專利名稱：燈盞花素口腔速釋制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的口服藥物，更準(zhǔn)確地說(shuō)，是涉及一種服用時(shí)不用水或只用少量水的燈盞花素口腔速釋制劑及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
燈盞花，主產(chǎn)云南大理文山等地，現(xiàn)正式名稱為燈盞細(xì)辛，為菊科飛蓬屬植物燈盞花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民間習(xí)稱燈盞花、燈盞細(xì)辛、土細(xì)辛。已收載于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。所說(shuō)的燈盞花素就是從燈盞細(xì)辛中分離提取出來(lái)的黃酮類化合物，主要成分為燈盞花乙素，尚含有少量燈盞花甲素。燈盞花素及其注射液、片劑、粉針劑等品種均已為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3822-98、WS3-B-3879-98等，是云南省在1970～1972年間大搞中草藥時(shí)發(fā)掘出來(lái)的一種植物藥。經(jīng)過(guò)三十多年的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，該產(chǎn)品已被社會(huì)認(rèn)可。目前已有或正在開(kāi)發(fā)的有片劑、膠囊劑、水針劑、粉針劑、緩控釋制劑等。有關(guān)燈盞花素的專利申請(qǐng)也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，已有十多項(xiàng)專利申請(qǐng)，與本申請(qǐng)相關(guān)的專利有燈盞花素磷脂復(fù)合物及其制備方法(CN011389028)、納米燈盞花素制劑藥物及制備方法(CN01100676.5)、燈盞花素滴丸(CN01133515.7)、燈盞花素分散片(CN02153445.4)等。但迄今尚未發(fā)現(xiàn)有燈盞花素口腔速釋制劑方面的研究報(bào)道。燈盞花素由于其溶解性能差，又是苷類化合物，人體口服后的生物利用度很差(＜5％)，因此提高燈盞花素口服后的生物利用度是其口服制劑的一個(gè)重要難題。另外心腦血管疾病患者常會(huì)突發(fā)一些危急病癥，如在路上、野外等無(wú)法找到飲用水的特殊環(huán)境下，若用普通口服制劑，則病人難于咽下藥物，即使咽下也有可能會(huì)卡在食道，發(fā)生危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述所列特殊情況及某些患者的需要，需研制一種使用時(shí)不用水或僅用少量水就能搶救心腦血管急性發(fā)作患者的口服制劑。
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、療效好、服用時(shí)不用水或只用少量水的燈盞花素口腔速釋制劑。
本發(fā)明在技術(shù)上充分利用燈盞花素的特性以及口腔的生理特性，選用易吸水崩解的輔料，采用適宜的加工工藝，配入適當(dāng)?shù)哪艽碳ね僖悍置?、改善口感和香味的輔料，協(xié)同達(dá)到本發(fā)明之目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種燈盞花素口腔速釋制劑，其特征在于每片含有燈盞花素0.005～0.05g及適量藥用輔料。
所述每片口腔速釋制劑的燈盞花素含量最佳為0.010～0.030g。
所述藥用輔料為微晶纖維、乳糖、α-乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡烷酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明膠、多肽、黃原膠、環(huán)糊精、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種。
所述藥用輔料中可根據(jù)需要加入檸檬酸、L-蘋(píng)果酸、丁二酸、馬來(lái)酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、蘋(píng)果香精中的一種或幾種具有改善口感或香味作用的食用或藥用輔料。
所述燈盞花素口腔速釋制劑為口腔速崩片或口腔速溶片。
本發(fā)明所述制劑的生產(chǎn)方法為先將燈盞花素進(jìn)行超細(xì)化處理，使其粒徑＜35μm，再加工成口服速崩片或者口腔速溶片。
所述超細(xì)化處理技術(shù)為現(xiàn)有技術(shù)中的氣流冷凍粉碎法或球磨粉碎法等。
所述口服速崩片的加工方法為現(xiàn)有技術(shù)中的直接壓片法或濕法制粒等。
所述口腔速溶片的加工方法為現(xiàn)有技術(shù)中的冷凍干燥法或固態(tài)溶液技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或直接壓片等。
本發(fā)明提供的燈盞花素口腔速釋制劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性好在常溫下燈盞花素口腔速釋制劑放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合要求；二、口腔速釋性強(qiáng)表明樣品能在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好；三、能活血化瘀燈盞花素口腔速釋制劑和燈盞花素片在活血化瘀方面的作用基本一致。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述，但本發(fā)明內(nèi)容并不局限于實(shí)施例。
實(shí)施例1制備燈盞花素口腔速崩片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm)5g微晶纖維(100目) 125g可溶性淀粉(120目)50g羧甲纖維素鈉(80目) 10g硬脂酸鎂(60目) 12g甘露醇(100目)60g制備工藝將燈盞花素及上述各種原料用氣流冷凍粉碎法或球磨粉碎法粉碎至所需粒度后，按配方充分混合均勻，即可直接壓片得每片含燈盞花素(規(guī)格)5mg的口腔速崩片。
實(shí)施例2制備燈盞花素口腔速崩片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm)20g微晶纖維(100目) 120g乳糖(120目) 54g羧甲纖維素鈉(80目) 10g聚乙二醇-10000(60目) 8gL-鹽酸精氨酸(80目) 2.1g山梨醇(120目)40g草莓香精 0.1g制備工藝將燈盞花素及上述各種原料用實(shí)施例1的方法進(jìn)行細(xì)化，按配方充分混勻后直接壓片，即得每片含燈盞花素(規(guī)格)20mg的口腔速崩片。
實(shí)施例3燈盞花素口腔速崩片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm)35g微晶纖維(100目) 120g可溶性淀粉 50g乳糖(120目) 24g低取代羥丙基纖維素(80目) 40g聚乙二醇-10000(60目) 8gL-蘋(píng)果酸 2.5g制備工藝按實(shí)施例1的方法進(jìn)行細(xì)化、混均后，用片劑濕法制粒，經(jīng)干燥、整粒、過(guò)篩后，用顆粒壓片即得每片含燈盞花素(規(guī)格)35mg的口腔速崩片。
實(shí)施例4燈盞花素口腔速崩片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm)50g微晶纖維(100目) 160g可溶性淀粉 70g低取代羥丙基纖維素(80目) 40g葡萄糖 20g聚乙二醇-10000(60目) 12g蘋(píng)果香精 0.5g制備工藝同實(shí)施例3，即得每片含燈盞花素(規(guī)格)50mg的口腔速崩片。
實(shí)施例5燈盞花素口腔速溶片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm)10g甘露醇 80g微晶纖維 12g可溶性淀粉 30g
右旋糖酐 10g制備工藝在10萬(wàn)級(jí)的條件下，先將甘露醇、微晶纖維、可溶性淀粉、右旋糖酐加入到40～60℃的300ml無(wú)鹽水中，再加入燈盞花素(粒徑＜35μm)，混合均勻，送入分裝機(jī)，將混懸液按已成型的袍罩每個(gè)泡眼定量(以1000個(gè)計(jì))分裝，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至-30～-40℃，2～3小時(shí)，開(kāi)啟真空泵減壓，逐步緩慢升溫至～40℃(約需10小時(shí))，取出制品，封口、包裝、檢驗(yàn)、合格后，制得1000片10mg之規(guī)格的燈盞花素口腔速溶片成品。
實(shí)施例6燈盞花素口腔速溶片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm) 40g乳糖 60g微晶纖維 15g黃原膠 9g卵磷脂 2g檸檬酸 3g制備工藝同實(shí)施例5(略)。可制得1000片40mg之規(guī)格的燈盞花素口腔速溶片成品。
實(shí)施例7燈盞花素口腔速溶片，配方(1000片)燈盞花素 15g山梨醇 70g交聯(lián)聚乙烯吡烷酮 12g橘子香精 0.20g檸檬酸 2g制備工藝將燈盞花素加入350ml無(wú)鹽水中，在攪拌下滴加入5％的碳酸氫鈉液，使燈盞花素溶解，隨后依次加入處方中的各輔料，盡量制成溶液或混懸液，噴霧干燥，將干燥顆粒直接壓片，制得1000片15mg之規(guī)格的燈盞花素口腔速溶片成品。
實(shí)施例8燈盞花素口腔速溶片，配方(1000片)燈盞花素(粒徑＜35μm) 30g低取代羥丙基纖維素(80目) 42g交聯(lián)羧甲纖維素鈉(80目)21g交聯(lián)聚乙烯吡烷酮(80目)30g交聯(lián)羧甲淀粉鈉(80目) 9g甘露醇(120目) 100g聚乙二醇-10000(60目) 10g制備工藝將燈盞花素等各種原料混勻后直接壓片，即得每片含燈盞花素(規(guī)格)30mg的燈盞花素口腔速溶片。
本發(fā)明提供的產(chǎn)品經(jīng)藥學(xué)研究及部分藥理研究，其結(jié)果如下1、燈盞花素口腔速釋制劑的穩(wěn)定性用實(shí)施例1、3、5、8的樣品在室溫下避光保存，分別放置1、2、3、6、12個(gè)月，按時(shí)檢查，外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，該燈盞花素口腔速釋制劑各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年的保質(zhì)期。
2、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定和鑒別等參照現(xiàn)行國(guó)標(biāo)。結(jié)果如下

結(jié)果表明本發(fā)明提供的樣品，經(jīng)過(guò)初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、燈盞花素口腔速釋性能試驗(yàn)(1)口感經(jīng)研究人員及自愿試驗(yàn)者試驗(yàn)表明，本發(fā)明所制備的樣品甜感正、無(wú)沙礫感、酸甜可口，有利于刺激唾液分泌。
(2)崩解經(jīng)研究人員及自愿試驗(yàn)者試驗(yàn)表明，本發(fā)明所制備的樣品崩解時(shí)間在5～20秒之內(nèi)，達(dá)到質(zhì)量要求。
3、燈盞花素口腔速釋制劑的活血化瘀作用1實(shí)驗(yàn)材料1.1藥品與試劑采用實(shí)施例6的樣品。試驗(yàn)時(shí)，將其用0.5％CMC-Na配成0.06g/ml、0.03g/ml、0.015g/ml及0.0075g/ml濃度，為防止析出，現(xiàn)配現(xiàn)用。燈盞花素片，批號(hào)030915；阿斯匹林腸溶片，批號(hào)030809；鹽酸腎上腺素注射液，北京市永康藥業(yè)有限公司，批號(hào)20030529。角叉菜膠(Type 1，C1013)，Sigma公司；ADP-2Na，進(jìn)口分裝，上海奧博生化試劑公司，批號(hào)2003024；TT、PT、APTT及FIB測(cè)定試劑盒，四川邁克科技有限責(zé)任公司，批號(hào)030726、030608、030316、030120。
1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性SD大鼠，清潔級(jí)，購(gòu)自于昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物房，合格證號(hào)滇實(shí)動(dòng)證第2001034號(hào)。昆明種小鼠，普通級(jí)，雌雄各半，由中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所動(dòng)物房提供，合格證號(hào)云動(dòng)管9710號(hào)。
1.3儀器MCVS-2010型腦血管病檢測(cè)系統(tǒng)，重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司；C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝儀及LBY-NS型四通道血小板聚集儀，北京普利生集團(tuán)；LDZ-0.8醫(yī)用離心機(jī)，北京醫(yī)用離心機(jī)廠。
1.4統(tǒng)計(jì)方法正態(tài)分布數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用秩和(u)檢驗(yàn)。
2方法與結(jié)果2.1對(duì)大鼠血液粘度的影響雄性SD大鼠60只，體重320～360g，隨機(jī)分為5組，每組12只。正常對(duì)照組給予0.5％CMC-Na10ml/kg，陽(yáng)性對(duì)照給予燈盞花素片40mg/kg，試驗(yàn)樣品分別給予0.15、0.3、0.6g/kg。各組動(dòng)物按劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)6天，給藥容積均為10ml/kg。于末次給藥后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉麻醉動(dòng)物，頸動(dòng)脈取血，用2.7％EDTA抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。部份抗凝血用于測(cè)定全血粘度，部份以2000rpm離心后分離血漿測(cè)定血漿粘度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠給予試驗(yàn)樣品0.15、0.3、0.6g/kg，可顯著降低200-30S-1切變率下的全血粘度和全血還原粘度，并能明顯縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，但對(duì)紅細(xì)胞壓積和血漿粘度無(wú)明顯影響，其作用強(qiáng)度有劑量依賴性。
2.2對(duì)大鼠血凝及血小板聚集的影響雄性SD大鼠75只，295～360g，隨機(jī)分為5組，每組15只。劑量分組及給藥方法同前。于末次給藥后1h，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，頸動(dòng)脈插管取血，用3.8％枸椽酸鈉抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。1000rpm離心5min制備富血小板血漿(PRP)，3500rpm離心10min制備貧血小板血漿(PPP)。按比濁法測(cè)定ADP-2Na誘導(dǎo)的血小板聚集率，ADP的終濃度為6mol/l；按試劑盒方法分別測(cè)定TT、PT、APTT及FIB。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)樣品能明顯延長(zhǎng)TT及APTT時(shí)間，作用呈劑量依賴關(guān)系；對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，低劑量組具有明顯抑制作用，而中高劑量組僅有作用趨勢(shì)。
2.3對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙的影響取18.5～24.5g小鼠60只，雌雄各半，按性別和體重隨機(jī)分為6組，每組10只。實(shí)驗(yàn)室溫度保持在25±1℃。各組動(dòng)物每日按劑量灌胃給藥一次，連續(xù)3天。末次給藥后30分鐘，以10％烏拉坦0.15ml/10g體重腹腔注射麻醉動(dòng)物，固定耳廓，置于放大240倍的微循環(huán)顯微儀下，以合適的毛細(xì)血管(動(dòng)、靜脈平行，為第三級(jí)分支)為觀察對(duì)象，按0.1mg/kg的劑量給小鼠腹腔注射鹽酸腎上腺素造成實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙，分別采集造型前、造型后5、10、15及20分時(shí)的圖象，測(cè)定以下四個(gè)指標(biāo)①血液流態(tài)(流態(tài)分5級(jí)停滯為0分；粒流為1分；粒線流為2分；線粒流為3分；線流為4分)；②微動(dòng)脈管徑(A3)；③微靜脈管徑(V3)；④毛細(xì)血管網(wǎng)計(jì)數(shù)。觀察并記錄各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，以各組給藥前后的變化值進(jìn)行組間u檢驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)樣品能明顯增加鹽酸腎上腺素所致實(shí)驗(yàn)性微循環(huán)障礙小鼠的微動(dòng)脈及微靜脈管徑，表明其具有明顯改善微循環(huán)的作用。
2.4對(duì)小鼠體內(nèi)血栓形成的影響活性單體的例子包括但不限于甲基丙烯酸甲酯(10～20wt％)、乙二醇二甲基丙烯酸酯，例如SARTOMER SR-206(1～10wt％)、高度丙氧基化的甘油三丙烯酸酯，例如SARTOMER SR-9021(0～10wt％)及其混合物。
權(quán)利要求
1.一種燈盞花素口腔速釋制劑，其特征在于每片含有燈盞花素0.005～0.05g及適量藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述每片口腔速釋制劑的燈盞花素含量最佳為0.010～0.030g，余量為藥用輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述藥用輔料為微晶纖維、乳糖、α-乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡烷酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明膠、多肽、黃原膠、環(huán)糊精、卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于在所述藥用輔料中加入檸檬酸、L-蘋(píng)果酸、丁二酸、馬來(lái)酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、蘋(píng)果香精中的一種或幾種具有改善口感或香味作用的食用或藥用輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述燈盞花素口腔速釋制劑為口腔速崩片或口腔速溶片。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述制劑的生產(chǎn)方法為先將燈盞花素進(jìn)行超細(xì)化處理，使其粒徑＜35μm，再加工成口服速崩片或者口腔速溶片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于所述超細(xì)化處理技術(shù)為現(xiàn)有技術(shù)中的氣流冷凍粉碎法或球磨粉碎法。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于所述口服速崩片的加工方法為現(xiàn)有技術(shù)中的直接壓片法或濕法制粒等。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于所述口腔速溶片的加工方法為現(xiàn)有技術(shù)中的冷凍干燥法或固態(tài)溶液技術(shù)或噴霧干燥技術(shù)或直接壓片等。
全文摘要
本發(fā)明提供一種燈盞花素口腔速釋制劑，其特征在于每片含有燈盞花素0.005～0.05g及適量藥用輔料。通過(guò)配入適當(dāng)?shù)哪艽碳ね僖悍置?、改善口感和香味的輔料，使患者在服用時(shí)，不用水或僅用少量水就能達(dá)到搶救心腦血管急性發(fā)作患者的目的，解決了現(xiàn)有燈盞花素制劑存在的服用時(shí)必須有飲用水，否則病人難于下咽，即使勉強(qiáng)咽下也有可能會(huì)卡在食道而發(fā)生危險(xiǎn)。本發(fā)明提供的產(chǎn)品，具有穩(wěn)定性好，在常溫下能放置1年，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，口腔速釋性強(qiáng)，能在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好，能活血化瘀等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1695629SQ20041002253
公開(kāi)日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2004年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者任秀云 申請(qǐng)人:昆明一堯科技開(kāi)發(fā)有限公司