，得到9-去氧-9β-氯-1a-高-16,17,18,19,20-五降-15-環(huán)己基-1a,1a,2,2,13,14-六去氫-PGF1α甲酯11,15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δppm；0.07(s,3H),0.08(2s,6H),0.11(s,3H),0.82-1.91(m,19H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.96-2.19(m,1H),2.14(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),2.28(ddd,J=8.9,5.1,1.6Hz,1H),2.34(t,J=6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.88-4.02(m,1H),4.08(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),4.20-4.30(m,1H)IR(neat)；2929,2855,2238,1718,1472,1463,1451,1435,1388,1361,1337,1255,1188,1100,1077,1006,962,939,927,898,836,814,777,752,669,587cm-1(4)使用上述(3)得到的化合物,與實(shí)施例1(5)相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm；0.84-1.90(m,19H),1.85(d,J=5.8Hz,1H),2.06-2.39(m,4H),2.18(d,J=3.6Hz,1H),2.35(t,J=6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.90-4.00(m,1H),4.17(dt,J=1.8,5.8Hz,1H),4.32-4.42(m,1H)IR(neat)；3368,2928,2854,2237,1715,1435,1256,1156,1079,1011,893,847,805,753cm-1
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm；0.85-1.89(m,19H),2.09-2.42(m,4H),2.38(t,J=6.9Hz,2H),2.70-3.40(br,3H),3.91-4.00(m,1H),4.19(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),4.32-4.42(m,1H)
IR(neat)；3368,2929,2854,2624,2236,1691,1450,1262,1081,1006,893,757,595cm-1實(shí)驗(yàn)例〔采用小腦延髓池給藥的睡眠誘發(fā)試驗(yàn)〕方法將4只雄性恒河猴(體重2.0kg～3.5kg)每1只裝入1個(gè)籠子中。從給藥前1小時(shí)至給藥后3小時(shí)，用攝像機(jī)記錄各動(dòng)物的行動(dòng)。將化合物14溶解于生理鹽水，用微孔過濾器滅菌。通過使猴子吸入異氟烷(isoflurane)麻醉，將藥物注入到小腦延髓池中。給藥量為1μg和10μg/0.1ml/猴。對(duì)照組在小腦延髓池內(nèi)注入等量溶劑。試驗(yàn)程序按照下述時(shí)間表進(jìn)行。
第1周溶劑給藥組第2周化合物14 1μg/猴給藥組第3周化合物14 10μg/猴給藥組重放記錄有睡眠的圖像，測(cè)定閉上雙目、身體松弛的時(shí)間(秒)，求出每小時(shí)的睡眠時(shí)間，睡眠的情況如表2所示。表2睡眠時(shí)間(秒)睡眠例數(shù)0-1h 1-2h2-3h溶劑給藥組 0 0 0 0/41μg/猴73910017353/410μg/猴 81720881825 4/權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)表示的前列腺素衍生物或其可藥用鹽 式中，X表示鹵素原子，n表示1～5的整數(shù)，R1表示C3-10的環(huán)烷基，C1-4的烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或橋環(huán)烴基，R2表示氫原子、C1-10的烷基或C3-10的環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物或其可藥用鹽，式(Ⅰ)中R1為C3 -10的環(huán)烷基、C1-4的烷基取代的C3-10環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基。
3.藥物組合物，含有權(quán)利要求1或2所述的前列腺素或其可藥用鹽作為有效成分。
4.作為藥物活性成分使用的權(quán)利要求1或2所述的前列腺素衍生物或其可藥用鹽。
5.睡眠誘發(fā)劑，含有權(quán)利要求1或2所述的前列腺素或其可藥用鹽作為有效成分。
6.睡眠誘發(fā)方法，其特征在于將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1或2所述的前列腺素衍生物或其可藥用鹽投給人。
全文摘要
式(Ⅰ)表示的前列腺素衍生物或其可藥用鹽。(式中,X表示鹵素原子,n表示1～5的整數(shù),R
文檔編號(hào)A61K31/5575GK1303370SQ99806609
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月25日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 田名見亨, 龜尾一彌, 山田憲司, 奧山茂, 小野直哉 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 佐藤史衛(wèi)