專利名稱：抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種藥物緩釋注射制劑，特別是抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型。
中藥斑蝥用于腫瘤的治療已有兩千多年的歷史，經(jīng)改進(jìn)合成的去甲斑蝥素保留了其抗腫瘤活性，減輕了副作用，可用于肝癌等惡性腫瘤的治療，是一個(gè)具有潛力的抗腫瘤中藥。去甲斑蝥素目前有口服片劑和普通注射液兩種劑型。目前臨床上使用的注射液，經(jīng)肝癌瘤內(nèi)注射，雖然具有一定的抗腫瘤效應(yīng)，但由于多數(shù)腫瘤血管較為豐富，注入瘤內(nèi)的藥物很快隨血流進(jìn)入體循環(huán)，難以在局部作用較長(zhǎng)時(shí)間，影響了療效，且單次注射劑量較大時(shí)毒副作用明顯。
本發(fā)明的目的是提供一種局部作用時(shí)間長(zhǎng)，局部濃度保持相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)機(jī)體損傷小的注射用去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋劑型，以期既提高去甲斑蝥素的抗腫瘤效果，又減輕對(duì)機(jī)體的毒性作用。
本發(fā)明選用泊洛沙姆407作為藥物緩釋輔料。泊洛沙姆407(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品)毒性小，生物相容性好，且由于具有反向熱膠凝作用，即低溫下(4℃-5℃)為流動(dòng)液體，體溫下成為凝膠狀，故已有擬將泊洛沙姆407用作緩釋劑的報(bào)道[Pluronic F-127 gels as avehicle for topical administration of anticancer agents.Chem.Pharm.Bull.1984，32(10)4205]，但目前國(guó)內(nèi)外尚未見有關(guān)去甲斑蝥素注射緩釋劑型研究的報(bào)道。
本發(fā)明的制備方法為將適量去甲斑蝥素加入蒸餾水或生理鹽水或磷酸鹽緩沖液等溶劑中，視情況可稍加熱促使其溶解；溶解后再加入一定量的泊洛沙姆407，攪勻后置4℃左右環(huán)境數(shù)小時(shí)，即形成無(wú)色、透明、有一定粘性的液體，然后按需要量分裝，蒸氣滅菌后備用(亦可先滅菌再置于4℃左右環(huán)境)。去甲斑蝥素的終濃度為0.01％-50％，泊洛沙姆的終濃度為5％-80％，根據(jù)實(shí)際需要而定。
下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明緩釋劑型作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例取生理鹽水或蒸餾水或磷酸鹽緩沖液120ml，加入去甲斑蝥素純品100mg，稍加熱至去甲斑蝥素溶解，形成去甲斑蝥素溶液，再加入泊洛沙姆407 40g，攪勻后置4℃左右環(huán)境約6小時(shí)，至充分溶解，按5ml/瓶分瓶包裝，蒸氣滅菌，即形成去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋注射液，其中去甲斑蝥素的濃度為0.0625％，泊洛沙姆407的濃度為25％。
體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明20％-40％泊洛沙姆407溶液在低溫下(4℃-5℃)為液體，37℃環(huán)境下即刻形成凝膠狀；將相同濃度的去甲斑蝥素緩釋劑型和普通注射劑型分別注入小鼠腹腔、大鼠肝臟內(nèi)，緩釋劑型的LD50均較普通注射劑型明顯提高，說明緩釋劑中的去甲斑蝥素能持續(xù)穩(wěn)定地緩慢釋放；相同濃度、相等劑量的去甲斑蝥素，其緩釋劑型的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用較普通注射劑型明顯。臨床試用結(jié)果表明去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋注射液可用于肝癌等患者實(shí)體瘤內(nèi)注射，創(chuàng)傷小，療效好，全身毒副反應(yīng)輕微；臨床使用泊洛沙姆407濃度以25％-30％為最佳。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果去甲斑蝥素緩釋劑型具有與普通注射劑型不同的特征，緩釋劑型注入瘤內(nèi)后，形成凝膠狀，粘度明顯增大，不易被血流沖走，能在注射部位保存較長(zhǎng)時(shí)間，使局部保持有效的藥物濃度，不僅增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，而且能減少全身的毒副反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種去甲斑蝥素的緩釋注射劑型，包括去甲斑蝥素及藥物緩釋輔料，其特征在于所用的藥物緩釋輔料為泊洛沙姆407，去甲斑蝥素濃度為0.01-50％，泊洛沙姆407的濃度為5％-80％。
2.按權(quán)利要求1所述的去甲斑蝥素緩釋注射劑型，其特征在于去甲斑蝥素濃度為0.5-5％，泊洛沙姆407的濃度為25-30％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型。采用泊洛沙姆407作為藥物緩釋輔料。與普通注射劑型相比,本發(fā)明局部注入瘤內(nèi)后,形成凝膠狀,使局部保持有效的藥物濃度,不僅增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng),而且減少了全身的毒副反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/34GK1385154SQ0111288
公開日2002年12月18日 申請(qǐng)日期2001年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月15日
發(fā)明者凌昌全, 李柏 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)