專利名稱：治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等均是當今世界上最常見和危害最大的疾病之一，也是危害我國人民健康的常見病、多發(fā)病，已成為人口死亡的主要原因之一；據(jù)報告，近年來的發(fā)病率有逐年增高趨勢，而且中、青年患者不斷增加。為了達到防治的目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究工作，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如專利申請?zhí)枮?3108359，名稱為“降壓藥及其制備方法”、專利申請?zhí)枮?2134144，名稱為“益心康片及其制備方法”和專利申請?zhí)枮?1803432，名稱為“化合物(I)，其提取方法及包含所述化合物的藥物組合”。在這些技術(shù)中，第一種產(chǎn)品使用了天麻，而天麻的副作用《本草綱目》就有記載“久服天麻，遍身發(fā)紅丹”《本草從新》也云“若肝虛在血，癥見口干便閉，及犯類中風等證者，切不宜服”，現(xiàn)代藥理也證明其有一定的毒副作，臨床常見過敏性紫癜的不良反應(yīng)報道；第二種產(chǎn)品使用了制何首烏，據(jù)臨床報道，制何首烏中的大黃素、大黃酸有肝損害的副作用；第三種產(chǎn)品是單體化合物，療效單一，適用范圍小，效果不穩(wěn)定。鑒于這些情況，尋找一種藥材配伍簡單、治療效果理想，沒有毒副作用，制備工藝合理有效的治療藥物制劑成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、高血壓、腦梗塞等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理進行藥物的組方；用人參與三七進行組方、制備；本發(fā)明中選用的人參具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺、生津、安神之功效，藥理研究表明人參可提高機體免疫力，增強抗病力，調(diào)節(jié)人體膽固醇代謝，抑制高膽固醇血證的發(fā)生；此外，還可加強心臟收縮力，興奮人的神經(jīng)系統(tǒng)功能，刺激造血機能等；選用的三七祛瘀通脈，活血養(yǎng)心；藥理研究表明三七有明顯擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量的作用，并可減少心肌耗氧量，增強心肌的耐缺氧能力，因此采用人參和三七配伍做成的制劑具有活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、高血脂等有較好的療效。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。本發(fā)明還可用于肝病、抗腫瘤、老年性癡呆、腎病綜合癥、糖尿病等。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它主要由人參1～99份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七99～1份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作成注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。準確的說，它主要由人參20～80份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七80～20份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成。優(yōu)選處方由人參50份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七50份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成。本發(fā)明所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、凝膠劑、微丸劑、軟膠囊劑、分散片劑。本發(fā)明的制備方法取人參適量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，即得人參提取物；取三七，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后再與人參提取物混合均勻，然后分別制成不同的制劑；或者取人參、三七適量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，然后分別制成不同的制劑。準確的說，稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，用2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用30％～90％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，然后分別制成不同的制劑。
本發(fā)明所述制劑中的注射劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得。
本發(fā)明所述制劑中的注射劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
本發(fā)明所述制劑的分散片劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉鈉、1.0％十二烷基硫酸鈉，混勻，95％乙醇濕潤，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉鈉，混勻，壓片，即得。
本發(fā)明所述制劑的軟膠囊劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，浸膏粉與三酸甘油酯以1∶40混合均勻成藥液，囊殼處方為明膠∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得。
本發(fā)明所述制劑的微丸劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％預(yù)膠化淀粉、15.0％微晶纖維素、1.0％硬脂酸鎂，加入攪拌制粒機中，加入濃度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得。
本發(fā)明所述制劑中的片劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羥丙基纖維素，加50％乙醇濕潤后制粒，干燥，壓片，即得。
本發(fā)明所述制劑中的顆粒劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇濕潤后制粒，制成顆粒，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中人參具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺、生津、安神之功效，藥理研究表明人參可提高機體免疫力，增強抗病力，調(diào)節(jié)人體膽固醇代謝，抑制高膽固醇血證的發(fā)生。此外，還可加強心臟收縮力，興奮人的神經(jīng)系統(tǒng)功能，刺激造血機能等；三七祛瘀通脈，活血養(yǎng)心，藥理研究表明三七有明顯擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量的作用，并可減少心肌耗氧量，增強心肌的耐缺氧能力，因此采用人參和三七配伍做成制劑；具有活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝的作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、高血脂等有較好的療效。而且沒有選用有副作用的天麻、制何首烏，本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
在本發(fā)明提供的制備方法中，人參、三七采用了超微粉碎技術(shù)，可使植物細胞破壁率達到90％以上，細胞內(nèi)有效成分充分暴露，縮短了提取時間且提高提取率，可降低原材料用量，粉碎粒度的減小可加快藥物在體內(nèi)的溶解、吸收速度，提高生物利用度，增加藥效，本產(chǎn)品采用超微粉碎技術(shù)后，可以提高產(chǎn)品療效；同時本申請人通過實驗確定注射劑適宜的PH值，保證了人參、三七有效成分皂苷的穩(wěn)定，而且本發(fā)明提供了多種制劑的詳細制作工藝，可以直接用于指導實際生產(chǎn)。
申請人進行了一系列實驗，可以證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果；實驗例1粉碎工藝篩選實驗1組本發(fā)明制劑組人參、三七制成微粉(三七搗碎后，經(jīng)超微粉碎機粉碎，出料溫度為35℃～40℃)后制成的顆粒劑；實驗2組普通粉組人參、三七搗碎后，經(jīng)粉碎機粉碎后過100目篩后制成的顆粒劑；8只家兔禁食24h，2只為空白對照組，以生理鹽水灌胃；3只為實驗2組，灌胃；3只為實驗1組，灌胃。實驗組每天灌胃前臨配成11.75g·L-1的混懸液，以0.18mg·g-1的劑量灌胃，每天給藥3次，每次間隔6h，給藥一天。在最后一次給藥后7，8，9，10，11h采血5mL，血樣放置3h后，用離心機離心15min(4000r·min-1)。精密吸取血清2mL，加入3mL甲醇混勻，置恒溫振搖提取器中37℃提取1h，取出，離心15min(4000r·min-1)，取上清液定容至5mL量瓶中，經(jīng)微孔濾膜過濾，取20.0μL進樣測定。
給藥10h后血清中人參皂苷Rb1，Rg1，Re的相對峰面積(100％)組別 n 劑量(mg·g-1) 相對峰面積(100％)Rb1Rg1Re生理鹽水 2實驗1組 3 0.18 0.114 0.236 0.381實驗2組 3 0.18 0.038 0.072 0.082由實驗結(jié)果表明，本發(fā)明采用的粉碎工藝使得產(chǎn)品在家兔體內(nèi)吸收要比常規(guī)方法快，且吸收量大。
實驗例2提取工藝篩選現(xiàn)代藥理研究證明人參皂苷是人參的標志成分和活性成分；三七總皂苷為三七抗冠心病心絞痛的主要成分，是本產(chǎn)品的起效成分之一，提取工藝直接影響產(chǎn)品的療效和質(zhì)量。
①不同提取方法對總皂苷提取率的影響方法 水煎法 溫浸法 乙醇回流法 微波法 超聲法 半仿生法 超臨界萃取提取率％ 81.280.384.679.980.180.2 81.3②不同提取溶劑對總皂苷含量的影響溶劑 10％乙醇20％乙醇40％乙醇60％乙醇70％乙醇90％乙醇含量％1.033.554.393.483.372.11結(jié)果顯示本發(fā)明的提取工藝合理可行，有效成分提取率高。
實驗例3精制工藝篩選
①不同純化方法對總皂苷純度(總皂苷/浸膏)的影響方法 正丁醇萃取 氯仿萃取 大孔吸附樹脂純度％55％51％ 72％②洗脫液醇濃度的選擇醇濃度％ 干浸膏量mg 皂苷量mg 占總皂苷百分比％ 浸膏中皂苷提取量％20159.2 61.4 12.9 38.530130.5 90.6 19.0 69.460420.6 286.6 60.2 68.170720.4 438.6 92.0 64.99036.116.0 3.3 44.3實驗例4成型工藝篩選成型工藝直接關(guān)系到產(chǎn)品的性狀和在體內(nèi)的吸收利用，是本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)。
吸濕百分率的測定取一定量的浸膏粉，置五氧化二磷干燥器內(nèi)恒重48h。將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫24h，此時干燥器內(nèi)的相對濕度為75％。在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2mm的藥粉，準確稱重后置于上述玻璃干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)于25℃保存，定時(6，12，24，48，60h)稱量，按下式計算吸濕百分率，并以吸濕百分率為縱坐標，時間(h)為橫坐標作圖。
吸濕率(％)＝(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量)/吸濕前藥粉重量×100％平均崩解時間采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑或膠囊劑取6個單位，計算完全通過篩網(wǎng)時間的平均值。
(1)顆粒劑
①取浸膏粉適量，分別與可溶性淀粉、乳糖及糊精混勻，取適量按上述浸膏粉吸濕百分率測定方法進行測定。
不同配比混合物的吸濕百分率浸膏粉及輔料 輔料用量時間t/h6 12 24 4860浸膏粉 5％ 8.1612.54 16.48 18.9619.62浸膏粉+可溶性淀粉 5％ 8.0611.95 16.40 18.6219.01浸膏粉+乳糖5％ 6.719.82 13.23 15.6516.48浸膏粉+糊精5％ 7.8812.01 15.13 17.3417.25②乳糖用量對浸膏粉吸濕性的影響乳糖用量 時間t/h6 12 24 48 602％7.0810.1913.7816.2517.063％6.969.89 13.6515.7516.815％6.709.79 13.1815.4516.46(2)片劑①處方設(shè)計原輔料處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6浸膏粉(kg)0.40.40.40.40.40.4可溶性淀粉 0.3％乳糖5％5％5％糊精 5％低取代羥丙基纖維素 5％羧甲基淀粉鈉 5％硬脂酸鎂 0.5％0.5％0.5％①處方號 外觀 崩解時限(min)1 片疏松，有麻點282 硬度好，光潔 403 硬度好，有光澤度 304 硬度好，有光澤度 45
5 硬度好，有色斑 456 易脆碎，有色斑 50②低取代羥丙基纖維素用量對崩解時限的影響(n＝3)羧甲基淀粉鈉用量(％) 13579崩解時限(min)42 20 29 30 35結(jié)果顯示，采用本發(fā)明所選用的輔料所制得的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，可控；使得本發(fā)明所得的產(chǎn)品成型性好。
(3)注射劑pH值的選擇本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明產(chǎn)品含有大量皂苷，因易水解致使藥品不穩(wěn)定，其藥效降低，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請人進行了大量實驗。
①注射液pH值的選擇本申請人對6種不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩(wěn)定性。
0月3月pH值澄明度總皂苷(mg/ml)澄明度總皂苷(mg/ml)5.5 差1.52 差1.026.0 澄明 1.50 澄明 1.146.5 澄明 1.43 澄明 1.327.0 澄明 1.49 差1.417.5 差1.55 差1.088.0 差1.57 差1.01②粉針pH值的選擇pH值 澄明度成型性5.5 差欠佳6.0 差成型6.5 澄明 成型7.0 澄明 成型7.5 差欠佳8.0 差欠佳
(4)軟膠囊膠殼處方工藝的穩(wěn)定性對軟膠囊的質(zhì)量起著決定性作用，其質(zhì)量的一切變化如崩解時限、氧化、變色等與膠殼處方工藝有關(guān)。因此，尋找最佳的膠殼處方工藝，對保證質(zhì)量很關(guān)鍵。本品浸膏粉與三酸甘油酯以1∶40混合均勻成藥液，再制成軟膠囊。將制好的軟膠囊放置5個月，觀察其囊殼外觀變化，并測定其崩解時限。崩解時間的測定采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑或膠囊劑取6個單位，計算完全通過篩網(wǎng)時間的平均值。
處方號種類 比例 崩解時限囊殼外觀1 明膠、甘油、水10∶2∶137.5min 圓整、光滑、不變色2 明膠、甘油、水15∶1∶1117.8min 變硬、變色3 明膠、甘油10∶211.5min 圓整、光滑，稍變硬4 明膠、水 10∶11 25.6min 變硬、變色5 明膠 36.1min 變硬、變色結(jié)果表明，本發(fā)明選取囊殼處方為明膠∶甘油∶水＝10∶2∶13，性能良好。
(5)分散片分散片可在水中迅速崩解，形成均勻的混懸液，方便老年人、兒童以及吞咽困難的患者服用。且分散片崩解快，藥物溶出快，可提高生物利用度。分散片要求3min內(nèi)崩解，崩解劑在處方的選擇中尤為重要。在主藥與輔料用量本申請人通過處方篩選，制得的產(chǎn)品質(zhì)量好。
①處方號CMS-Na(內(nèi)加)％ CMS-Na(外加)％ SDS％ 崩解時間(min)1 4 1.0 0.52.642 4 2.0 1.51.713 5 1.0 1.00.724 5 2.0 0.51.175 6 1.0 1.50.946 6 2.0 1.00.93
結(jié)果表明，優(yōu)選處方為5％CMS-Na(內(nèi)加)，1.0％CMS-Na(外加)，1.0％SDS。
CMS-Na即羧甲基淀粉鈉，SDS即十二烷基硫酸鈉。
(6)微丸按處方稱取本品干浸膏粉及各輔料，加入攪拌制粒機中，高速攪拌3min，加入粘合劑2％HPMC溶液適量至制粒狀態(tài)，同時啟動高速攪拌及制粒電機，約30min后關(guān)閉制粒電機，繼續(xù)高速攪拌10min，出料，置烘箱于60℃以下干燥，處方優(yōu)選淀粉X1、預(yù)膠化淀粉X2、微晶纖維素X3、糖粉X4、硬脂酸鎂X5，同時在各輔料的合理范圍確定了6個水平(即占總粉末重量百分比)。
每批產(chǎn)品從微丸的圓整度(Y1)、表面光潔度(Y2)、成丸率(Y3)、丸徑(Y4)、丸徑均一性(Y5)五個方面進行評價。各指標均在批間打相對分，Y1、Y5兩項按目視法在1～10范圍內(nèi)打分；Y2因為批間差異幅度較小，在1～5范圍內(nèi)按目視法打分；Y3以40～14目大小微丸的得率為依據(jù)打分；Y4則選擇24～18目大小為最佳丸徑，根據(jù)該范圍的微丸得率打分。
處方號 X1(％)X2(％)X3(％)X4(％)X5(％)1 23- 7.2 15.0 1.22 - 7.0 11.6 5.0 0.53 22.5 2.0 15.0 - 1.04 30.0 10.0 - 6.0 0.95 36.5 12.0 8.4 12.5 1.26 40.0 8.0 12.8 7.2 -
處方號Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 ∑y1 2.0 1.5 5.0 7.0 5.0 20.52 2.5 2.0 6.5 5.6 5.4 22.03 8.0 4.0 12.09.0 10.043.04 6.0 2.5 7.0 4.0 3.0 22.55 7.0 6.5 9.0 2.5 7.0 32.06 1.0 0.5 1.5 1.0 1.0 5.0結(jié)果表明，3號為最佳處方淀粉22.5％、預(yù)膠化淀粉2.0％、微晶纖維素15.0％、硬脂酸鎂1.0％。
實驗例5對急性血瘀大鼠血液流變性的影響實驗1組益心康片(人參、制何首烏、三七、山楂)；實驗2組本發(fā)明片劑組大鼠60只，雌雄各半，體重270±25g。連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對照組外其余各組均sc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時)，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動脈采血，肝素鈉抗凝，測定血流變各指標。
組別 劑量(g/kg) 全血粘度 血漿粘度紅細胞壓積 還原粘度聚集指數(shù)變形指數(shù)高切中切 低切正常對照 -5.33±1.13 7.88±1.52 14.71±1.51 1.52±0.12 0.43±0.02 7.67±1.98 8.13±1.52 0.82±0.08模型對照 -6.85±1.74 8.65±1.95 16.73±1.46 2.13±0.14 0.50±0.06 8.56±2.51 9.12±1.54 0.68±0.15實驗1組 6.0 5.87±0.59 8.01±1.05 14.84±1.74 1.78±0.19 0.45±0.13 7.76±1.23 8.30±1.23 0.74±0.17實驗2組 6.0 5.62±1.01 7.82±0.70 14.79±1.70 1.71±0.22 0.44±0.06 7.69±3.22 8.25±2.09 0.76±0.09結(jié)果顯示，本發(fā)明制劑療效好，而且沒有選用制何首烏，不會有其帶來的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。
實驗例6對大鼠凝血酶原時間(PT)凝血酶凝結(jié)時間(TT)漿復鈣時間的影響
SD大鼠50只，體重285±15g，雌雄各半，連續(xù)給藥一周。末次給藥后1h戊巴比妥鈉麻醉后股靜脈取血，定凝血酶原時間(PT)血酶凝結(jié)時間(TT)漿復鈣時間。
組別劑(g/kg)PT(min) TT(min) 凝血時間(s)空白對照- 10.61±0.95 16.83±2.70 185.8±29.0人參2.0 15.25±0.81 21.30±2.43 103.0±21.76.0 17.12±2.10 24.25±1.95 133.7±23.2三七2.0 14.13±0.24 19.72±1.35 123.1±25.36.0 20.00±2.77 26.75±0.87 203.1±36.3人參三七2.0 16.14±0.24 22.52±1.35 101.1±25.46.0 22.00±2.77 28.88±0.87 123.1±36.5結(jié)果顯示，人參三七組方的療效優(yōu)于人參、三七單獨用藥，兩者合用、具有協(xié)同增效的效果。
實驗例7本發(fā)明制劑對血瘀模型家兔血液流變性的影響家兔36只，隨機分為4組，每組9只，♀♂各半，分別為空白對照組、模型對照組、陽性藥對照組及實驗組。各組動物先耳緣靜脈注射(iv)給藥?？瞻准澳Ｐ蛯φ战M注射生理鹽水(NS)1ml/kg，陽性藥組iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，實驗組注射0.25mg/ml的本發(fā)明注射液(以NF配成)，給藥量為1ml/kg，連續(xù)給藥兩周(14d)，于給藥的第2、13d，除空白對照組外，各兔分別經(jīng)耳緣靜脈注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日兩次，造成血瘀模型。末次給藥h后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心臟采取空腹血6ml，進行血液流變學指標檢測，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集儀，采用比濁法測定其它采用LBY-N6A+旋轉(zhuǎn)式錐板粘度儀測定。
對家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響(x±s，n＝6)組別劑量(mg/kg)體重(kg)血小板聚集(％) 纖維蛋白原(g/L)空白組 - 2.31±0.15 15.54±2.46 2.53±1.16模型組 - 2.45±0.08 38.27±15.052.73±1.41陽性藥組30 2.37±0.11 12.74±3.47 3.12±1.83實驗組 0.25 2.32±0.56 14.79±3.59 2.59±0.87結(jié)果顯示，本發(fā)明制劑療效好。
實驗例8本發(fā)明制劑抗肝缺血再灌注損傷的研究動物與分組成年健康雄性大鼠，體重240～360g，共40只，將實驗動物隨機分成假手術(shù)對照組10只，缺血再灌注組15只，治療組15只。
實驗方法術(shù)前12h禁食，可自由飲水，術(shù)前半小時置于手術(shù)室。手術(shù)室溫度為25℃左右。1.4％戍巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射麻醉，無菌條件下作上腹正中切口入腹，顯露肝門結(jié)構(gòu)，用哈巴狗鉗阻斷肝動脈、門靜脈、膽總管等肝門結(jié)構(gòu)共30min，然后開放肝門，90min后處死動物。動物麻醉后從陰莖背靜脈輸注液體，缺血再灌注組和假手術(shù)對照組為生理鹽水1ml/kg，治療組為本發(fā)明注射液1ml/kg，假手術(shù)對照組不作肝門阻斷，在肝再灌注90min后取肝組織測丙二醛、超氧化物歧化酶，從下腔靜脈采血1ml測谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶同功酶。
檢測項目及方法超氧化物歧化酶活力按黃嘌呤氧化酶法測定，丙二醛按硫代巴妥酸(TBA)法測定，用全自動生化分析儀按速率法測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶同功酶各組大鼠丙二醛、超氧化物歧化酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶同功酶的含量(x±s)假手術(shù)對照組缺血再灌注組 治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(u/l) 113±29 2729±183 2114±156谷草轉(zhuǎn)氨酶(u/l) 231±45 2990±85 2054±123乳酸脫氫酶同功酶(u/l)248±38 5904±731 3872±564丙二醛(nmol/mg) 0.88±0.08 1048±0.12 1.24±0.41超氧化物歧化酶(u/mg) 26.15±0.97 10.94±0.8817.13±0.53大鼠肝臟再灌注90min時，缺血再灌注組與治療組的肝組織丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶同功酶的升高值均多于假手術(shù)對照組，且缺血再灌注組或治療組與假手術(shù)對照組相比均有顯著差異。缺血再灌注組的肝組織丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶同功酶的升高值均多于治療組，本發(fā)明制劑具有抗肝缺血再灌注損傷的作用。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1稱取人參990g、三七10g，粉碎，2倍量20％乙醇回流提取1h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用30％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羥丙基纖維素，加50％乙醇濕潤后制粒，干燥，壓片，即得片劑，每次2片，每日3次。
本發(fā)明的實施例2稱取人參10g、三七990g，粉碎成微粉(粒徑99％以上分布小于30μm)，15倍量70％乙醇回流提取5次，每次5h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用90％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇濕潤后制粒，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例3稱取人參500g、三七500g，粉碎成微粉12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.5，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得注射液。
本發(fā)明的實施例4稱取人參800g、三七200g，粉碎成微粉(粒徑99％以上分布小于30μm)，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.5，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得注射劑。
本發(fā)明的實施例5稱取人參200g、三七800g，粉碎成微粉(粒徑99％以上分布小于30μm)，15倍量70％乙醇回流提取5次，每次5h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用90％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇濕潤后制粒，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例6稱取人參800g、三七200g，稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉鈉、1.0％十二烷基硫酸鈉，混勻，95％乙醇濕潤，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉鈉，混勻，壓片，即得分散片劑。
本發(fā)明的實施例7稱取人參200g、三七800g，稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，浸膏粉與三酸甘油酯以1∶40混合均勻成藥液，囊殼處方為明膠∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實施例8稱取人參500g、三七500g，稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％預(yù)膠化淀粉、15.0％微晶纖維素、1.0％硬脂酸鎂，加入攪拌制粒機中，加入濃度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得微丸劑。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑，其特征在于按照重量組分計算，它主要由人參1～99份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七99～1份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作成注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑，其特征在于按照重量組分計算，它主要由人參20～80份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七80～20份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑，其特征在于按照重量組分計算，它主要由人參50份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的人參提取物，與三七50份或者是相應(yīng)重量份經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的這種治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑，其特征在于所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、凝膠劑、微丸劑、軟膠囊劑、分散片劑。
5.如權(quán)利要求1-4所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于取人參適量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，即得人參提取物；取三七，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后再與人參提取物混合均勻，然后分別制成不同的制劑；或者取人參、三七適量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，再精制、濃縮，干燥后粉碎，然后分別制成不同的制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，用2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用30％～90％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，然后分別制成不同的制劑。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；再加入注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加入適量注射用氯化鈉并使之溶解；加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
9.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑的分散片劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉鈉、1.0％十二烷基硫酸鈉，混勻，95％乙醇濕潤，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉鈉，混勻，壓片，即得。
10.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑的軟膠囊劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，浸膏粉與三酸甘油酯以1∶40混合均勻成藥液，囊殼處方為明膠∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得。
11.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑的微丸劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％預(yù)膠化淀粉、15.0％微晶纖維素、1.0％硬脂酸鎂，加入攪拌制粒機中，加入濃度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得。
12.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羥丙基纖維素，加50％乙醇濕潤后制粒，干燥，壓片，即得。
13.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的顆粒劑這樣制備稱取人參、三七，粉碎成微粉粒徑99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，濾過，減壓濃縮，減壓回收乙醇，用大孔吸附樹脂精制，用60％乙醇洗脫，收集流出液至無色，流出液經(jīng)減壓回收乙醇，濃縮、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇濕潤后制粒，制成顆粒，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥藥物制劑及其制備方法，采用人參和三七配伍做成制劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用；本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、高血脂等有較好的療效，本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。
文檔編號A61K9/00GK1569160SQ20041002251
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者于文勇 申請人:北京奇源益德藥物研究所