專利名稱：含哌啶物質(zhì)p拮抗劑的微乳液預(yù)濃縮物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其中活性劑為哌啶物質(zhì)P拮抗劑的新的藥物組合物，哌啶物質(zhì)特別是指N-苯甲?；?2-芐基-4-(氮雜萘?；?氨基)哌啶，該藥物組合物可用于治療和預(yù)防例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁、社交恐怖癥，或呼吸疾病如哮喘和慢性支氣管炎。1-乙?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑是例如在歐洲專利EP0532456B1公開的一組物質(zhì)，該公開的內(nèi)容包括在本文作為參考。類似的，在出版的歐洲專利申請(qǐng)EP0707006A中公開了N-苯甲?；?2-芐基-4-(氮雜萘酰基-氨基)哌啶及其作為物質(zhì)P拮抗劑的活性，其公開內(nèi)容引入本文供參考。
哌啶物質(zhì)P拮抗劑，例如在EP0532456B1和EP0707006A中公開的哌啶物質(zhì)P拮抗劑，對(duì)于常規(guī)投藥，尤其是蓋倫(galenic)組合物表現(xiàn)出高度特異性的困難，尤其包括在對(duì)劑量的反應(yīng)上，病人之間和病人本身的藥物生物利用度和變異性的問題，迫使需要開發(fā)非常規(guī)劑量形式。
本發(fā)明令人驚異地獲得了含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑的穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物具有使人感興趣的生物利用度特性并可降低病人之間和體內(nèi)生物利用度參數(shù)的變異性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些新的組合物可以克服或基本上克服以前遇到的困難，已經(jīng)證明本發(fā)明組合物的有效劑量可產(chǎn)生相伴隨的增強(qiáng)作用并同時(shí)降低病人和病人之間吸收/生物利用度水平的變異性。因此，可獲得上述哌啶物質(zhì)P拮抗劑可耐受劑量水平的有效療法，并可允許對(duì)各個(gè)個(gè)體日劑量需求的更接近的標(biāo)準(zhǔn)化和最優(yōu)化。因此，出現(xiàn)潛在的不需要的副作用的可能性和總的治療成本都降低了。
本發(fā)明一方面提供了含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑的自發(fā)可分散的藥物組合物，該哌啶物質(zhì)P拮抗劑下文也被稱為活性劑。
上述可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選采用液體形式，或由至少一種液體組分制備，優(yōu)選是微膠粒前體。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“可自發(fā)分散藥物組合物”是指這樣一個(gè)體系，該體系可產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)，例如固體或優(yōu)選液體顆粒，如小滴和/或納米顆粒，和/或微膠粒組合物，如含水的微膠粒如那些直徑達(dá)1000納米的含水微膠粒，當(dāng)其在含水介質(zhì)如水中被稀釋時(shí)，以例如1:10組分對(duì)水的稀釋比稀釋時(shí)，或者是在胃液中例如口服后在刺激性條件下以類似的稀釋比15-37℃條件下被稀釋時(shí)，可產(chǎn)生上述膠體結(jié)構(gòu)。這里所述的自發(fā)可分散的藥物組合物也被稱之為本發(fā)明藥物組合物。當(dāng)使得本發(fā)明組合物的組分在含水介質(zhì)中互相接觸如通過短時(shí)間的手搖，例如手搖10秒鐘，可自發(fā)地或基本上自發(fā)地產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明組合物是熱力學(xué)穩(wěn)定的，如可穩(wěn)定至少15分鐘至4小時(shí)，甚至達(dá)到24小時(shí)。典型的，它們含有平均直徑小于約300nm(3,000_)例如小于約200nm(2,000_)的可分散結(jié)構(gòu)，上述直徑是通過標(biāo)準(zhǔn)光散射技術(shù)例如采用Malvern Zetasizer 3000測(cè)量的。當(dāng)然平均直徑大于200nm的顆粒也可能存在，但是這些顆粒優(yōu)選占總重量少于506重量，例如每份重量少于10-20％。優(yōu)選它們含有平均直徑小于約150nm(1,500_)，典型的小于約100nm(1,000_)和通常大于5nm(50_)的小滴或納米顆粒?；蛘?，在稀釋由含有微膠粒和納米顆粒的混合物的同時(shí)生成該可自發(fā)分散藥物組合物。微膠?？芍饕獮閱蜗嗟暮突旧戏遣煌该鞯?，即通過光學(xué)顯微裝置觀察時(shí)為透明的或發(fā)乳白色光的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)納米顆粒所占的比例與溫度有關(guān)，但是還是可以獲得足夠的生物利用度特性。
本發(fā)明另一方面提供了含有哌啶物質(zhì)p拮抗劑作為活性劑和一種載體介質(zhì)的可自發(fā)分散藥物組合物，載體介質(zhì)包含1)親水組分，和2)表面活性劑。
上述可自發(fā)分散藥物組合物優(yōu)選口服給藥。方便的，哌啶物質(zhì)P拮抗劑是水不溶性的，如溶解度低于0.001％如為0.001至0.0001％。方便的，活性劑以自由基形式使用。
如在上述歐洲專利申請(qǐng)中公開的，活性劑在標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)或體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出物質(zhì)P拮抗劑活性。
上述的哌啶可為其類似物或多取代(如二-或三-取代)的哌啶衍生物。活性劑不僅包括歐洲專利申請(qǐng)中提及的化合物，也包括下述類似物及其鹽例如a)1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-(1-異丙氧基苯基)乙?；鵠哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷，b)(2S-順式)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-)哌啶胺[CP-99994]，c)順式-3-((3-甲基-5-三甲基甲硅烷基)芐氧基-2-苯基哌啶，d)4-苯基-4-((1-(3,5二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)甲基)哌啶[L-733060]，e)2-苯基-3-(3,5-二(三氟甲基)芐氧基)哌啶[L-733060]，f)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基芐基)乙?；被鵠-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙?；?氨基]丙烷g)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基芐基)乙?；被鵠-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，h)(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-芐基)-(2S-苯基-1-哌啶-3S-基)胺[GR-205171]，i)(-)-(B)-順式-4-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺。
上述活性劑中優(yōu)選是例如在EP 0532456B中要求的1-乙酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是EP 0707006A中所述化合物如N-苯甲?；?2-芐基-4-(氮雜萘?；?氨基)哌啶，和最優(yōu)選的是(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺，這里稱之為化合物A，如在EP 707006中所述。
本發(fā)明組合物也可包含含有另外的組分的載體介質(zhì)。本發(fā)明組合物中可以含有的典型的其它組分是例如在Fielder,H.P.“藥物、化妝品和介面物質(zhì)助劑百科全書(Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete)”,Editio Cantor,D-7960 Aulendorf,4th，增訂版(1996)中所述的那些。
根據(jù)本發(fā)明，活性劑的量至多占本發(fā)明組合物的約20％重量，例如從約0.05％重量開始?；钚詣﹥?yōu)選占組合物的0.5％-15％重量，例如約1％-10％，優(yōu)選1.5-2％重量。
典型的親水組分在水中的溶解度在25℃至少是1g/100ml或更多，例如至少是5g/100ml，優(yōu)選這使得活性劑和水可以快速混合。這種混合取決于通常的試驗(yàn)條件，例如取決于多種色譜分析方法如氣相色譜法(GC)。親水組分也可方便地是與有機(jī)溶劑如乙醚混溶的。優(yōu)選的親水組分可以是醇，例如與水混溶的醇，如無水乙醇或甘油。其它醇包括二醇，例如任何通過氧化物如環(huán)氧乙烷得到的二醇，例如1,2-丙二醇。其它的實(shí)例包括多元醇，例如聚亞烷基二醇，例如聚(C2-3)亞烷基二醇。聚亞烷基二醇的典型的實(shí)例是聚乙二醇，例如優(yōu)選是分子量為200-1000道爾頓，更優(yōu)選200-400道爾頓，和再優(yōu)選400道爾頓的聚乙二醇?；蛘?，親水組分可以優(yōu)選含有N-烷基吡咯烷酮，例如N-(C1-4烷基)吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮；三(C1-4)烷基檸檬酸酯如三乙基檸檬酸酯，二甲基異山梨醇，(C5-C13)鏈烷酸如辛酸，或碳酸丙二醇酯。最優(yōu)選的是三乙基檸檬酸酯或丙二醇。
親水組分可以含有主要的或唯一的組分，例如醇，如C1-4醇如乙醇，或含有另外如選自部分低級(jí)醚或低級(jí)鏈烷醇的共組分。特別優(yōu)選的部分醚是那些已知的和可在市場(chǎng)上買到的醚，例如Transcutol(其分子式是C2H5-[O-(CH2)2]2-OH),Glycofurol(也被稱之為四氫化糠基醇聚乙二醇醚)，或低級(jí)鏈烷醇如乙醇。優(yōu)選的鏈烷醇組分包括乙醇，1,2-丙二醇或聚乙二醇，如分子量在100-600道爾頓，如聚乙二醇400。當(dāng)乙醇存在時(shí)，其含量可占親水組分的0至，例如1-60％重量，優(yōu)選20％-約55％重量，更優(yōu)選約40％-約50％重量。親水組分也可以方便含有乙醇作為唯一的組分。典型的親水組分與親水共組分的比是約0.5∶1至約2∶1。
親水組分占本發(fā)明組合物重量的5-50％重量，例如占10％-50％，優(yōu)選15-40％重量，更優(yōu)選約20％-約30％重量，例如15-35％重量。
在本發(fā)明中使用的合適的表面活性劑的實(shí)例是，例如優(yōu)選高HLB值，如HLB＞10的表面活性劑(ⅰ)天然或氫化蓖麻子油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，即天然的或氫化的聚氧乙烯甘醇酸酯化植物油，如天然或氫化的聚氧乙烯甘醇酸酯化蓖麻籽油。天然或氫化的蓖麻籽油可與環(huán)氧乙烷以約1∶35至約1∶60的摩爾比反應(yīng)，任選從產(chǎn)物中除去聚乙二醇組分。上述多種表面活性劑均可從市場(chǎng)購(gòu)得。聚乙二醇-氫化蓖麻籽油可以商品名CREMOPHOR購(gòu)得，其中特別合適的其商品名是CREMOPHOR RH 40，其皂化值約為50-60，和酸值小于約1，水含量(Fischer)小于約2％，和nD60約為1.453-1.457和HLB約為14-16；和CREMOPHOR RH 60，其皂化值約為40-50，和酸值小于約1，碘值小于約1，水含量(Fischer)約4.5-5.5％，和nD25約為1.453-1.457和HLB約為15-17。該組中特別優(yōu)選的產(chǎn)品是CREMOPHOR RH 40。此外，合適的聚乙二醇蓖麻子油如商品名為CREMOPHOR EL的，其分子量(通過蒸汽滲透壓測(cè)定法測(cè)定)約為1630,皂化值約為65-70，和酸值約為2，碘值約為28-32和nD25約為1.471，及HLB約為12-14。也可采用的類似或相同的其它合適的產(chǎn)品是商品名為NIKKOL(例如NIKKOL HCO-40和HCO-60),MAPEG(例如MAPEGCO-40h),INCROCAS(例如INCROCAS 40),和TAGAT(例如聚氧乙烯甘油-脂肪酸酯如TAGAT RH 40)的各種表面活性劑(tenside)。優(yōu)選的聚乙氧基化甘油酯為TAGAT TO,HLB值為1.13的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯。這些表面活性劑在Fiedler loc.cit.(引文同上)中作了進(jìn)一步說明，該文獻(xiàn)也作為參考文獻(xiàn)包括在本文內(nèi)。
(ⅱ)屬于聚氧乙烯烷基醚類的相關(guān)產(chǎn)品，以商品名BRIJ購(gòu)得，例如Brij 35，其HLB值約為16.9。
(ⅲ)聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯[也叫作聚山梨酯(polysorbates)]，例如含有4-25亞烷基部分，例如已知的和市場(chǎng)上可以購(gòu)得的商品名為TWEEN(Fiedler(引文同上)p1300-1304，這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))的單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯，包括下述TWEEN產(chǎn)品20[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)脫水山梨醇一月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)脫水山梨醇一油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯]，該類中特別優(yōu)選的產(chǎn)品是TWEEN 40和TWEEN 80。
(ⅳ)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知類型的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得的商品名為MYRJ(Fiedler(引文同上)，2,P834-835，這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))的聚氧乙烯硬脂酸酯。該類中特別優(yōu)選的產(chǎn)品是MYRJ 52,其nD50約為1.1，熔點(diǎn)約為40-44℃,HLB值約為16.9，酸值約為0-1，和皂化值約為25-35。其它相關(guān)的產(chǎn)品包括聚乙氧基化飽和羥基脂肪酸，它可通過將飽和羥基脂肪酸例如C18-20與諸如環(huán)氧乙烷或聚乙二醇反應(yīng)進(jìn)行制備。本發(fā)明合適的實(shí)例包括已知的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得，例如從BASF公司購(gòu)買，商品名為Solutol。特別優(yōu)選的是Solutol HS 15，它是已知的，如在BASF公司的技術(shù)廣告為MEF 151E(1986)中已知，它含有重量約70％聚乙氧基化12-羥基硬脂酸酯和重量約30％未酯化的聚乙二醇組分。Solutol HS 15的氫化值為90-110，皂化值為53-63，和酸值最大為1，以及最高水含量為0.5％重量。
(ⅴ)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知類型的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得的商品名為PLURONIC,EMKALYX和POLOXAMER的產(chǎn)品(Fiedler，(引文同上)，2,p.959，引入本文供參考)。該組中特別優(yōu)選的是PLURONIC F68，其熔點(diǎn)約為52℃和分子量約為6800-8975。該類中更優(yōu)選的產(chǎn)品是POLOXAMER 188，其HLB值約為29。
(ⅵ)丙二醇單-和雙-脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯(也是已知的，可以商品名MIGlYOL 840購(gòu)得)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇硬脂酸酯等(Fiedler(引文同上)，2,P808-809，這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。丙二醇單C8酯包括Sefsol 218(Nikko Chemicals)和Capryol 90(gattefosse)。
(ⅶ)生育酚酯如醋酸生育酚和琥珀酸生育酚(HLB約為16)。
前述類別中沒有包括在內(nèi)的其它離子型表面活性劑包括(ⅰ)多庫(kù)酯鹽，如二辛基磺基琥珀酸鹽或相關(guān)的化合物，例如二-[2-乙基己基]琥珀酸鹽(Fiedler(引文同上)1,p.107-108，這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。
(ⅱ)磷脂，特別是卵磷脂(Fiedler(引文同上)2,p943-944,這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。適用的卵磷脂尤其包括大豆卵磷脂。
表面活性劑優(yōu)選選自具有親水-親脂平衡值(HLB)至少為10的產(chǎn)品，例如Cremophor，例如Cremophor RH 40。表面活性劑包括那些含有聚氧乙烯部分的表面活性劑。
本發(fā)明組合物含有5-80％重量，優(yōu)選10-70％重量，更優(yōu)選20-60％重量和再優(yōu)選約40％-55％重量的表面活性劑。
本發(fā)明組合物還可含有親脂相或親脂組分。這些組合物可以產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)的乳液，優(yōu)選微膠粒形式的含水微乳液，在與含水介質(zhì)混合時(shí)形成。
本發(fā)明另一方面提供了可自發(fā)分散藥物組合物，優(yōu)選以含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑的微乳液預(yù)濃縮物的形式存在。
本發(fā)明再一方面提供了可自發(fā)分散藥物組合物，優(yōu)選以微乳液預(yù)濃縮物形式存在，它含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑如化合物A，和含下述組分的載體介質(zhì)1)親水相，2)親脂相，和
3)表面活性劑。
本發(fā)明上述組合物可以產(chǎn)生o/w(水包油)微乳液類型的“微乳液預(yù)濃縮物”的形式存在。在說明書中定義的“微乳液預(yù)濃縮物”是指在含水介質(zhì)如水中，例如當(dāng)以1∶1至1∶10例如1∶10的比例，或口服后在胃酸中，被稀釋后能夠自發(fā)形成微乳液的組合物。典型的，“微乳液”是輕微不透明的、乳白色、非不透明或基本上非不透明的膠體分散液，是當(dāng)其組分與含水介質(zhì)接觸時(shí)自發(fā)的或基本上自發(fā)形成的。微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的并含有平均直徑小于約2000_的分散顆粒。通常，微乳液含有平均直徑小于約1500_的小滴或液體納米顆粒，典型的小于100nm，通常大于10nm，和穩(wěn)定時(shí)間超過24小時(shí)。
自然的，上述含有親水相，親脂相和表面活性劑的本發(fā)明組合物例如在稀釋前，如優(yōu)選為特別是單一相體系形式，例如w/o微乳液或其它微膠粒組合物的親水組分，親脂組分和表面活性劑。
在該本發(fā)明組合物中還含有水相，優(yōu)選水，可以是微乳液的形式存在。
當(dāng)存在親脂組分時(shí)，該親脂組分優(yōu)選其HLB值小于10，例如大至8，并且可含有(ⅰ)中鏈脂肪酸甘油三酯，(ⅱ)混合單-，二-，三-甘油酸酯，(ⅲ)酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油，(ⅳ)單-和二-甘油酸酯的混合物，或純的或基本上純的單-或二-甘油酸酯，(ⅴ)脫水山梨醇脂肪酸酯，(ⅵ)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯及其類似物，和(ⅶ)其它合適的組分如甘油三乙酸酯及其類似物。其中的-些，例如(ⅲ)-(ⅶ)，表現(xiàn)出類表面活性劑活性，因此也可定義為共-表面活性劑。
(ⅰ)合適的中鏈脂肪酸甘油三酯，是中性油，例如中性植物油，特別是分餾的椰子油，如那些已知的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得的商品名為Captex,Myritol,Capmul,Captex,Neobee和Mazold的油；Miglyol 812是最優(yōu)選的。Miglyol 812是一種含有辛酸-癸酸甘油三酯和分子量約為520道爾頓的分餾椰子油。脂肪酸組分=C6 max約3％，C8約50-65％，C10約30-45％，C12max約5％，酸值約為0.1；皂化值約為330-345；碘值最大為1。Miglyol 812可由Huls公司購(gòu)得。對(duì)這些甘油三酯在Fiedler(引文同上)vol.,p.,中進(jìn)行了描述，該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi)。
(ⅱ)混合單-，二-，三-甘油酯，優(yōu)選含有C8-C10或C12-20脂肪酸單-，二-和三-甘油酯的混合物，特別是混合的C16-18脂肪酸單-，二-和三-甘油酯。上述混合的單-，二-和三-甘油酯的脂肪酸組分可同時(shí)含有飽和和不飽和的脂肪酸殘基。但是優(yōu)選它們主要含有不飽和脂肪酸殘基，特別是C18不飽和脂肪酸殘基。合適的混合單-，二-和三-甘油酯含有至少60％，優(yōu)選至少75％，更優(yōu)選至少85％重量C18不飽和脂肪酸(例如亞麻酸，亞油酸和油酸)單-，二-和三-甘油酯。合適的混合單-，二-和三-甘油酯含有少于20％例如約15或10％重量或更少的飽和脂肪酸(例如棕櫚酸和硬脂酸)的單-，二-和三-甘油酯。混合的單-，二-和三-甘油酯優(yōu)選主要含有單-，和二-甘油酯，例如單-和二-甘油酯占至少50％，更優(yōu)選至少70％(基于親脂相或組分的總重量)。更優(yōu)選的單-和二-甘油酯占親脂組分的至少75％(例如約80％或85％)重量。優(yōu)選單甘油酯占親脂組分(混合的單-，二-和三-甘油酯)總重量的約25％-約50％重量。更優(yōu)選存在約30％-40％(例如35％-40％)單甘油酯。優(yōu)選二甘油酯占親脂組分(混合的單-，二-和三-甘油酯)總重量的約30％-約60％。更優(yōu)選存在約40％-約55％(例如48-50％)的二甘油酯。合適的三甘油酯占親脂組分(混合的單-，二-和三-甘油酯)總重量的至少5％，但少于約25％。更優(yōu)選存在約7.5％-約15％(例如約9-12％)的三甘油酯?；旌系膯?，二-，三-甘油酯是通過將各個(gè)單-，二-或三-甘油酯以合適的相對(duì)比例混合進(jìn)行制備的。但是它們方便地含有植物油與甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)品，這些植物油如杏仁油、花生油、橄欖油、桃仁油、棕櫚油或優(yōu)選玉米油、葵花籽油或紅花油，和最優(yōu)選玉米油。這些酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的獲得參見GB2 257 359或WO 94/09211，該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi)。當(dāng)制備明膠軟膠囊時(shí)優(yōu)選首先除去甘油得到“基本上不合甘油的批量”。純化的玉米油和甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)品提供了特別合適的混合的單-，二-和三-甘油酯，這里稱之為“精制油”。根據(jù)GB 2 257 359或WO 94/09211進(jìn)行制備。
(ⅲ)親脂組分可以另外含有例如可藥用油，優(yōu)選含有不飽和組分如植物油或魚油。親脂組分可含有合適的酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油，如可通過多種天然植物油(例如玉米油、核油，杏仁油、花生油、橄欖油、大豆油、葵花籽油、紅花油和棕櫚油或上述油的混合物)與聚乙二醇在合適的催化劑存在下反應(yīng)得到，其平均分子量為200-800。上述步驟是已知的，而且實(shí)例公開于US專利3288824中。酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化玉米油是特別優(yōu)選的。酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油是已知的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得的，商品名為L(zhǎng)ABRAFIL(H.Fiedler(引文同上)vol.2,P707，這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。實(shí)例為L(zhǎng)ABRAFIL M 2125CS(從玉米油得到，其酸值約小于2，皂化值為155-175，和HLB值3-4，及碘值90-110)，和LABRAFIL M 1944 CS(從核油得到，其酸值約2，皂化值為145-175，及碘值60-90)。也可使用LABRAFIL M 2130CS(是C12-18甘油酯和聚乙二醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物，熔點(diǎn)約為35-40℃，酸值約小于2，皂化值為185-200和碘值約小于3)。優(yōu)選酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油是可以例如從GattefosséSaint-Priest Cedex,France得到的LABRAFIL M 2125 CS。
(ⅳ)單-，二-和單/二甘油酯，例如C8-C10脂肪酸單-,二和三-甘油酯包括Capmul MCM,Akoline MCM(從Karlsshamns公司獲得)，Imwitor308和Imwitor 988(從Contensio公司獲得)，其HLB值約3.8(從Contensio公司獲得)，和特別是辛酸或癸酸與甘油的酯化產(chǎn)品。該組中優(yōu)選的產(chǎn)品是例如含有或基本上由辛酸/癸酸單-和二-甘油酯組成。C8-C10單-和二-甘油酯含有6-10mol％的聚氧乙烯基團(tuán)，例如Softigen767可由Contensio Chemicals獲得)。單甘油酯例如一油酸酯，一棕櫚酸甘油酯和一硬脂酸甘油酯，例如已知的和可從市場(chǎng)上購(gòu)得的商品名為Myvatex,Myvaplex，和Myverol(Fiedler(引文同上)2.,p.1044,該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))的產(chǎn)品以及乙酰化的，例如單-和二-乙酰化單甘油酯，例如已知商品名為Myvacet(Fiedler(引文同上)2.,p.1043,該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))的產(chǎn)品。最優(yōu)選的是Capmul MCM。
(ⅴ)脫水山梨醇脂肪酸酯，例如已知可從市場(chǎng)上購(gòu)得的商品名為Span的產(chǎn)品，例如包括脫水山梨醇-單月桂酸酯(HLB8.6)，-單棕櫚酸酯(HLB6.7)，-單硬脂酸酯(HLB4.7)，-三硬脂酸酯(HLB2.1)，-單油酸酯(HLB4.3)和-三油酸酯(HLB1.8)(Fiedler(引文同上)2.,p.1430,該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。
(ⅵ)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-單月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯以及特別是季戊四醇鹽-脂肪酸酯(Fiedler(引文同上)2.,p.1158-1160，該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))。
(ⅶ)其它合適的組分包括甘油三乙酸酯或(1,2,3)-甘油三乙酸酯(Fiedler(引文同上)2.,p.1580，該文這里作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi))；以及甾醇和其衍生物。
當(dāng)存在親脂組分時(shí)，它可占本發(fā)明組合物的5-85％重量，例如10-85％重量，優(yōu)選15-70％重量，更優(yōu)選約20％-約50％重量。優(yōu)選的，親水組分、親脂組分和表面活性劑的相對(duì)比例在標(biāo)準(zhǔn)三維坐標(biāo)圖上的變化是在保持在“微乳液”的范圍內(nèi)變化。
本申請(qǐng)人也完成了微乳液預(yù)濃縮物形式的本發(fā)明組合物，該組合物不含精制魚油和/或乙醇和/或酯基轉(zhuǎn)移乙氧基化植物油。
本發(fā)明組合物也可含有另外的添加劑或成分，例如抗氧化劑(如抗壞血酸棕櫚酸酯，丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚)，抗微生物劑，酶抑制劑，穩(wěn)定劑和/或防腐劑。這些添加劑或成分占本發(fā)明組合物總重量的約0.05-5％，優(yōu)選0.05-1％重量。本發(fā)明組合物也可包括甜味劑或增味劑，其含量占本發(fā)明組合物總重量的至多約2.5或5％重量。
本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明組合物的制備方法，該方法包括將活性劑和(1)親水組分，(2)表面活性劑，和任選(3)親脂組分緊密結(jié)合成為混合物。
當(dāng)需要時(shí)，本發(fā)明組合物優(yōu)選配混制成單位劑量形式，例如通過將其填充入口服膠囊殼。該膠囊殼可為軟或硬的明膠膠囊殼。當(dāng)組合物以單位劑量形式存在時(shí)，各個(gè)單位劑量適合含有0.1-100mg活性劑，例如0.1mg,1mg,5mg,10mg,15mg,25mg或50mg,優(yōu)選含有10至100mg活性劑，更優(yōu)選10-50mg，例如15,20,25或50mg，更優(yōu)選5-20mg，最優(yōu)選5或10mg活性劑。上述合適的單位劑量可每日施用1-5次，這取決于治療的目的，治療期等。但是，如果需要，組合物可以飲料溶液的形式存在并可含有水或其它含水體系，如水果汁、牛奶等從而提供適合飲用(如按約1∶10至約1∶100稀釋)的例如膠體體系。
本發(fā)明組合物，例如后面提供的實(shí)施例，通過標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性，例如具有高達(dá)1年，2或3年甚至更長(zhǎng)的保存壽命穩(wěn)定性。微膠粒前體形式的本發(fā)明組合物可以產(chǎn)生穩(wěn)定的含水微膠粒，例如持續(xù)高達(dá)1天或更長(zhǎng)。本發(fā)明的一組組合物可具有在加水時(shí)可產(chǎn)生含水微乳液(平均顆粒大?。?,000_(200nm)，例如＜1500_(150nm))的高穩(wěn)定性。
本發(fā)明組合物口服時(shí)極具優(yōu)勢(shì)，例如根據(jù)濃度口服時(shí)極具優(yōu)勢(shì)和在標(biāo)準(zhǔn)生物利用度試驗(yàn)中得到高水平的生物利用度。上述試驗(yàn)是在動(dòng)物如大鼠或狗或健康志愿者身上進(jìn)行的，采用色譜法，例如HPLC，或特異性或非特異性單克隆藥盒測(cè)定血液中活性劑的水平。例如，給狗p.o.施用實(shí)施例5組合物，采用特異性單克隆抗體通過ELISA檢測(cè)獲得令人驚奇的高CMAX值。
藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如吸收和血液水平，也令人驚奇地變得更加容易預(yù)測(cè)并消除或減少了施用時(shí)吸收不穩(wěn)定的問題。另外本發(fā)明組合物對(duì)表面活性劑物質(zhì)如存在于胃腸道內(nèi)的膽汁鹽是有效的。這就是說，該組合物可以完全分散在含有上述天然表面活性劑的含水體系中，因此可就地產(chǎn)生穩(wěn)定的和不發(fā)生活性劑沉淀的或其它破壞精細(xì)顆粒結(jié)構(gòu)的微乳濁液或含水微膠粒體系。口服時(shí)該組合物的功能基本上不受下面因素的影響和/或破壞在任何具體時(shí)間膽汁鹽的相對(duì)存在或不存在，或者針對(duì)任何個(gè)體。也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物可以減輕病人個(gè)體之間和體內(nèi)劑量反應(yīng)的變異性。
本發(fā)明組合物的應(yīng)用可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中觀察到，例如可用于產(chǎn)生治療有效活性劑血液水平的劑量下已知的活性劑的適應(yīng)癥。在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可觀察到本發(fā)明組合物的生物利用度的增加。例如，可采用本發(fā)明組合物治療社交恐怖癥，給例如通過初步DSM-Ⅲ-R診斷，如采用DSM-Ⅲ-R的結(jié)構(gòu)化臨床交談(StructuredClinical Interview)如在12周的開放臨床試驗(yàn)中診斷為社交恐怖癥的病人施用。治療開始采用例如每天10mg的活性劑并可根據(jù)臨床反應(yīng)和副作用增加劑量。例如第4,8和12周，病人完成其自我測(cè)試作為基線。這些測(cè)試包括對(duì)負(fù)面評(píng)估等級(jí)的恐懼，避免社交和壓力的等級(jí)，社交焦慮想法問卷，對(duì)問卷的恐懼，狀態(tài)-形狀焦慮調(diào)查，Beck抑郁調(diào)查，在自我測(cè)試?yán)锷缃徽{(diào)整等級(jí)，和Sheehan障礙等級(jí)。對(duì)反應(yīng)例如在終點(diǎn)速率對(duì)臨床整體印象的變化通過用中等程度改善或明顯改善進(jìn)行說明。
本發(fā)明組合物中活性劑的劑量與含有所述活性劑的已知組合物相比達(dá)到相同或高達(dá)一半的數(shù)量級(jí)。本發(fā)明組合物在約0.1mg至約40mg/天活性劑，優(yōu)選約0.1至約20mg/天，例如最優(yōu)選約0.1-約1mg/天的活性劑濃度時(shí)對(duì)呼吸疾病表現(xiàn)出活性，和對(duì)一個(gè)75千克體重的哺乳動(dòng)物在約5-約10mg/天活性劑量時(shí)對(duì)CNS疾病表現(xiàn)活性。
本發(fā)明組合物可具體用于治療和預(yù)防在EP0532456B1和EP0707006A2中公開的疾病情況，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)包括在內(nèi)，它包括治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括抑郁、精神抑郁、社交恐怖癥，極度恐慌和嘔吐，本發(fā)明組合物也可用于治療呼吸疾病如哮喘和慢性支氣管炎。對(duì)于這些適應(yīng)癥，合適的劑量當(dāng)然取決于例如本發(fā)明所采用的具體組合物，所給藥的病人，給藥方式和欲治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
化合物A的典型劑量對(duì)哮喘和慢性支氣管炎是0.1-1mg/天，和對(duì)體重75千克哺乳動(dòng)物抑郁和社交恐懼癥是5-10mg/天活性劑，如實(shí)施例5劑型。
因此，本發(fā)明另一方面提供了對(duì)患有可用哌啶物質(zhì)P拮抗劑治療的疾病的患者的治療方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
1在室溫?cái)嚢柘聦⒒衔顰溶于(1)并在攪拌下向得到的溶液中加入(2)和(3)。將所得混合物的0.5毫升部分填充入1號(hào)硬膠囊并密封，例如采用Quali-Seal技術(shù)進(jìn)行，或填充入軟膠囊中。在實(shí)施例1a和1b的另一方案，將化合物A分散入組分1)，2)和3)的混合物中并與組分4)混合。
2通過將組分彼此混合制備載體介質(zhì)，然后通過攪拌將化合物A溶于載體介質(zhì)中。
3精制油=“精制甘油-酯基轉(zhuǎn)移玉米油”?；旧蠠o甘油，如在GB2 257 359和WO 94/09211所述。
上述組合物1-8在4小時(shí)后仍澄清，看不到相分離或沉淀出現(xiàn)。
權(quán)利要求
1．含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑的可自發(fā)分散的藥物組合物。
2．含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑和含下述(組分)的載體介質(zhì)的可自發(fā)分散藥物組合物1)親水組分，和2)表面活性劑。
3．口服施用的權(quán)利要求1或2組合物。
4．上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物含有親脂組分。
5．含有(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺作為活性劑和含下述(組分)的載體介質(zhì)的藥物組合物1)親水相，2)親脂相，和3)表面活性劑。
6．權(quán)利要求1-4任-項(xiàng)所述的藥物組合物，含有(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺。
7．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，為微乳液預(yù)濃縮物形式。
8．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中親水組分包括檸檬酸三乙基酯或丙二醇，表面活性劑包括天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷或聚氧乙烯脂肪酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物，親脂組分含有酯基轉(zhuǎn)移的乙氧基化植物油、C8-C10脂肪一，二和/或三-甘油酯、中鏈脂肪酸三甘油酯或精制甘油-酯基轉(zhuǎn)移玉米油。
9．自發(fā)分散的藥物組合物，含有約0.05至約20％重量的(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺，約5％-約50％重量親水組分在約5％-80％重量表面活性劑，和任選約5％-約85％重量親脂組分，上述重量百分比均基于組合物的總重量計(jì)。
10．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，為微乳液形式。
11．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，為單位劑量形式。
12．權(quán)利要求11所述的藥物組合物，為軟或硬明膠包封形式。
13．治療患有可用哌啶物質(zhì)P拮抗劑治療的疾病的患者的治療方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物。
全文摘要
含有哌啶如1－乙酰基—哌啶物質(zhì)P拮抗劑的自發(fā)可分散的藥物組合物,以及該藥物組合物在治療CNS疾病,如抑郁、社交恐怖癥,和呼吸疾病如哮喘和慢性支氣管炎中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1303285SQ99806603
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月26日
發(fā)明者S·蘭格, K·萊克特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司