專利名稱：：一種治療實(shí)體腫瘤的尼拉替尼緩釋植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療實(shí)體腫瘤的尼拉替尼緩釋植入劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
：最新的數(shù)據(jù)表明，2006年中國(guó)有300萬人死于癌癥。癌癥發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢(shì)，有資料顯示，在不到20年的時(shí)間里，我國(guó)癌癥發(fā)病率上升了69%，死亡率增長(zhǎng)了29.4%。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)，到2020年全球癌癥發(fā)病率將增加百分之五十，發(fā)病人數(shù)增到一千五百萬。預(yù)計(jì)2020年我國(guó)每年將有400萬人死于癌癥因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)。目前治療腫瘤的藥物很多，然而很多藥物開始應(yīng)用時(shí)有一定的效果，治療過程中很快出現(xiàn)耐受，許多藥物的嚴(yán)重的全身毒性反應(yīng)限制了其臨床作用的發(fā)揮。其根本原因是給藥方式的問題。全身給藥很難在腫瘤部位獲得產(chǎn)時(shí)間有效藥物濃度，單純提高給藥濃度又受到全身反映的限制。最新的研究表明，酪氨酸激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著越來越重要的作用，尼拉替尼(Neratinib:(2E)-N-[4-((3-chloro-4-[(pyridin-2-yl)methoxy]phenyl}amino)-3-cyaiio-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-e薩ide，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)最為有潛力的酪氨酸激酶抑制劑以表現(xiàn)出對(duì)腫瘤血管的抑制作用，然而該藥單獨(dú)用于治療其它實(shí)體腫瘤的效果不清楚。雖然與其它抗癌藥如紫杉醇聯(lián)合對(duì)肺癌等腫瘤可能具有一定的作用，但通過常規(guī)途徑給藥所引起的全身毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。(三)
發(fā)明內(nèi)容基于以上對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的考査，本發(fā)明對(duì)其它腫瘤進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼拉替尼對(duì)腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結(jié)腸癌及直腸癌等實(shí)體腫瘤具有較為明顯的作用效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)尼拉替尼局部緩釋對(duì)甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它顱外實(shí)體腫瘤也具有很好的治療作用。然而，常規(guī)方法難以發(fā)揮其抗瘤效果。局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內(nèi)持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時(shí)，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種緩釋植入劑，用于治療實(shí)體腫瘤，不僅效果明顯，其全身毒性明顯減輕。本發(fā)明治療實(shí)體腫瘤的緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的尼拉替尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中各組成成分的重量比為(1)尼拉替尼0.1%-50%(2)緩釋輔料50%-99%(3)緩釋調(diào)節(jié)劑0-15%本發(fā)明的尼拉替尼在緩釋植入劑中的重量百分比以O(shè).%1到50%為優(yōu)選，以5%-30%為最優(yōu)選。尼拉替尼可為各種鹽，以磷酸鹽或鹽酸鹽為優(yōu)選。緩釋輔料很多，然而并非所有的輔料都可以用于藥物的緩釋，同樣并非所有的藥物均可制成緩釋劑，特定的藥物與合適的輔料的選擇需要大量創(chuàng)造性地勞動(dòng)才可成功。本發(fā)明的緩釋輔料主要選自聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))、聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中的一種或其組合。聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)的分子量峰值為10000-80000。其中以10000-15000、15000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值為10000-25000、25000-35000或30000-50000;其中以15000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值為10000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以15000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸與羥基乙酸的重量百分比為90:10，80:20，70:30，60:40，50:50或40:60;其中以80:20，75:25，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以75:25，60:40和50:50為最優(yōu)選。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)緩釋輔料的組成及配比，可添加緩釋調(diào)節(jié)劑。緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合。緩釋植入劑的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)。但其原則是在能夠降低腫瘤細(xì)胞的修復(fù)能力，增加化療作用效果的同時(shí)并不明顯增加藥物的毒性反應(yīng)。有效劑量為10-1400毫克/患者，以50-700毫克/患者為理想，以150-500毫克/患者為最理想。緩釋植入劑可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋植入劑及緩釋注射劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模樣。緩釋植入劑可經(jīng)各種途徑給藥，如動(dòng)脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動(dòng)脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)(intraspinal)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在各種途徑中，以局部給藥，以瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔放置或注射緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑或緩釋注射劑。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量?jī)?yōu)選下列之一(A)1%-5%的尼拉替尼和95%-99%的聚乳酸；(B)5%-10%的尼拉替尼和90%-95%的聚乳酸；(C)10%-15%的尼拉替尼和85%-90%的聚乳酸；(D)15%-25%的尼拉替尼和75%-85%的聚乳酸；(E)25%-40%的尼拉替尼和60%-75%的聚乳酸；(F)1%-10%的尼拉替尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(G)10%-20%的尼拉替尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(H)20%-30%的尼拉替尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(I)30%-40%的尼拉替尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5%-15%的尼拉替尼和85%-95%的聚苯丙生；(K)15%-35%的尼拉替尼和65%-85%的聚苯丙生；(L)5%的尼拉替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的尼拉替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的尼拉替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的尼拉替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的尼拉替尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的尼拉替尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的尼拉替尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的尼拉替尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量進(jìn)一步優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的尼拉替尼和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇；(B)5%-10%的尼拉替尼和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇；(C)10%-15%的尼拉替尼和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化鈉；(D)15%-25%的尼拉替尼和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇；(E)25%-40%的尼拉替尼和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇；(F)1%-10%的尼拉替尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(G)10%-20%的尼拉替尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇;(H)20%-30%的尼拉替尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉;(1)30%-40%的尼拉替尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇;(J)5%-15%的尼拉替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(K)15%-35%的尼拉替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(L)5%的尼拉替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(M)10%的尼拉替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的尼拉替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的尼拉替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的尼拉替尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(Q)10%的尼拉替尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的尼拉替尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的尼拉替尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。緩釋植入劑可用任意的方法制備。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌緩釋植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)緩釋輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。緩釋植入劑用于治療實(shí)體腫瘤，包括腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、骨肉瘤、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、眼睛、的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發(fā)明的應(yīng)用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑、緩釋植入劑和緩釋注射為優(yōu)選，以緩釋植入劑、控釋植入劑或遲釋植入劑為優(yōu)選。該抗癌緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療、化療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動(dòng)物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價(jià)值及顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。當(dāng)局部應(yīng)用時(shí)，該抗癌緩釋植入劑可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，可用于可疑病灶、淋巴結(jié)、也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長(zhǎng)局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。本發(fā)明抗癌組合物可通過許多方案予以實(shí)施，其目的只是為了進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)施加以任何限制。試驗(yàn)一、尼拉替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。為驗(yàn)證尼拉替尼對(duì)其它腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，本試驗(yàn)將尼拉替尼(20ug/ml)加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中(表l)，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)并計(jì)算其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率(％)。腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率(％)=((對(duì)照組細(xì)胞數(shù)-試驗(yàn)組細(xì)胞數(shù))/對(duì)照組細(xì)胞數(shù))X表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗(yàn)一的結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，尼拉替尼對(duì)所試腫瘤的生長(zhǎng)均有明顯抑制作用(P〈0.05)，其中對(duì)。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要技術(shù)特征，為實(shí)體腫瘤的治療提供了新的選擇。含有尼拉替尼的緩釋植入劑可制成任意劑型或形狀，但以植入的緩慢釋放劑為優(yōu)選。本發(fā)明緩釋植入劑的制備方法是任意的。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌緩釋植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。組合物的有效成分可均勻地包裝于整個(gè)緩釋輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。具體實(shí)施方式實(shí)施例l將105腫瘤細(xì)胞接種于小鼠的右側(cè)腋窩皮下，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)至1.0cm左右時(shí)(接種后第8天)，將動(dòng)物隨機(jī)分為生理鹽水組(對(duì)照組)、尼拉替尼腹腔注射組(i.p.組)和尼拉替尼緩釋植入劑組(低、中、高三個(gè)劑量組)，其中腔注射組的劑量同低劑量緩釋植入劑組含等量有效成份。植入劑防止后每3天用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤大小，20天后處死動(dòng)物，稱體重后完整剝離腫瘤并稱瘤重。按下式計(jì)算腫瘤抑制率％。腫瘤抑制率=(i-給藥組平均瘤重/生理鹽水組平均瘤重)X100%實(shí)施例2將95mg分子量為15000-30000的聚乳酸放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入5毫克尼拉替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含5%尼拉替尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為20-26天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為22-27天。實(shí)施例3按實(shí)施例2所述方法制成緩釋植入劑，但所含之抗癌有效成分為下列之一(A)1%的尼拉替尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的尼拉替尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的尼拉替尼和90%的聚乳酸；(D)15%的尼拉替尼和85%的聚乳酸；(E)20%的尼拉替尼和80%的聚乳酸。實(shí)施例4、腫瘤內(nèi)植入尼拉替尼汀緩釋植入劑對(duì)小鼠肺癌的抑瘤作用按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入劑輔料源自實(shí)施例3。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果表明，尼拉替一尼植入劑較腹腔注射效J良明顯增強(qiáng)，不同劑量的尼拉替尼植入劑能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。實(shí)施例5將稱重90mg分子量為15000-25000的PLGA(50:50)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入10mg尼拉替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含10%尼拉替尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為26-34天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為25-32天。實(shí)施例6按實(shí)施例5所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的尼拉替尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(2)10%-20%的尼拉替尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(3)20%-30%的尼拉替尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(4)30%-40%的尼拉替尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(5)5%的尼拉替尼和95%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(6)10%的尼拉替尼和90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(7)20%的尼拉替尼和80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(8)30%的尼拉替尼和70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物。實(shí)施例7按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入劑輔料源自實(shí)施例6。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)果表明，尼拉替一尼植入劑較腹腔注射效J良明顯增強(qiáng)，尼拉替尼植入劑的腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。實(shí)施例8將稱重(80mg)的緩釋輔料(分子量為25000-35000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入15mg尼拉替尼和5mg甘露醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含15%尼拉替尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為24-29天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為22-28天。實(shí)施例9按實(shí)施例8所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的尼拉替尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(2)10%-20%的尼拉替尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇；(3)20%-30%的尼拉替尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-10%的氯化鈉；(4)30%-40%的尼拉替尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇；(5)5%的尼拉替尼和93%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和2%的氯化鈉；(6)10%的尼拉替尼和85%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(7)20%的尼拉替尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(8)30%的尼拉替尼和65%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。實(shí)施例IO按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實(shí)施例9。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表明1%、10%和20%尼拉替尼植入劑的腫瘤抑制率分別為38%、46%、72%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.001。說明尼拉替尼植入劑的抑瘤率明顯超過尼拉替尼腹腔注射組。實(shí)施例ll將85mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為50:50)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg尼拉替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比15%尼拉替尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為8-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為10-14天。實(shí)施例12按實(shí)施例ll所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)1%-15%的尼拉替尼和85%-95%的聚苯丙生；(2)15%-35%的尼拉替尼和65%-85%的聚苯丙生；(3)5%的尼拉替尼和95%的聚苯丙生；(4)10%的尼拉替尼和90%的聚苯丙生；(5)15%的尼拉替尼和85%-95%的聚苯丙生；(6)20%的尼拉替尼和80%的聚苯丙生。實(shí)施例13按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所用的植入劑為5%、10%和20%聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為50:50)，來自實(shí)施例12。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>證日J(rèn)弓不同劑量的尼;位替尼植入劑植入小鼠卵巢癌中能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為28%、44%、68%，與尼拉替尼局部注射組比較，低劑量組P值大于0.05，中、高劑量組P值均小于0.05。實(shí)施例14將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為30:70)和5mg氯化鈉放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入25mg尼拉替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比25%尼拉替尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為12-16天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為10-16天。實(shí)施例15按實(shí)施例14所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)5%-15%的尼拉替尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(2)15%-35%的尼拉替尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(3)5%的尼拉替尼和93%的聚苯丙生和2%的甘露醇；(4)10%的尼拉替尼和85%的聚苯丙生和5%的甘露醇；(5)15%的尼拉替尼和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇；(6)20%的尼拉替尼和65%的聚苯丙生和15%的甘露醇。實(shí)施例16按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入劑選自實(shí)施例15。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>尼拉替尼植入劑植入裸鼠模型人食管癌(9706)實(shí)體腫瘤中，均能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為46%、56%、74%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.01。實(shí)施例17將70mg緩釋輔料(分子量為15000-35000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中，加一定量的有機(jī)溶劑溶解混勻(以充分溶解為準(zhǔn))后，加入20毫克尼拉替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含20%尼拉替尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為18-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-26天。實(shí)施例18按實(shí)施例17所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合(A)1%的尼拉替尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的尼拉替尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的尼拉替尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的尼拉替尼和82%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)30%的尼拉替尼和65%的聚乳酸和5%的氯化鈉。實(shí)施例19按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠胰腺癌的抑瘤作用。尼拉替尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和30%，來自實(shí)施例18.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。表7組別治療腫瘤抑制率(％)P值1對(duì)照組2i.p.組26〉0.0535%組38〈0.05410%組58〈0.01530%組82〈0.01結(jié)果證明不同劑量的尼拉替尼植入劑植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)實(shí)體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.01。實(shí)施例20將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-E0P)分別放入甲、乙、丙、丁四個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個(gè)容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg尼拉替尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%尼拉替尼的緩釋植入劑。該緩釋劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為36-42天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-44天左右。實(shí)施例21加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例20相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%尼拉替尼；(2)5%-10%尼拉替尼；(3)10%-20%尼拉替尼；(4)20%-40%尼拉替尼；(5)5。/。的尼拉替尼和93。/。的p(LAEG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的尼拉替尼和85。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的尼拉替尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的尼拉替尼和65。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。實(shí)施例22按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠前列腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(LAEG-EOP)(分子量為10000-25000)。尼拉替尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%，來自實(shí)施例21。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)果表明，不同劑量的尼拉替尼植入劑植入裸鼠模型人前列腺癌實(shí)體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為48%、56%、78%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.001。實(shí)施例23將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)分別放入甲、乙、丙、丁四個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個(gè)容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg尼拉替尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%尼拉替尼的緩釋植入劑。該緩釋劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為46-52天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為52-58天左右。實(shí)施例24加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例23相同，但所不同的是p(DAPG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%尼拉替尼；(2)5%-10%尼拉替尼；(3)10%-20%尼拉替尼；(4)20%-40%尼拉替尼；(5)5。/。的尼拉替尼和93。/。的p(DAPG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的尼拉替尼和85。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的尼拉替尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的尼拉替尼和65。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。實(shí)施例25按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠直腸癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實(shí)施例24。尼拉替尼在緩釋植入劑中的含量為5%、20%和30%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>不同劑量的尼拉替尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為42%、76%、84%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.01。實(shí)施例26按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實(shí)施例20。尼拉替尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表IO。表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>證明不同劑量的尼拉替尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為38%、52%、76%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.01。實(shí)施例27按照實(shí)施例l所述方法和步驟檢驗(yàn)?zāi)崂婺峋忈屩踩雱?duì)小鼠胃癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實(shí)施例23。尼拉替尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表ll。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>證明不同劑量的尼拉替尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。尼拉替尼植入劑腫瘤抑制率分別為44%、56%、78%，與尼拉替尼局部注射組比較，P值均小于O.01。在上述緩釋的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)體內(nèi)植入尼拉替尼對(duì)腦腫瘤、皮膚癌、淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌等其它實(shí)體腫瘤也具有很好的治療作用。局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內(nèi)持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時(shí)，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用，其作用明顯超過尼拉替尼腹腔注射組和局部注射組。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征，為實(shí)體腫瘤的治療提供了又一新的選擇。權(quán)利要求1.一種治療實(shí)體腫瘤的尼拉替尼緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的尼拉替尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中，尼拉替尼在緩釋植入劑中的重量百分比為0.1％-50％；緩釋輔料自聚乳酸、聚乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一種或其組合；緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合，其在緩釋植入劑中的重量百分比為0-15％。全文摘要一種緩釋植入劑含0.1％-50％(W/W)尼拉替尼、50％-99％緩釋輔料和0-15％緩釋調(diào)節(jié)劑。緩釋輔料為聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚乳酸、聚乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生中的一種或其組合；緩釋調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合；緩釋植入劑在腫瘤局部應(yīng)用能將尼拉替尼緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度，不僅能夠降低尼拉替尼的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果?？捎糜诜伟?、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、腦腫瘤、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤的治療。文檔編號(hào)A61K9/00GK101185633SQ200710203059公開日2008年5月28日申請(qǐng)日期2007年12月14日優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日發(fā)明者孔慶忠,孫啟明申請(qǐng)人:山東藍(lán)金生物工程有限公司;孔慶忠