專利名稱：延釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制劑，它具有極佳的延釋性能，用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
本發(fā)明背景已經(jīng)制備了作為固體分散組合物的大環(huán)內(nèi)酯類化合物之一(具有有效的免疫抑制活性的藤霉素)的口服制劑，通過使用聚合物如羥丙基甲基纖維素和崩解劑(參見EP0240773中的實施例)，使它具有速釋特征。由于其中崩解劑的存在，它是速釋制劑。由于其高吸收性能，在臨床上獲得高度評價。另外，在臨床實踐中，急需具有足夠長作用時間和極佳口服吸收性的口服藤霉素制劑。然而，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，本領(lǐng)域中以延釋制劑方式口服給藥的藥學(xué)上的活性藥物的吸收通常是降低的和/或觀察到吸收的不可忽略的變化。本發(fā)明的發(fā)明者進行了大量的研究。結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)明了大環(huán)內(nèi)酯類化合物(其代表是藤霉素)的延釋制劑，其特征為大環(huán)內(nèi)酯類化合物口服吸收良好和/或其吸收的波動被抑制。
本發(fā)明公開本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物的溶出是延遲釋放的。
本發(fā)明的目的是提供大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物溶出最大量的63.2％所需要的時間(T63.2％)為0.7-15小時，上述數(shù)據(jù)的測定是根據(jù)日本藥典第13版溶出實驗No.2(槳法，50rpm)進行的，采用的實驗溶液是pH調(diào)節(jié)為4.5的0.005％的羥丙基纖維素水溶液。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于上述延釋制劑的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的固體分散組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物在固體基質(zhì)中以無定形狀態(tài)存在。
本發(fā)明的另一個目的是提供大環(huán)內(nèi)酯類化合物的細(xì)粉，其特征為顆粒直徑分布范圍為0.1-50μm之間和/或平均粒徑范圍為0.2-20μm之間，用于上述延釋制劑中。
將實驗數(shù)據(jù)繪制于圖紙上制成釋放曲線，自該曲線可以估計由本發(fā)明溶出實驗所測定的T63.2％值。然而，通常可以根據(jù)溶出實驗數(shù)據(jù)與釋放模型的配合來分析藥物的釋放模式，該方法也可以用于所述T63.2％值的計算。如Yamaoka,K.和Yagahara,Y.在Nankodo第138頁Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer中所述，可以使用的用于配合的模型包括一級或線性模型、零級模型、立方根模型等，但通過模型所有類型的釋放模式都可以最正確地表示出來，已知的有Weibull函數(shù)(在前面書中已有描述)和L.J.Leeson和J.T.Carstensen(ed.):Release of Pharmaceutical Products(AmericanPharmaceutical Society)(Chizin Shokan),P.192-195。
Weibull函數(shù)可以使隨時間(T)變化的溶出速率(％)由下式表達溶出速率(％)=Dmax×{l-exp[-((T-Ti)n)/m]}，其中Dmax代表在無限大時間時的最大溶出速率，m為代表溶出速度的范圍參數(shù)，n為代表溶出曲線形狀的形狀參數(shù)，Ti為代表直到溶出開始時的滯后時間的位置參數(shù)，可以通過使用這些參數(shù)的組合來表達藥物的溶出特征。
為了使溶出實驗數(shù)據(jù)配合Weibull函數(shù)并計算各個參數(shù)，可以使用Yamaoka,K.和Yaga hara,Y.在Nankodo(前面已提及)第40頁Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer中所述的非線性最小二乘法。更具體地講，在某一時間點測定參數(shù)，其中在每一時間點通過上述方程的計算值與測定值之間的方差的和是最小的，并且通過上述方程采用這些數(shù)據(jù)計算的溶出曲線完全忠實地代表了測定值。
現(xiàn)在解釋weibull方程每一參數(shù)的意義。
Dmax(最大溶出速率)為如上所述的在無限大時間時的最大溶出速率，通常Dmax的值優(yōu)選盡可能接近100(％)。
m(范圍參數(shù))為代表藥物溶出速度的參數(shù)，m的值越小，溶出速度越高，同樣的，m的值越大，溶出速度越低。
n(形狀參數(shù))為代表溶出曲線形狀的參數(shù)。當(dāng)n的值為1時，Weibull函數(shù)可以表達為溶出速率(％)=Dmax×{l-exp[-((T-Ti))/m]}，因為它與一級動力學(xué)相同，所以溶出曲線是線性的。當(dāng)n的值小于1時，溶出曲線直線消失(plateaus off)。當(dāng)n的值大于1時，出現(xiàn)S形溶出曲線。
Ti(位置參數(shù))為代表直到溶出開始時的滯后時間的參數(shù)。
通過Weibull函數(shù)也可以表達含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的本發(fā)明的延釋制劑的特征。所以，通過設(shè)定Dmax(最大溶出速率)為80％或更大(優(yōu)選為90％或更大，更優(yōu)選為95％或更大)、m(范圍參數(shù))為0.7-20(優(yōu)選為1-12，更優(yōu)選為1.5-8)、n(形狀參數(shù))為0.2-5(優(yōu)選為0.3-3，更優(yōu)選為0.5-1.5)、Ti(位置參數(shù))為0-12(選0-8，更優(yōu)選0-4)，可以獲得所需的延釋制劑。
將由上述Weibull函數(shù)得到的m和n的參數(shù)值代入關(guān)系ml/n得到的值代表活性成分溶出最大量的63.2％自制劑中釋放的時間(T63.2％)。也就是說，T63.2％(hr)=ml/n。本發(fā)明延釋制劑的釋放特征可以通過JP ⅩⅢ溶出實驗方法2(槳法，50rpm)來評估本發(fā)明延釋制劑的釋放特征，采用的實驗溶液是pH調(diào)節(jié)為4.5的0.005％的羥丙基纖維素水溶液。在本發(fā)明的含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑中，溶出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的最大量的63.2％的時間(T63.2％)為0.7-15小時。在過去，盡管已經(jīng)生產(chǎn)了含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的速釋制劑，但其T63.2％為0.7-15小時并在臨床實踐中非常有用的任何延釋制劑尚未生產(chǎn)。本發(fā)明第一次完成了它。如果T63.2％值小于0.7小時，口服給藥后大環(huán)內(nèi)酯類化合物的功效不能達到充分延長。當(dāng)制劑的T63.2％值大于15小時，活性成分的釋放會太慢以至于在有效的血漿濃度達到前活性成分已經(jīng)自體內(nèi)降解，所以不適合作為本發(fā)明制劑。當(dāng)T63.2％為1.0-12小時，可以達到更好的延釋。更優(yōu)選T63.2％為1.3-8.2小時，最優(yōu)選的是T63.2％值為2-5小時的延釋制劑。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語“大環(huán)內(nèi)酯類化合物”是屬于大環(huán)內(nèi)酯的12元或更多元的化合物的通用名。術(shù)語大環(huán)內(nèi)酯類化合物包括鏈霉素屬微生物如雷帕霉素、藤霉素(FK 506)和子囊霉素及其類似物和衍生物所產(chǎn)生的大量的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
作為大環(huán)內(nèi)酯類化合物的具體實例，可以下式(Ⅰ)的三環(huán)類化合物作為范例。 (其中每一對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6分別獨立(a)為兩個相鄰的氫原子，但R2也可以是烷基，或(b)在它們所連接的碳原子之間可以形成另一個鍵；R7為氫原子、羥基、保護的羥基、或烷氧基、或與R1一起的氧代基團；R8和R9獨立為氫原子或羥基；R10為氫原子、烷基、由一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、由一個或多個羥基取代的鏈烯基、由氧代基團所取代的烷基；X為氧代基團、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或由式-CH2O-所代表的基團；Y為氧代基團、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13所代表的基團；R11和R12獨立為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨立為氫原子或烷基；R24為可以含有一個或多個雜原子的任選取代的環(huán)系；n為1或2；和除了上述定義外，Y、R10和R23與其所連接的碳原子一起可以代表飽和或不飽和5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選由一個或多個選自下列的基團所取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)和由一個或多個羥基所取代的烷基。
優(yōu)選R24可以為環(huán)(C5-7)烷基，下列基團可以作為代表。
(a)3,4-二-氧代-環(huán)己基；(b) 3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基團、或-OCH2OCH2CH2OCH3，R21為羥基、-OCN、烷氧基、可以由適當(dāng)?shù)娜〈〈碾s芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3，保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二?；趸?、疊氮基、對-甲苯基氧代硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25可任選為保護的羥基或保護的氨基，R26為氫或甲基，或者R20和R21一起形成環(huán)氧化物環(huán)中氧原子；或(c)由甲氧基甲基取代的環(huán)戊基、任選保護的羥基甲基、酰氧基甲基(其中?；糠秩芜x含有可以是季銨化二甲基氨基或者是可以是酯化的羧基)、可以是保護的一個或多個氨基和/或羥基、或氨基乙二?；趸谆?yōu)選的實例為2-甲?；?環(huán)戊基。
上述通式(Ⅰ)中所使用的定義及其具體的和優(yōu)選的實例現(xiàn)詳細(xì)解釋如下。
術(shù)語“低級”表示，除非另有所指，具有1-6個碳原子的基團。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選實例包括直鏈或支鏈脂肪烴殘基，例如，低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基。
“鏈烯基”的優(yōu)選實例包括具有一個雙鍵的直鏈或支鏈脂肪烴殘基，例如，低級鏈烯基如乙烯基、丙烯基1(如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。
“芳基”的優(yōu)選實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯基、2,4,6-三甲苯基和萘基。
“保護的羥基”和保護的氨基中的優(yōu)選的保護基團為1-(低級烷基硫代)-(低級)烷基如低級烷基硫代甲基(如，甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫代甲基、異丙基硫代甲基、丁基硫代甲基、異丁基硫代甲基、己基硫代甲基等)，更優(yōu)選的為C1-C4烷基硫代甲基，最優(yōu)選的為甲基硫代甲基；三取代的甲硅烷基如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三叔丁基硅烷基等)或低級烷基-二芳基硅烷基(如甲基二苯基硅烷基、乙基二苯基硅烷基、丙基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等)，更優(yōu)選為三(C1-C4)烷基硅烷基和C1-C4烷基二苯基硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；?；缰濉⒎甲艴；蛴煞枷慊鶊F取代的脂族酰基，它們由羧酸、硫酸或氨基甲酸衍生而來。
脂族?；膶嵗ㄈ芜x具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?如羧基)的低級鏈烷?；?如甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、己?；Ⅳ纫阴；Ⅳ缺；Ⅳ榷□；Ⅳ燃乎；?、具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈沫h(huán)(低級)烷氧基(低級)鏈烷?；?如環(huán)丙氧基乙?；?、環(huán)丁氧基丙?；?、環(huán)庚氧基丁?；?、芪氧基乙?；?、芪氧基丙?；④窝趸□；④窝趸祯；④窝趸乎；?、樟腦磺?；?、或具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?如羧基或保護的羧基)的低級烷基氨基甲?；?例如，羧基(低級)烷基氨基甲酰基如羧甲基氨基甲?；?、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲?；?、羧丁基氨基甲?；?、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲?；?、三(低級)烷基硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲?；?如三甲基硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?、三甲基硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?、三乙基硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；⑹宥』谆柰榛已趸驶被柞；⑷谆柰榛趸驶』被柞；?等。
芳族?；膶嵗ㄈ芜x具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?如硝基)的芳香烴?；?如苯甲?；?、甲苯甲?；?、二甲苯甲?；?、萘甲?；?、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；⑾趸良柞；?、和具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?如鹵素)的芳基磺?；?如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；?、萘磺?；⒎交酋；⒙却交酋；宕交酋；⒌獯交酋；?。
由芳香基團取代的脂肪酰基的實例包括任選具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?如低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基)的(低級)鏈烷?；?，如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁?；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在前面所述的?；鶊F中更優(yōu)選的?；鶊F是任選具有羧基的C1-C4鏈烷?；⒃诃h(huán)烷基部分具有兩個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)鏈烷?；?、樟腦磺酰基、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、三(C1-C4)烷基硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、任選具有一個或兩個硝基的苯甲?；?、具有鹵素的苯磺?；?、或具有C1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)鏈烷?；Ｔ谝陨线@些中，最優(yōu)選的是乙酰基、羧丙?；?、芪氧基乙?；?、樟腦磺?；⒈郊柞；⑾趸郊柞；?、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?。
“5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的雜環(huán)環(huán)系”的優(yōu)選實例包括吡咯基和四氫呋喃基。
“可以被適當(dāng)?shù)娜〈〈碾s芳氧基”的“可以被適當(dāng)?shù)娜〈〈碾s芳基”部分可以是由EP-A-532,088的結(jié)構(gòu)式化合物的R1為代表，優(yōu)選為1-羥基乙基吲哚-5-基，其公開在此引入作為參考。
眾所周知，本發(fā)明中所使用的三環(huán)類化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽具有極佳的免疫抑制活性、抗菌活性和其它藥理學(xué)活性，所以可以有價值地用于治療或預(yù)防器官或組織移植的排斥反應(yīng)、移植物-對-宿主疾病、自身免疫疾病和感染性疾病[EP-A-0184162,EP-A-0323042,EP-A-423714,EP-A-427680,EP-A-465426,EP-A-480623,EP-A-532088,EP-A-532089,EP-A-569337,EP-A-626385,WO89/05303,WO93/05058,WO96/31514,WO91/13889,WO91/19495,WO93/5059等]。
特別被指明為FR900506(=FK506)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是鏈霉菌屬微生物產(chǎn)生的產(chǎn)物，如Streptomyces tsukubaensis No.9993[保藏于國立生命科學(xué)和人體技術(shù)研究所(前身為產(chǎn)業(yè)科學(xué)技術(shù)發(fā)酵研究所)(1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki,Japan)，時間為1984年10月5日，保藏號FERMBP-927]或吸水鏈霉菌yakushimaensis亞種(hygroscopicus subsp.Yakushimaensis)No.7238[保藏于國立生命科學(xué)和人體技術(shù)研究所(前身為產(chǎn)業(yè)科學(xué)技術(shù)發(fā)酵研究所)(1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki,Japan)，保藏時間為1985年1月12日，保藏號FERMBP-928][EP-A-0184162]。下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式的FK506(通用名藤霉素)為一種具體的代表性的化合物。 化學(xué)名17-烯丙基-1,14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04,9]二十八-18-烯-2,3,10,16-四酮三環(huán)類化合物(Ⅰ)的優(yōu)選的實例為其中每一對相鄰的R3和R4或R5和R6獨立與其所連接的碳原子之間形成另一個鍵的化合物；每一個R8和R23獨立為氫原子；R9為羥基；R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基；X為(氫原子和氫原子)或氧代基團；Y為氧代基團；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基團或-OCH2OCH2CH2OCH3，和R21為羥基、-OCN、烷氧基、可以被適當(dāng)?shù)娜〈〈碾s芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二?；趸B氮基、對-甲苯基氧基硫代羰基氧基、或R25R26CHCOO-，其中R25可任選為保護的羥基或保護的氨基，R26為羥基或甲基，或者R20和R21一起形成環(huán)氧化物環(huán)中的氧原子；和n為1或2。
除了FK506外，最優(yōu)選的三環(huán)類化合物(Ⅰ)為公開于EP427,680實施例66a的子囊霉素衍生物如鹵化的子囊霉素(例如，33-表-氯-33-脫氧子囊霉素)。
至于作為免疫抑制劑的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的其它優(yōu)選的實例，雷帕霉素[THE MERCK INDEX(第12版)，No.8288]及其衍生物可以作為代表。上述衍生物的優(yōu)選實例為氧取代的衍生物，其中式A(由WO95/16691第1頁說明，在此引入作參考)40位的羥基被OR1所取代，其中R1為羥基烷基、羥基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羥丙基)基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過將雷帕霉素(或二氫或脫氧-雷帕霉素)與和離去基團所連接的有機基團(如RX，其中R為有機基團，希望為O-取代基，如烷基、烯丙基、或芐基部分，X為離去基團如CCl3C(NH)O或CF3SO3)反應(yīng)產(chǎn)生上述O-取代的衍生物。上述反應(yīng)條件可以是酸性或中性，例如，當(dāng)X為CCl3C(NH)O時，在酸如三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或其各自的吡啶鎓或取代的吡啶鎓鹽存在下，或當(dāng)X為CF3SO3時，在堿如吡啶、取代的吡啶、二異丙基乙基胺或五甲基哌啶存在下。最優(yōu)選的是40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素，其公開于WO94/09010，其公開在此引入作為參考。
三環(huán)類化合物(Ⅰ)和雷帕霉素及其衍生物具有相似的基本結(jié)構(gòu)(即三環(huán)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu))和至少相似的生物學(xué)性質(zhì)中的一種(例如，免疫抑制活性)。
三環(huán)類化合物(Ⅰ)和雷帕霉素及其衍生物可以以其鹽的形式存在，它包括通常的非毒性和藥學(xué)上可接受的鹽如有機或無機堿的鹽，特別是堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、銨鹽和胺鹽如三乙胺鹽和N-芐基-N-甲胺鹽。
至于本發(fā)明中使用的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，需要理解的是由于手性碳原子或雙鍵因而可能有構(gòu)象異構(gòu)體和一種或多種立體異構(gòu)體(如旋光和幾何異構(gòu)體)的存在，該構(gòu)象異構(gòu)體和立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明大環(huán)內(nèi)酯類化合物的范圍內(nèi)。另外，大環(huán)內(nèi)酯類化合物可以以溶劑化物的形式存在，它包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化物優(yōu)選水合物和乙醇化物。
本發(fā)明的延釋制劑的優(yōu)選的具體實例之一為含有固體分散組合物的制劑，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物以無定形狀態(tài)存在于固體基質(zhì)中，顯示其T63.2為0.7-15小時。X-射線晶體學(xué)、熱分析等測定的衍射峰的存在與否表明了在固體分散組合物中大環(huán)內(nèi)酯類化合物是否以無定形狀態(tài)存在于固體基質(zhì)中。
任何能夠使大環(huán)內(nèi)酯類化合物在室溫下保持無定形狀態(tài)或固體狀態(tài)的藥學(xué)上可接受的基質(zhì)都可滿意的作為用于上述固體分散組合物的固體基質(zhì)。優(yōu)選固體基質(zhì)為藥學(xué)上可接受的水溶性基質(zhì)；更優(yōu)選的，上述基質(zhì)為下列水溶性聚合物之一聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素聚合物[羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)等]、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量為4000或更多的聚乙二醇(PEG)、明膠等。
此外，在使用時水溶性聚合物可以分別單獨使用或以其兩種或多種的混合物使用。更優(yōu)選的水溶性基質(zhì)為纖維素聚合物或PVP；最優(yōu)選的水溶性基質(zhì)為HPMC、PVP或其組合。特別的，使用低粘度類型的HPMC可以發(fā)揮較理想的延釋效果；當(dāng)于20℃以布魯克菲爾德型粘度計測定時，HPMC的2％水溶液的粘度為1-4000cps，優(yōu)選為1-50cps，更優(yōu)選為1-15cps；特別優(yōu)選HPMC2910，其粘度為3cps(TC-5E,EW,Shin-estu Chemical Co.,Ltd.)。
大環(huán)內(nèi)酯類化合物與該水溶性基質(zhì)的重量比優(yōu)選為1∶0.05-1∶2，更優(yōu)選為1∶0.1-1∶1，最優(yōu)選為1∶0.2-1∶0.4。
上述基質(zhì)的另外的實例為能夠使大環(huán)內(nèi)酯類化合物于室溫下以無定形狀態(tài)和固體狀態(tài)存在的水不溶性藥學(xué)上可接受的基質(zhì)。更具體為上述固體基質(zhì)包括如蠟和水不溶性聚合物。
具體地講，蠟的優(yōu)選實例包括單硬脂酸甘油酯和脂肪酸蔗糖酯[例如，蔗糖與具有8-20個碳原子的中級到高級脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、油酸、亞油酸等)的單、雙或三酯。蠟的另外的實例包括脂肪酸聚甘油酯。包括聚甘油與脂肪酸的單酯、雙酯或聚酯的任何脂肪酸聚甘油酯都是滿意的。脂肪酸聚甘油酯的特別實例包括如二十二烷酸六(四)甘油酯、辛酸單(十)甘油酯、辛酸二(三)甘油酯、癸酸二(三)甘油酯、月桂酸單(四)甘油酯、月桂酸單(六)甘油酯、月桂酸單(十)甘油酯、油酸單(四)甘油酯、油酸單(六)甘油酯、油酸單(十)甘油酯、油酸二(三)甘油酯、油酸二(四)甘油酯、油酸倍半(十)甘油酯、油酸五(四)甘油酯、油酸五(六)甘油酯、油酸十(十)甘油酯、亞油酸單(七)甘油酯、亞油酸二(三)甘油酯、亞油酸二(四)甘油酯、亞油酸二(六)甘油酯、硬脂酸單(二)甘油酯、硬脂酸單(四)甘油酯、硬脂酸單(六)甘油酯、硬脂酸單(十)甘油酯、硬脂酸三(四)甘油酯、硬脂酸三(六)甘油酯、硬脂酸倍半(六)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、硬脂酸十(十)甘油酯、棕櫚酸單(四)甘油酯、棕櫚酸單(六)甘油酯、棕櫚酸單(十)甘油酯、棕櫚酸三(四)甘油酯、棕櫚酸三(六)甘油酯、棕櫚酸倍半(六)甘油酯、棕櫚酸五(四)甘油酯、棕櫚酸五(六)甘油酯和棕櫚酸十(十)甘油酯。優(yōu)選的脂肪酸聚甘油酯為如二十二烷酸六(四)甘油酯[例如Riken Vitamin Co.,Ltd.生產(chǎn)的商品名為Poem J-46B]、硬脂酸五(四)甘油酯[例如SakamotoYakuhin Kogyo Co.,Ltd.生產(chǎn)的商品名為PS-310]、硬脂酸單(四)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.生產(chǎn)的商品名為MS-310]、硬脂酸五(六)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.,Ltd.生產(chǎn)的商品名為PS-500]、硬脂酸倍半(六)甘油酯[例如Sakamoto Yakuhin KogyoCo.,Ltd.生產(chǎn)的商品名為SS-500]、硬脂酸單(十)甘油酯及其混合物。更優(yōu)選的蠟為單硬脂酸甘油酯和低HLB值的脂肪酸蔗糖酯[例如，Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co.,Ltd.生產(chǎn)的F-50,F-20,F-10等]。
當(dāng)蠟為如單硬脂酸甘油酯時，大環(huán)內(nèi)酯類化合物與蠟的重量比優(yōu)選為1∶10-1∶100，更優(yōu)選為1∶40-1∶60；當(dāng)蠟為如脂肪酸蔗糖酯時，大環(huán)內(nèi)酯類化合物與蠟的重量比優(yōu)選為1∶0.2-1∶20，更優(yōu)選為1∶0.5-1∶5；當(dāng)蠟為如脂肪酸聚甘油酯時，大環(huán)內(nèi)酯類化合物與蠟的重量比優(yōu)選為1∶0.1-1∶100，更優(yōu)選為1∶0.5-1∶50。
優(yōu)選水不溶性聚合物包括如乙基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如，Eudragits如Eudragits E、R、S、RS、LD等)。當(dāng)水不溶性聚合物為乙基纖維素時，在本發(fā)明中可以使用藥學(xué)上可接受的一種。然而，當(dāng)通過在USP 23 NF18所述的粘度實驗測定5％乙基纖維素-甲苯/乙醇(80/20)溶液的粘度時，其優(yōu)選的粘度為3-110cps，更優(yōu)選為6-49cps，最優(yōu)選為9-11cps。例如，優(yōu)選的一種是ETHOCELL(粘度10)(商標(biāo)，Dow Chemical(US))。
當(dāng)水不溶性聚合物為乙基纖維素時，大環(huán)內(nèi)酯類化合物與水不溶性聚合物的重量比優(yōu)選為1∶0.01-1∶10，更優(yōu)選為1∶0.1-1∶5，最優(yōu)選為1∶0.1-1∶1；當(dāng)水不溶性聚合物為甲基丙烯酸酯共聚物時，其最優(yōu)選的重量比為1∶0.5-1∶5。
當(dāng)制備本發(fā)明的固體分散組合物時，上述固體基質(zhì)(如水溶性基質(zhì)和水不溶性基質(zhì))可以單獨使用或結(jié)合使用。當(dāng)水不溶性基質(zhì)在本發(fā)明中被用作固體基質(zhì)時，通過混合適量的水溶性基質(zhì)(如水溶性聚合物像HPMC)可以獲得固體分散組合物的適當(dāng)?shù)娜艹銮€。如果需要，除了上述固體基質(zhì)外，可以加入適當(dāng)?shù)耐ǔＪ褂玫馁x形劑(乳糖等)、粘合劑、著色劑、甜味劑、矯味劑、稀釋劑、抗氧劑(維生素E等)和潤滑劑(如合成硅酸鋁、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、滑石粉等)制備固體分散組合物。
另外，根據(jù)固體基質(zhì)的類型，大環(huán)內(nèi)酯類化合物自固體分散組合物中的溶出速率有時太慢或其初始速率有時需要提高。在此情況下，可以通過向固體分散組合物中加入適當(dāng)?shù)谋澜鈩?例如，交聯(lián)carmelose鈉(cc-Na)、羧甲基纖維素鈣(CM-Ca)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羥乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等)或適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?例如，硬化聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烴氧基酯40、聚乙氧基醚、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸蔗糖酯(HLB大于10)等)調(diào)節(jié)固體分散物中大環(huán)內(nèi)酯類化合物的溶出速率。然而，當(dāng)固體基質(zhì)為水溶性基質(zhì)時，制備本發(fā)明的延釋制劑，優(yōu)選固體分散組合物基本不含有任何崩解劑。
其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物以無定形狀態(tài)存在于固體基質(zhì)中的固體分散組合物的顆粒大小優(yōu)選等于或小于500μm。更優(yōu)選，組合物的顆粒通過350-μm，最優(yōu)選250-μm篩。
另外，可以通過EP0240773和WO91/19495等所述方法生產(chǎn)本發(fā)明延釋制劑中所含有的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的固體分散組合物；以下所述方法作更詳細(xì)的描述。
將大環(huán)內(nèi)酯類化合物溶于有機溶劑(例如，乙醇，二氯甲烷或其含水的混合物等)中，隨后加入適當(dāng)量的固體基質(zhì)，并使所得混合物充分溶解或一起懸浮或使其溶脹。然后，使上述混合物充分捏合在一起。自混合物中除去有機溶劑后，干燥殘留物和研磨，并減小其尺寸，從而可以制備固體分散組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物在固體基質(zhì)中以無定形狀態(tài)存在。另外，在捏合過程中，如果需要，可以另外向上述混合物中加入潤滑劑如磷酸氫鈣、賦形劑如乳糖等。
也可以通過使用微粉化的大環(huán)內(nèi)酯類化合物生產(chǎn)本發(fā)明的含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑。通過采用在制藥工業(yè)中常規(guī)使用的研磨設(shè)備(如針磨、錘磨、射流磨和干法或濕法球磨等)可以有效地控制大環(huán)內(nèi)酯類化合物顆粒大小。大環(huán)內(nèi)酯類化合物微粉的粒徑分布范圍為0.1-50μm，優(yōu)選為0.2-20μm，更優(yōu)選為0.5-10μm，和/或其平均粒徑為0.2-20μm，優(yōu)選為0.5-10μm，更優(yōu)選為1-5μm。
通過上述方法所生產(chǎn)的固體分散組合物和大環(huán)內(nèi)酯類化合物微粒可以用作延釋制劑?？紤]到制劑的易操作性、水中的分散性和口服給藥后的分散性，更優(yōu)選通過常規(guī)制劑方法(如壓模法)將所述組合物制備為粉末、微粉、顆粒、片劑或膠囊形式的延釋制劑。
如果需要，可以通過將固體分散組合物或大環(huán)內(nèi)酯類化合物微粉與，例如，常規(guī)使用的稀釋劑或潤滑劑(如蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、合成硅酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、磷酸氫鈣和滑石粉)和/或著色劑、甜味劑、矯味劑和崩解劑混合以制備延釋制劑。然后，將所得混合物一起充分混合制備延釋制劑。本發(fā)明的延釋制劑或固體分散組合物或大環(huán)內(nèi)酯類化合物微粉可以預(yù)先分散于水和糖汁中，然后以液體制劑的形式口服給藥。
大環(huán)內(nèi)酯類化合物的有效劑量根據(jù)化合物的種類、患者的年齡、所患疾病、其嚴(yán)重程度或其它因素而改變。一般來講，用于治療疾病的有效成分每天使用的劑量約為0.001-1000mg，優(yōu)選0.01-500mg，更優(yōu)選為0.1-100mg；通常，平均單次劑量約為0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。
口服給藥后，本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑以延遲的方式特征性地釋放大環(huán)內(nèi)酯類化合物，藥學(xué)活性維持較長的時間。根據(jù)本發(fā)明，可以降低藥理活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的給藥頻率。更具體地講，提供含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的可以每天只給藥一次的藥物制劑成為可能。另外，提供可避免因短暫過高濃度所引起的不需要的作用的危險的藥學(xué)組合物現(xiàn)在已成為可能，所述藥學(xué)組合物還保證在足夠延長的時間內(nèi)顯示藥效。由于所述大環(huán)內(nèi)酯類化合物(特別是三環(huán)類化合物(Ⅰ))具有的藥理學(xué)活性，本發(fā)明的延釋制劑可用于治療和/或預(yù)防下列疾病和狀態(tài)。
器官或組織(如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管、成肌細(xì)胞、軟骨等)移植的排斥反應(yīng)；骨髓移植后的移植物-對-宿主的反應(yīng)；自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、Ⅰ型糖尿病等；病原性微生物(如煙曲霉、尖鐮孢、星狀毛癬菌(Trichophyton asteroides)等)所引起的感染；炎癥或過度增生性皮膚疾病或免疫介導(dǎo)疾病的皮膚表現(xiàn)(如銀屑病、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、vasculitides、紅斑、皮膚性嗜酸細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、唑瘡和斑禿)；眼睛的自身免疫性疾病(如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與Behcet’s疾病有關(guān)的色素層炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、ocular premphigus、Mooren’s潰瘍、鞏膜炎、Graves’眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、干性角膜結(jié)膜炎(干眼)、小水皰、虹膜睫狀體炎、肉狀瘤病、內(nèi)分泌眼病等)；
可逆阻塞性呼吸道疾病[哮喘(如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和塵埃性哮喘)、特別是慢性或慢性頑固性哮喘(如晚期哮喘和呼吸道過度易感)、支氣管炎等]；粘膜或血管炎癥(如胃潰瘍、局部缺血或血栓形成的血管損傷、局部缺血性腸道疾病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷有關(guān)的腸損傷、白三烯B4-介導(dǎo)的疾病)、腸炎/變態(tài)反應(yīng)(如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞增生病、Crohn’s疾病和潰瘍性結(jié)腸炎)；具有遠(yuǎn)離胃腸道的癥狀表現(xiàn)的、與食物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)性疾病(如偏頭痛、鼻炎和濕疹)；腎臟疾病(如腸道性腎炎、Goodpasture’s綜合征、溶血性尿毒癥綜合征和糖尿病性腎炎)；神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如多發(fā)性肌炎、Guillain-Barre綜合征、Meniere’s病、多神經(jīng)炎、孤立性神經(jīng)炎、腦梗塞、Alzheimer’s病、Parkinson’s病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)和神經(jīng)根病)；腦局部缺血性疾病(如頭部損傷、腦出血(如蛛網(wǎng)膜下出血、大腦內(nèi)出血)、腦血栓形成、腦栓塞、心跳停止、休克、暫時性局部缺血性發(fā)作(TIA)、高血壓性腦病、腦梗塞)；內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能亢進癥和Basedow病)；血液疾病(如純紅細(xì)胞成形不全、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨成紅細(xì)胞性貧血和紅細(xì)胞發(fā)生不能)；骨疾病(如骨質(zhì)疏松癥)；呼吸道疾病(如肉樣瘤病、肺纖維化和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎)；皮膚疾病(如皮膚肌炎、單純白斑病、單純魚鱗病、光敏感性和皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤)；循環(huán)系統(tǒng)疾病(如動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎和非炎性心肌病)；膠原疾病(如硬皮病、Wegener’s肉芽腫和sjogren’s綜合征)；
肥胖癥；嗜酸性筋膜炎；牙周性疾病(如對齦、牙周組織、牙槽骨或substantia ossea dentis的破壞)；腎病綜合征(如腎小球性腎炎)；男性特征性脫發(fā)、老年性脫發(fā)；肌營養(yǎng)不良；膿皮病和Sezary綜合征；染色體異常有關(guān)的疾病(如Down’s綜合征)；Addison’s??；活性氧介導(dǎo)的疾病[如器官損傷(如與保存、移植或局部缺血性疾病(如血栓形成、賁門梗塞等)有關(guān)的器官(如心、肝、腎、消化道等)的局部缺血性循環(huán)障礙)、腸道疾病(如內(nèi)毒素性休克、假膜性結(jié)腸炎和藥物-誘導(dǎo)或放射-誘導(dǎo)結(jié)腸炎)、腎臟疾病(如局部缺血性急性腎功能不全、慢性腎衰)、肺部疾病(如由肺氧或藥物(如潑尼松、博來霉素等)所引起的中毒、肺癌和肺氣腫)、眼部疾病(如白內(nèi)障、鐵質(zhì)沉著性疾病(眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、色素層炎(pigmentosa)、老年斑、玻璃體瘢痕形成、角膜堿灼傷)、皮炎(如多形紅斑、線性免疫球蛋白A大皰皮炎、水泥皮炎)和其他疾病(如牙齦炎、牙周炎、膿毒癥、胰腺炎和由環(huán)境污染(如空氣污染)所引起的疾病、衰老、致癌物、癌轉(zhuǎn)移和高空病)]；由組胺釋放或白三烯C4釋放所導(dǎo)致的疾??；血管成形術(shù)和預(yù)防術(shù)后粘連所引起的冠狀動脈再狹窄；自身免疫疾病和炎癥狀態(tài)(如初期粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、過早絕經(jīng)、男性不孕癥、青少年糖尿病、尋常天皰蒼、類天皰蒼、交感性眼炎、晶狀體誘導(dǎo)性色素層炎、特發(fā)性白細(xì)胞減少、活動性慢性肝炎、特發(fā)性硬化、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或多軟骨炎)；
人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染、AIDS；過敏性結(jié)膜炎；由于創(chuàng)傷、燒傷或手術(shù)所導(dǎo)致的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。
另外，所述三環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物具有使肝臟再生的活性和/或刺激肝細(xì)胞肥大和增生的活性。所以，本發(fā)明的藥物組合物可用于提高肝臟疾病治療和/或預(yù)防的效果，上述肝臟疾病如致免疫性疾病(如慢性自身免疫性肝臟疾病如自身免疫性肝病、初期膽汁性肝硬變或硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧所導(dǎo)致的壞死)、B型肝炎、非A非B型肝炎、肝硬變和肝衰竭(如爆發(fā)性肝炎、晚期(late-onset)肝炎和“急-慢性”(acute-on-chronic)肝衰竭(慢性肝臟疾病中的急性肝衰竭)。
另外，由于所述三環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物有用的藥理活性，如化療效果的增進活性、巨細(xì)胞病毒感染的活性、抗炎活性、對肽基-脯氨酰異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的抑制活性、抗瘧活性、抗腫瘤活性等，本發(fā)明組合物也用于提高各種疾病預(yù)防和/或治療的效果。
本發(fā)明進一步提供含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的固體制劑的溶出實驗方法，它使用含有適量的纖維素聚合物的實驗溶液。通常，用于研究藥學(xué)活性成分自含有它的固體制劑中溶出的釋放特征的溶出實驗是根據(jù)JP ⅩⅢ溶出實驗方法2(槳法，50rpm)或USP23 NF18或歐洲藥典(第3版)中的溶出實驗進行的。然而，在進行含有小量的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制劑的溶出實驗時，即使經(jīng)過數(shù)小時，根據(jù)其內(nèi)在含量的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的釋放也不能達到100％。這是因為，當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類化合物的量小時，大環(huán)內(nèi)酯類化合物在實驗容器、過濾器等表面上的吸附會產(chǎn)生越來越大的影響。經(jīng)多次研究后，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過向?qū)嶒炄芤褐屑尤脒m當(dāng)量的纖維素聚合物(如HPMC、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、MC、CMC-Na、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)等)和，如果需要，向?qū)嶒炄芤褐屑尤肓姿岬葟亩{(diào)節(jié)其pH不高于7以避免pH隨后的增加對大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定性造成的負(fù)面影響，可以抑制大環(huán)內(nèi)酯類化合物在實驗儀器表面上的吸附的影響從而獲得基本上100％的回收率。優(yōu)選的纖維素聚合物為羥丙基纖維素或其類似物，其優(yōu)選的粘度為當(dāng)將其5.0g溶于95ml水中，需要時離心以除去泡沫后，于25±0.1℃用旋轉(zhuǎn)粘度計測定上述溶液的粘度，該溶液的粘度為75-150cps。例如，可購自Aldrich的平均分子量約100,000的羥丙基纖維素即符合上述條件。
加至實驗溶液的纖維素聚合物的“適量”為0.001-0.1％，優(yōu)選為0.002-0.01％，最優(yōu)選為0.005％，以上皆為基于實驗溶液的總重量。
JP ⅩⅢ溶出實驗方法2(槳法)和USP 23 NF18或歐洲藥典(第3版)中的溶出實驗是眾所周知的用于研究活性成分自固體藥物釋放的動力學(xué)的方法。它們是使用特定容器、槳和其它硬件并控制實驗溶液的量、實驗溶液的溫度、轉(zhuǎn)速及其它條件的溶出實驗。如果需要，進行上述實驗時可以將實驗溶液調(diào)節(jié)至適當(dāng)?shù)膒H。在本發(fā)明中，pH優(yōu)選不高于7。在本發(fā)明中，“JP ⅩⅢ溶出實驗方法2(槳法，50rpm)”是指攪拌以每分鐘50轉(zhuǎn)進行的JP ⅩⅢ溶出實驗方法2(槳法)。在JPⅩⅢ、USP23(NF18)和歐洲藥典(第3版)中的相應(yīng)描述在本說明中引入以作參考。
現(xiàn)在在下列實施例中描述本發(fā)明，但不僅限于此。在下列實施例中，F(xiàn)K506以其一水合物進行混合(當(dāng)制備含有它的組合物時)，盡管其量表示為FK506的量而不是其一水合物的量。
(1)將研磨的粉末通過250-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC1-1)(＞250μm)。
(2)將步驟(1)中通過篩的部分通過180-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC1-2)(180-250μm)。
(3)將步驟(2)中通過篩的部分通過150-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC1-3)(150-180μm)。
(4)將步驟(3)中通過篩的部分通過106-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC1-4)(106-150μm)。
(5)將步驟(4)中通過篩的部分通過75-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC1-5)(75-106μm)。
(6)將步驟(5)中通過篩的部分指定為SDC1-6)(＜75μm)。
SDC 大環(huán)內(nèi)酯類混合物水溶性基質(zhì)3-1) FK506 HPMC2910(1.0mg) (0.3mg)3-2) FK506 HPMC2910(1.0mg) (0.1mg)另外，將SDC3-1)與乳糖(58.7mg)充分混合，將所得混合物包封以制備膠囊3-1)。將SDC3-2)與乳糖(58.9mg)充分混合，將所得混合物包封以制備膠囊3-2)。
SDC 大環(huán)內(nèi)酯類混合物 水溶性基質(zhì)4-1) FK506 MC(總量2.0mg) (1.0mg) (10mg)4-2) FK506 PVP(總量2.0mg) (1.0mg) (1.0mg)4-3) FK506 HPMC2910(總量2.0mg) (1.0mg) (1.0mg)4-4) FK506 HPC(總量2.0mg) (1.0mg) (1.0mg)4-5) FK506 PEG(總量2.0mg) (1.0mg) (1.0mg)4-6) FK506 HPMC2910(0.8mg)(總量2.0mg) (1.0mg)PVP(0.2mg)以與實施例2相似的方法，將乳糖(適量)和硬脂酸鎂(0.6mg)分別加至SDC以制備各自的膠囊，每個總重量為60.0mg。
膠囊號 添加物5-1)結(jié)晶纖維素(適量)硬脂酸鎂 (0.6mg)5-2)磷酸氫鈣 (適量)硬脂酸鎂 (0.6mg)5-3)乳糖 (適量)L-HPC (3.0mg)硬脂酸鎂 (0.6mg)5-4)玉米淀粉 (適量)硬脂酸鈣 (0.6mg)
(1)將研磨的粉末通過250-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC6-1)(＞250μm)。
(2)將步驟(1)中通過篩的部分通過180-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC6-2)(180-250μm)。
(3)將步驟(2)中通過篩的部分通過150-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC6-3)(1 50-180μm)。
(4)將步驟(3)中通過篩的部分通過106-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC6-4)(106-150μm)。
(5)將步驟(4)中通過篩的部分通過75-μm篩，篩上剩余的部分指定為SDC6-5)(75-106μm)。
(6)將步驟(5)中通過篩的部分指定為SDC6-6)。
SDCs大環(huán)內(nèi)酯化合物 水溶性基質(zhì)8-1) 子囊霉素 HPMC2910(1.0mg)(0.3mg)8-2)33-表-氯-33-脫氧子囊霉素 HPMC2910(1.0mg)(0.3mg)8-3)40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素 HpMC2910(1.0mg)(0.3mg)以與實施例7相似的方法，通過加入乳糖(58.1mg)和硬脂酸鎂(0.6mg)制備各種膠囊。
制劑9SDC916g乳糖適量硬脂酸鎂7g總量700g將FK506溶于乙醇，將HPMC2910加入所得溶液并充分混合，然后另外加入磷酸氫鈣。真空干燥過夜后，通過采用高速研磨機和旋轉(zhuǎn)制粒機以減小所得混合物體積；所得粉末通過212μm篩過篩；通過篩的部分指定為SDC9。將SDC9、乳糖和硬脂酸鎂一起混合制備制劑9。將350mg制劑9填充入1號膠囊、70mg填充入5號明膠膠囊，分別定義為制劑A和B。
實施例11SDC11FK50610gHPMC2910 3g磷酸氫鈣 3g總量 16g制劑11SDC1116g乳糖 適量硬脂酸鎂 7g總量700g將FK506溶于乙醇，將HPMC2910加入所得溶液并充分混合，然后另外加入磷酸氫鈣。所得混合物真空干燥過夜后，通過采用高速研磨機和旋轉(zhuǎn)制粒機以減小上述混合物體積；所得粉末用250μm和180μm篩過篩；180-250μm的部分指定為SDC11。將SDC11、乳糖和硬脂酸鎂一起混合制備制劑11。將350mg制劑11填充入1號膠囊、70mg填充入5號明膠膠囊，分別定義為制劑C和D。
制劑12SDC12 120g硬脂酸鎂1.2g總量121.2g將單硬脂酸甘油酯于80℃加熱并融化，于攪拌下向其中加入FK506并將其中的FK506溶解。向所得混合物中力入HPMC2910并充分混合，然后將所得混合物轉(zhuǎn)移至盤中并靜置使之自然冷卻。冷卻所得的固體物質(zhì)用咖啡磨研磨，然后用500μm 的篩過篩。通過上述篩的部分定義為SDC12。將SDC12與硬脂酸鎂混合制備制劑12，然后將其以60.6mg填充入5號膠囊。所得膠囊定義為制劑E。
制劑15SDC15 10g乳糖 130g總量140g以與實施例13相似的方法，制備顆粒大小為106-150μm的SDC15和制劑15。然后將70mg制劑15填充入5號明膠膠囊制備制劑H。
(2)對照制劑(速釋制劑)，含有下列成分的1mg膠囊制劑。它以與WO91/19495的實施例1和2相似的方法制備，將成分(e)和(f)與含有下列成分(a)-(d)的固體分散組合物混合，然后將其裝入膠囊即可。
(a)藤霉素(FK506) 1mg(b)羥丙基甲基纖維素1mg(c)乳糖2mg(d)交聯(lián)carmelose鈉 1mg(e)乳糖59.35mg(f)硬脂酸鎂 0.65mg
實驗方法根據(jù)日本藥典第13版溶出實驗方法2(槳法，50rpm)，采用調(diào)節(jié)至pH4.5的0.005％羥丙基纖維素水溶液作為實驗溶液，進行實驗。所得數(shù)據(jù)見下表。
時間(hr) 制劑A(％) 時間(hr) 制劑C(％)0 0.00 0.00.5 17.4 1 12.11 35.6 2 30.92 57.6 4 55.93 71.9 6 71.34 80.9 8 81.66 89.7 10 87.09 95.2 12 90.4時間(hr)對照(％)0 0.00.1730.10.5 68.41 92.82 100.1
結(jié)果制劑 Dmax(％) m n Ti T63.2％膠囊7 101.7 2.69 1.18 0.0 23A95.92.24 1.03 0.0 2.2C92.56.14 1.24 0.0 4.3E101.6 1.93 0.60 0.0 3.0F95.62.51 1.00 0.0 2.5G99.03.69 0.91 0.0 4.2H88.86.34 0.88 0.0 8.2I95.62.51 1.00 0.0 2.5J99.03.69 0.91 0.0 4.2K101.2 1.69 0.80 0.0 1.9L91.42.48 0.75 0.0 3.3M90.41.61 0.62 0.0 2.1O83.92.5 0.67 0.0 3.9Q104.7 1.89 0.93 0.0 2.0R92.12.09 0.82 0.0 2.5S86.03.73 0.89 0.0 4.4T87.92.00 0.93 0.0 2.1U93.41.03 0.86 0.0 1.0V83.61.14 0.54 0.0 1.3W87.11.30 0.69 0.0 1.5Z85.71.98 0.75 0.0 2.5對照 100.9 0.41 1.10 0.0 0.4
實施例33口服吸收度實驗樣品(1)制劑B和D，由上述實施例制備。
(2)對照制劑(與實施例31中的對照相同)實驗方法將實驗樣品口服給予6只短尾猴(以FK506的劑量為每只猴1mg)，給藥后測定血液中FK506濃度。給藥前17小時，對體重約6kg的獼猴禁食。然后，給藥后將動物禁食12小時。在開始整個給予實驗樣品前和之后可隨意飲水。當(dāng)給藥時，同時給予上述動物水(20ml)。給藥后在預(yù)定的時間內(nèi)，用無菌注射器自前臂靜脈取1ml血液，置于含有肝素的塑料管中，于約-80℃儲存直到開始測定藥物濃度。通過JP-A-1-92659中已知的FK506-特殊酶免疫分析法(EIA)測定FK506的全血藥物濃度。其公開在此作為引證并包括在本說明的描述內(nèi)。
平均值時間(hr) 制劑B制劑D 對照0 0.000.000.000.5 0.440.280.911 2.591.033.022 4.262.277.134 3.893.143.276 3.484.423.858 3.474.122.63103.704.062.48123.734.102.51143.854.132.27163.604.752.20182.963.951.76242.212.571.32最大血液濃度(Cmax)定義為全血中藥物的最大值。Tmax為得到最大血液濃度所需要的時間。MRT定義為平均保留時間。通過梯形法計算血液濃度-時間曲線下的面積(AUC)。作為口服吸收度變化的指標(biāo)，計算CV(標(biāo)準(zhǔn)差/均值的百分?jǐn)?shù))。實驗結(jié)果實驗Cmax(ng/mL) Tmax(hr) MRT(hr) AUC0-72hr樣品(ng·hr/mL)(制劑號)(C.V.(％))(C.V.(％))(C.V.(％))(C.V.(％))B5.51±1.02 8.2±2.9 21.1±0.5 126.3±22.2(45.4) (87.8) (5.5) (43.1)D5.48±0.94 10.0±2.7 22.6±1.0 144.3±21.0(41.8) (66.9) (11.2) (35.7)對照 8.41±1.46 3.3±0.8 17.6±0.9 91.1±20.4(42.6) (62.2) (12.7) (54.9)
結(jié)果實驗樣品CmaxTmax MRT AUC0-72hr(制劑號) (ng/mL) (hr) (hr) (ng·hr/mL)[CV％] [CV％] [CV％] [CV％]E 9.36±1.08 6.3±1.7 20.0±0.4 186.6±18.5[67.5] [5.1] [24.3]L 6.16±0.57 4.3±1.1 19.3±0.5 135.5±17.7[22.6] [61.4] [6.9] [31.9]Q 4.70±0.39 5.0±1.7 21.4±1.6 122.6±10.2[20.2] [83.0] [7.0] [20.3]Z 5.72±0.92 8.0±1.2 20.9±1.2 133.2±16.1[39.3)] [35.4) [13.7] [29.6]對照12.27± 1.4±0.3 14.3±1.0 80.8±15.12.60 [46.5] [17.7] [45.8][51.8]上述結(jié)果表明與速釋制劑(對照)相比，上述實驗所采用的制劑，經(jīng)口服給藥后，具有較小的Cmax、充分延長的Tmax和MRT。并且與速釋制劑相比，上述制劑所顯示的AUC幾乎相同或更大?；蛘吲c速釋制劑相比，上述延釋制劑在Cmax和/或AUC的個體中具有較小的變異性。
根據(jù)本發(fā)明申請，通過采用大環(huán)內(nèi)酯類化合物的血液吸收度的變異指標(biāo)，即最大血液濃度或血液濃度時間曲線下的面積的標(biāo)準(zhǔn)差/均值(CV的百分?jǐn)?shù))，可以確定，與速釋制劑相比，口服給藥后大環(huán)內(nèi)酯類化合物的最大血液濃度或血液濃度時間曲線下的面積的個體的變異性較小。術(shù)語“較小的變異性”是指其較小的CV值；更確切的講，該術(shù)語是指與上述速釋制劑的CV值相比，該CV值較小。
本專利、專利申請和在申請中所引用的參考的公開都包括在本說明書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物溶出最大量的63.2％所需要的時間(T63.2％)為0.7-15小時，上述數(shù)據(jù)的測定是根據(jù)日本藥典第13版溶出實驗No.2(槳法，50rpm)進行的，采用的實驗溶液是pH調(diào)節(jié)為4.5的0.005％的羥丙基纖維素水溶液。
2．權(quán)利要求1的延釋制劑，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物為由通式(Ⅰ)所代表的三環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中每一對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6分別獨立(a)為兩個相鄰的氫原子，但R2也可以是烷基，或(b)在它們所連接的碳原子之間可以形成另一個鍵；R7為氫原子、羥基、保護的羥基、或烷氧基、或與R1一起的氧代基團；R8和R9為獨立的氫原子或羥基；R10為氫原子、烷基、由一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、由一個或多個羥基取代的鏈烯基、由氧代基團所取代的烷基；X為氧代基團、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或由式-CH2O-所代表的基團；Y為氧代基團、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13所代表的基團；R11和R12獨立為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨立為氫原子或烷基；R24為可以含有一個或多個雜原子的任選取代的環(huán)系；n為1或2；除了上述定義外，Y、R10和R23與其所連接的碳原子一起可以代表飽和或不飽和5-元或6-元含有氮、硫和/或氧的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選由一個或多個選自下列的基團所取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)和由一個或多個羥基所取代的烷基。
3．權(quán)利要求1的延釋制劑，它包括固體分散組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物在固體基質(zhì)中以無定形狀態(tài)存在。
4．用于權(quán)利要求3的延釋制劑中的固體分散組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物在固體基質(zhì)中以無定形狀態(tài)存在。
5．權(quán)利要求4的組合物，其中其顆粒大小等于或小于500μm。
6．權(quán)利要求4的組合物，其中固體基質(zhì)為水溶液基質(zhì)，大環(huán)內(nèi)酯類化合物與水溶性基質(zhì)的重量比為1∶0.05-1∶2。
7．權(quán)利要求4的組合物，其中水溶性基質(zhì)為水溶性聚合物。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素。
9．權(quán)利要求4的組合物，其中組合物基本上不含有任何崩解劑。
10．權(quán)利要求4的組合物，其中固體基質(zhì)為水不溶性基質(zhì)。
11．權(quán)利要求10的組合物，其中水不溶性基質(zhì)為蠟。
12．權(quán)利要求11的組合物，其中蠟選自單硬脂酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸蔗糖酯。
13．權(quán)利要求10的組合物，其中水不溶性基質(zhì)為水不溶性聚合物。
14．權(quán)利要求13的組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物與水不溶性基質(zhì)的重量比為1∶0.01-1∶10。
15．權(quán)利要求13的組合物，其中水不溶性聚合物為乙基纖維素。
16．權(quán)利要求2的制劑或權(quán)利要求4組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物為藤霉素或其水合物。
17．權(quán)利要求2的制劑或權(quán)利要求4組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物為33-表-氯-33-脫氧子囊霉素。
18．權(quán)利要求1的制劑，它包括大環(huán)內(nèi)酯類化合物的細(xì)粉，其特征在于顆粒直徑分布范圍為0.1-50μm之間和/或平均粒徑范圍為0.2-20μm之間。
19．用于權(quán)利要求1中的延釋制劑的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的細(xì)粉，其顆粒直徑分布范圍為0.1-50μm之間和/或平均粒徑在0.2-20μm之間。
20．大環(huán)內(nèi)酯類化合物的延釋制劑，其溶出速率由下式表達溶出速率(％)=Dmaxx{1-exp[-((T-Ti)n)/m]}其中T為評估時間，Dmax(最大溶出速率)為80％或更大，m(范圍參數(shù))為0.7-20，n(形狀參數(shù))為0.2-5,Ti(位置參數(shù))為0-12，根據(jù)日本藥典第13版溶出實驗No.2(槳法，50rpm)進行溶出實驗，采用的實驗溶液是pH調(diào)節(jié)為4.5的0.005％的羥丙基纖維素水溶液；根據(jù)非線性最小二乘法計算各個參數(shù)。
21．含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的固體制劑的溶出實驗方法，它采用含有適量纖維素聚合物的實驗溶液。
22．權(quán)利要求21的溶出實驗方法，其中纖維素聚合物為羥丙基纖維素或其類似物，其濃度為0.001-0.1％。
23．權(quán)利要求22的溶出實驗方法，其中調(diào)節(jié)實驗溶液的pH不高于7。
24．權(quán)利要求21的溶出實驗方法，其中根據(jù)JP ⅩⅢ的溶出實驗方法2(槳法，50rpm)或USP23、NF18或歐洲藥典(第3版)所述的溶出實驗方法進行溶出實驗。
25．權(quán)利要求21的溶出實驗方法，其中含有大環(huán)內(nèi)酯類化合物的固體制劑為含有藤霉素或其水合物的速釋制劑或延釋制劑。
26．權(quán)利要求22的溶出實驗方法，其中加入的所述羥丙基纖維素或其類似物的量為0.005％并調(diào)節(jié)實驗溶液pH至4.5。
全文摘要
提供大環(huán)內(nèi)酯類化合物的口服制劑,其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物延釋溶出;含有在固體溶液中的組合物的延釋制劑,其中大環(huán)內(nèi)酯類化合物在固體基質(zhì)中以無定形狀態(tài)存在。
文檔編號A61K9/52GK1301157SQ9980641
公開日2001年6月27日 申請日期1999年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月26日
發(fā)明者山下計成, 橋本榮治, 野村幸弘, 下條文男, 田村繁樹, 廣瀨威夫, 上田聰, 齊藤尊, 伊吹林太, 出野稔雄 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社