專利名稱：秋水仙堿微囊及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對痛風具有顯著鎮(zhèn)痛及抗炎作用的秋水仙堿微囊及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
當體內(nèi)代謝酶缺陷，嘌呤合成過多時，將導(dǎo)致過量的尿酸出現(xiàn)在血中，由于尿酸溶解度很低，易在關(guān)節(jié)腔，結(jié)締組織和腎臟等處結(jié)晶、沉淀，引起細胞吞噬和脫粒，溶酶體釋放各種分解酶，在人體局部產(chǎn)生組胺、緩釋肽等致炎遞質(zhì)，以致引起痛風關(guān)節(jié)炎和腎結(jié)石等病變。秋水仙堿是由百合科植物秋水仙(Colchicum autumnale L.)、百合(Lilium brownii F.E.Brownvar.cokchesteri Wils)鱗莖，麗江山慈菇(Iphigenia indica Kunth et Benth.)鱗莖、莖、葉、種子等植物中提取分離出的生物堿。中國藥典收錄的秋水仙堿是從百合科植物麗江山慈菇(Iphigenia indica Kunth et Benth.)的球莖中提取的。目前秋水仙堿是治療痛風急性發(fā)作的唯一藥物，秋水仙堿對痛風的疼痛有較快的止疼效果。秋水仙堿尚對腫瘤、肝硬化有較好的作用。但因其毒副作用大(常見的不良反應(yīng)有白細胞及血小板下降，貧血，并拌有外周神經(jīng)炎、手指發(fā)麻、全身疼痛、無力、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、厭食、腹脹、便秘、心悸等，過量時可表現(xiàn)為出血性胃腸炎、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、排水樣或帶血的大便，嚴重者休克致死。亦可見少尿、血尿、急性腎病變，甚至可發(fā)生上行性麻痹，導(dǎo)致呼吸中樞抑制死亡。)、治療指數(shù)低、胃腸道副反應(yīng)大、患者依從性低等原因，使秋水仙堿難于發(fā)揮出更多更好的作用。此外，現(xiàn)有的秋水仙堿僅有一種普通的片劑(傳統(tǒng)的老片劑)，口服后由胃腸道吸收，在組織中儲存時間較久，它能透過Visking纖維膜。由于秋水仙堿與人血紅蛋白濃度均為1×10-5～5×10-5mol/L，二者的結(jié)合率幾乎為零。隨著患者耐受性的增加，只有加大劑量來實現(xiàn)治療目的。但是這樣做會增加患者藥害的風險，損害患者的健康，尤其是對腎功能的損害等，更易產(chǎn)生永久性的傷害。因此開發(fā)毒副作用低且療效好的秋水仙堿的高新制劑是研究人員必須攻克的難題，它不僅能擴大秋水仙堿制劑的應(yīng)用范圍，而且還能實現(xiàn)社會效益和經(jīng)濟效益雙豐收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量和療效穩(wěn)定，安全性更高，對使用者胃腸道刺激較小的秋水仙堿微囊及其生產(chǎn)方法。
依據(jù)當代高新制劑的一般原理，經(jīng)過大量的科學(xué)研究與試驗，申請人發(fā)明了秋水仙堿藥物微囊技術(shù)，用該技術(shù)生產(chǎn)的秋水仙堿微囊能提高藥物靶向性，延釋和改變藥物對胃腸道產(chǎn)生的刺激作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種秋水仙堿微囊，其特征在于每個微囊含有秋水仙堿0.001-0.05mg。
所述微囊的囊材或載體材料為明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者羧甲基纖維素鹽(SCMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或幾種半合成高分子材料；或者聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一種或數(shù)種合成高分子材料。
所述囊材或載體中可加入甘草酸、齊墩果酸中的一種或幾種五環(huán)三萜型化合物酸類或其他高分子酸類化合物，用于增加產(chǎn)品的延釋效果。
所述囊材或載體中可加入檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦中的一種或幾種食用或藥用香味劑或香料，使產(chǎn)品具有適宜的香味。
所述秋水仙堿微囊的生產(chǎn)方法是將秋水仙堿先溶于溶劑中，得到含量均勻的溶液，用凝聚法，或者溶劑-非溶劑法，或者復(fù)乳包囊法，或者界面縮聚法，或者輻射化學(xué)法，或者噴霧干燥法，或者噴霧凍結(jié)法，或者空氣懸浮法等現(xiàn)有方法制得。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案是一種秋水仙堿微囊制劑，其特征在于用每粒含秋水仙堿0.001-0.05mg的微囊配入質(zhì)量百分比為0-98％的藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的制劑。
所述藥用輔料為乳糖，淀粉，糊精，PEG-2000中和一種或幾種。
本發(fā)明提供的秋水仙堿微囊經(jīng)實驗表明1、穩(wěn)定性在常溫下可放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項指標均合格，
完全符合微囊劑的技術(shù)要求；2、刺激性用大白兔做消化道刺激性實驗，刺激性為1-2級，較現(xiàn)有的片劑有明顯的改善；3、活性提高，臨床劑量下降，患者依從性提高，達到本發(fā)明的目的。
實施例1用單凝聚法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g明膠 5g制備工藝在10萬級的條件下，將明膠溶成150ml的明膠溶液，保溫于37℃，加入秋水仙堿攪拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH3.5～3.8，將反應(yīng)器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘，滴加硫酸鈉溶液(稀釋液)，在顯微鏡下觀察至聚成囊為止，立即倒入攪拌著的稀釋液中，待膠凝沉降后，傾去上清液，用稀釋液洗滌2～3次，除去未凝聚的囊材，最后再將微囊混懸于適量稀釋液中，加入37％甲醛溶液2～3ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8～9，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥后即得每粒含秋水仙堿0.001mg的微囊。
實施例2用復(fù)凝聚法生產(chǎn)秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g明膠 10g阿拉伯膠 5g制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于6ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用；取適量阿拉伯膠與秋水仙堿的上述溶液制成初乳，以3％阿拉白膠溶液300ml稀釋初乳成為O/W乳劑；另將明膠溶成300ml的明膠溶液，用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8，將將兩液反應(yīng)器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘。用10％醋酸液調(diào)節(jié)混合液至pH4.05，繼續(xù)攪拌5分鐘，以兩倍體積的水稀釋，放冷至28℃左右，然后轉(zhuǎn)移到冰水浴中迅速冷卻至10℃以下，加入37％甲醛溶液4～8ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7～8，繼續(xù)攪拌3～4小時，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥即得每粒含秋水仙堿0.005mg的微囊。
實施例3用溶劑-非溶劑法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g醋酸纖維素丁酯 12g丁酮 300g制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于300ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再將溶入醋酸纖維素丁酯其中，把盛有反應(yīng)液的反應(yīng)器置于55℃水浴中加溫攪拌45分鐘。在攪拌情況下將非溶劑異丙醚緩慢加入，當發(fā)生凝聚相分離時即將混懸的芯材包成微囊。慢慢冷至室溫，用離心法分離微囊，異丙醚洗滌，真空干燥即得每粒含秋水仙堿0.003mg的微囊。
實施例4用復(fù)乳包囊法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g乙基纖微素 5g阿拉伯膠 6g制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于125ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再將乙基纖微素溶入其中，得有機相(含適量鄰苯二甲酸二正丁酯作增塑劑)。以5％阿拉白膠溶液125ml，滴加分散在上述有機相中，形成W/O型乳劑。并進一步形成復(fù)乳。過濾，低溫干燥即得微囊直徑在50μm以下，多數(shù)為10μm左右，每粒含秋水仙堿0.001mg的微囊。該微囊的內(nèi)外層是阿拉伯膠膜，中間層是乙基纖微素膜。
實施例5用界面縮聚法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g羥乙基淀粉6g鄰苯二甲酰氯 0.3g制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于30ml的氯仿/環(huán)己烷中，加入Span85 1.5g，滴加入20ml羥乙基淀粉溶于的pH9.8的緩沖液中，乳化成W/O型乳狀液。加入鄰苯二甲酰氯攪拌30分鐘，進行交聯(lián)反應(yīng)，加環(huán)己烷稀釋，離心、微囊分別用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗滌。抽干、低溫干燥即得每粒含秋水仙堿0.045mg的微囊。
實施例6用輻射化學(xué)法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5gPVA15g硬脂酸鈣 適量制備工藝在10萬級的條件下，將PVA溶入180ml的水中，然后將秋水仙堿其中，溶解。加入3g硬脂酸鈣作乳化劑及40ml的液體石蠟油，攪拌30分鐘，形成W/O的乳劑，通入氮氣，用60Co輻射，劑量為105倫琴/h，總劑量為3×106～5×108倫琴。將輻射后的乳濁液取出，超速離心破乳，傾去析出的液狀石蠟，用乙醚和乙醇洗滌，抽干、真空低溫干燥即得每粒含秋水仙堿0.01mg的白色粉末狀微囊。
實施例7用噴霧干燥法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿0.5g乙基纖維素 13g羥丙甲纖維素適量制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿溶于180ml的乙基纖維素和羥丙甲纖維素的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在80℃～100℃，出口溫度在50℃～75℃。經(jīng)噴霧干燥即得每粒含秋水仙堿0.028mg的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實施例8用噴霧凍結(jié)法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿0.5g聚異丁基丙烯酸酯22gPEG-10000 適量制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于90ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，將PVA溶入190ml的水中，將此溶液噴射于高速攪拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低溫干燥即得每粒含秋水仙堿0.009mg的微囊。
實施例9用空氣懸浮法制備秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g海藻酸鈉 9g乙基纖維素 12g制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿先溶于90ml的1～10％的乳酸溶液中得液(1)，再將海藻酸鈉溶于90ml水中得液(2)，然后將液(1)于攪拌下加入液(2)，加完后攪拌均勻，置冰箱于5℃下靜置，分離出固體物，干燥研細(直徑為0.3～1.0mm)作心材，置流化床中，用囊材溶液(將乙基纖維素12g溶入180ml的二氯甲烷及適量環(huán)己烷中)沸騰包衣即得每粒含秋水仙堿0.018mg的微囊。
實施例10制備有香味的秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.2g乙基纖維素 12gPVA4g桔子香料 適量制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿和桔子香料溶于180ml的乙基纖維素和PVA的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在75℃～90℃，出口溫度在50℃～65℃。經(jīng)噴霧干燥即得有桔子香味的每粒含秋水仙堿0.0078mg的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實施例11制備有香味的秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿 0.5g乙基纖維素 13g
PVP 7g檸檬香料適量制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿和檸檬香料溶于190ml的乙基纖維素和PVP的異丙醇溶液中，選擇進口溫度在80℃～90℃，出口溫度在48℃～65℃。經(jīng)噴霧干燥即得有桔子香味的每粒含秋水仙堿0.05mg的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實施例12制備具有延釋作用的秋水仙堿微囊，配方秋水仙堿0.5g齊墩果酸1.0g聚異丁基丙烯酸酯22gPEG-10000 適量制備工藝在10萬級的條件下，將秋水仙堿和齊墩果酸先溶于90ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，將PVA溶入190ml的水中，將此溶液噴射于高速攪拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低溫干燥即得每粒含秋水仙堿0.035mg的微囊。該微囊具有一定延釋作用。
實施例14用秋水仙堿微囊制備藥用制劑，配方(1000粒)實施例1所得秋水仙堿微囊 2.2g乳糖15g淀粉60g糊精22gPEG-20001g制備工藝照口服制劑制備通用方法，將上述處方量的原輔料進行制粒、整粒、干燥、壓片或裝膠囊即可得秋水仙堿微囊片劑或膠囊劑或沖劑。
換用實施例12中的具有延釋作用的秋水仙堿微囊作藥用制劑加工，則可得到具有很好的延釋作用的秋水仙堿微囊制劑。
本發(fā)明提供的秋水仙堿微囊，經(jīng)藥學(xué)、藥效學(xué)研究及不良反應(yīng)觀察，其結(jié)果如下
1、水仙堿微囊穩(wěn)定性實驗含量測定參照《中國藥典》2000版中秋水仙堿片的質(zhì)量標準，與秋水仙堿片比較，結(jié)果如下

在常溫下可放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項指標均合格，完全符合微囊劑的技術(shù)要求；強光照射試驗表明微囊劑對光的穩(wěn)定性強于普通片劑。
2、活性提高，臨床劑量下降，患者依從性提高。
用實施例10所制得的膠囊(含量為0.5mg)與片劑做比較，供患者自愿試用，將40例普通痛風發(fā)作患者分組，10例用微囊膠囊，10例用片劑。結(jié)果微囊劑使用者能用完全部療程，取得滿意的療效。片劑使用者中有3例因胃腸道強烈反應(yīng)不能用完全程，另2例有輕微的不良反應(yīng)但能堅持用完，療效一般。
34例對秋水仙堿片有耐藥性的患者，用實施例12制得的微囊膠囊劑，用量同普通病人，即首次2粒，然后每3-4小時或需要時服一粒(0.5mg)。結(jié)果病人癥狀得到緩解，并能用完全程，不需要增加劑量，從而大大減輕患者痛苦和因增加劑量而導(dǎo)致的不良反應(yīng)的增加。
3、秋水仙堿微囊的消化道刺激性試驗取健康家兔8只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，每組4只，分別口服現(xiàn)有的秋水仙堿片劑和本發(fā)明的微囊制劑，藥后48h處死兔子，剖檢胃腸等消化道，觀察刺激反應(yīng)。
消化道刺激反應(yīng)級表

結(jié)果本發(fā)有的秋水仙堿微囊的刺激性為1～2級；而現(xiàn)有的秋水仙堿片為3～4級以上。表明秋水仙堿微囊的刺激性較小。
權(quán)利要求
1.一種秋水仙堿微囊，其特征在于每個微囊含有秋水仙堿0.001-0.05mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿微囊，其特征在于所述微囊的囊材或載體材料為明膠、阿拉白膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者為羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種半合成高分子材料；或者為聚酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸中的一種或數(shù)種合成高分子材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿微囊，其特征在于所述囊材或載體中可加入甘草酸、齊墩果酸中的一種或幾種五環(huán)三萜型化合物酸類或其他高分子酸類化合物，用于增加產(chǎn)品的延釋效果。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿微囊，其特征在于所述囊材或載體中可加入檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦中的一種或幾種食用或藥用香味劑或香料，使產(chǎn)品具有適宜的香味。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的秋水仙堿微囊，其特征在于所述秋水仙堿微囊的生產(chǎn)方法是將秋水仙堿先溶于溶劑中，得到含量均勻的溶液，用凝聚法，或者溶劑-非溶劑法，或者復(fù)乳包囊法，或者界面縮聚法，或者輻射化學(xué)法，或者噴霧干燥法，或者噴霧凍結(jié)法，或者空氣懸浮法等現(xiàn)有方法制得。
6.一種秋水仙堿微囊制劑，其特征在于用每粒含秋水仙堿0.001-0.05mg的微囊，配入質(zhì)量百分比為0～98％的藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的秋水仙堿微囊制劑，其特征在于所述藥用輔料為乳糖，淀粉，糊精，PEG-2000中和一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種秋水仙堿微囊，其特征在于每個微囊含有秋水仙堿0.001－0.05mg，用該微囊配入質(zhì)量百分比為0－98％的藥用輔料即可制成醫(yī)藥上可接受的任何制劑。本發(fā)明提供的秋水仙堿微囊能提高藥物靶向性，延釋和改變藥物對胃腸道產(chǎn)生的刺激作用，是一種具有較好的穩(wěn)定性及生物活性，使臨床劑量下降，患者依從性提高的純中藥制劑。
文檔編號A61K31/165GK1695603SQ20041002253
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者任楊帆 申請人:昆明一堯科技開發(fā)有限公司