專利名稱：一種卡莫司汀的藥用組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡莫司汀的藥用組合物，該組合物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
卡莫司汀是亞硝脲類烷化劑，能與DNA發(fā)生共價結(jié)合，使DNA的結(jié)構(gòu)和功能破壞；還可抑制DNA聚合酶，抑制DNA和RNA合成。具有細胞周期非特異性，對G-S過渡期細胞作用最強，對S期有延緩作用，也可以作用于G2期。本藥的作用特點是抗瘤譜較廣、顯效快、脂溶性高，于其它烷化劑之間有不完全的交叉耐藥性?？就∫蚰軌蛲ㄟ^血腦屏障，故對腦瘤(惡性膠質(zhì)細胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、星形膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤)、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病有效，對惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，與其他藥物合用對惡性黑色素瘤有效。
然而，卡莫司汀在水中溶解度極低，而且不穩(wěn)定，因此在制備成制劑時存在～定困難。例如，目前上市的卡莫司汀注射液，是125mg卡莫司汀原料溶解于2g聚乙二醇400制成的溶液，有效期僅有6個月，而且需要遮光，密閉，在冷處保存，臨床應(yīng)用極為不便。
為解決卡莫司汀的溶解度和穩(wěn)定性問題，已有多篇文獻報道了將其和磷脂、固醇等制成粉針劑，使用時用水溶液和粉針劑混合，形成卡莫司汀脂質(zhì)體注射液；另有文獻報道將其制成由緩釋微球和溶媒組成的抗癌緩釋注射劑等制劑，然而，以上制劑存在著制備工藝復(fù)雜、成本高等缺點。因此，需要一種操作簡單、溶解度提高且穩(wěn)定性好的卡莫司汀新制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量吐溫的同時加入助溶劑甘油或聚乙二醇中的一種或多種，可以大大降低吐溫的用量，并顯著地提高卡莫司汀在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的組合物。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上，可以直接加入葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。
本發(fā)明提供了一種含有卡莫司汀的藥物組合物，包含治療有效量的卡莫司汀、吐溫類表面活性劑、助溶劑甘油或聚乙二醇。
在本發(fā)明的藥物組合物中，吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，優(yōu)選吐溫-80。
在本發(fā)明的藥物組合物中，助溶劑選自甘油、聚乙二醇或它們的混合物，其中的聚乙二醇的平均分子量為200～10000，優(yōu)選PEG200、PEG400、PEG800。
在本發(fā)明的藥物組合物中，卡莫司汀與吐溫類表面活性劑、助溶劑的重量比為1∶2-80∶1-50，優(yōu)選為1∶5-50∶2-30，最優(yōu)選為1∶8-20∶3-10本發(fā)明的藥物組合物可以注射給藥，例如可以是注射液或進一步制備成注射用凍干粉針的劑型。在本發(fā)明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中卡莫司汀的濃度為5mg～50mg/ml，優(yōu)選為10mg～30mg/ml，助溶劑的濃度為10mg～300mg/ml，優(yōu)選為30mg～100mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為30mg～500mg/ml，優(yōu)選為100mg～200mg/ml。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的其它常規(guī)的輔劑。這些常規(guī)的輔劑包括但不限于冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的pH在8以下的范圍，優(yōu)選為pH為3-5，PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選為鹽酸、枸櫞酸。
本發(fā)明的組合物中還可以進一步含有膽汁酸或其鹽，加入后可以使本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性增加。其中，膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸(H2NCH2COOH)或?；撬?H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、?；悄懰?、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸；膽汁酸鹽為上述游離膽汁酸或結(jié)合膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，卡莫司汀的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量?！爸委熡行Я俊笔侵缚就∵_到治療效果的通常用量，醫(yī)生可以根據(jù)患者的病情以及其他方面的情況作出適當?shù)恼{(diào)整。一般地，本發(fā)明的組合物中卡莫司汀的含量為0.1-80mg/ml。
本發(fā)明的卡莫司汀的藥用組合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或為注射用凍干粉針的形式?？梢杂米⑸溆盟?％或10％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發(fā)明的卡莫司汀組合物具有以下特點以上組合物不需要專用溶媒，可以直接用葡萄糖注射液或者0.9％氯化鈉溶液溶解稀釋后使用。
粉針劑為干燥固體塊狀物或粉末，能防止卡莫司汀在溶液中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲存過程中的穩(wěn)定性，極大的延長制劑的有效期。
因粉針劑以固體狀態(tài)存在，便于運輸。
該粉針劑制備工藝簡單，質(zhì)量控制簡便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明中內(nèi)容物的最低共熔點高，在-40℃的溫度下預(yù)凍即可，外觀較好。該粉針劑所含水分可達1％以下，一般控制在5％以內(nèi)即可。
按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液應(yīng)澄清，不深于1號濁度標準液。
本發(fā)明的卡莫司汀注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
另一方面，本發(fā)明提供了一種改善卡莫司汀溶解度的方法，包括將卡莫司汀和助溶劑、吐溫類表面活性劑混合、攪拌的步驟。該方法還可進一步包括將以上混合物制備成注射液的步驟，具體包括在上述混合物中加入水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他任意輔劑的水溶液)，混合后加入活性炭攪拌，經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝。所述注射液中助溶劑的濃度為10mg～300mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為30mg～500mg/ml。另外該方法還可以再進一步包括將上述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟，其中的冷凍干燥采用藥劑領(lǐng)域中冷凍干燥注射劑的常規(guī)凍干技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)以及教科書中的技術(shù)教導(dǎo)不需要創(chuàng)造性勞動即可以完成。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述方法包括將卡莫司汀和助溶劑、增溶劑攪拌，再加入水性溶媒攪拌成澄清溶液的步驟。
在其中一優(yōu)選的實施方式中，卡莫司汀與吐溫類表面活性劑、助溶劑的重量比為1∶2-80∶1-50，優(yōu)選為1∶5-50∶2-30，最優(yōu)選為1∶8-20∶3-10。
本發(fā)明的第三個方面是將本發(fā)明的卡莫司汀組合物用于治療腦瘤(惡性膠質(zhì)細胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、星形膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤)腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病，也可用于治療惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，或與其他藥物合用治療惡性黑色素瘤。
本發(fā)明的各種改進和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并不違背本發(fā)明的精神和范圍。以下具體優(yōu)選實施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解要求保護的本發(fā)明不應(yīng)限制于以下具體實施方案。對于所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，是明顯的實施本發(fā)明所述方式的各種改進均被本發(fā)明覆蓋。
具體實施例方式
實施例1卡莫司汀 125mg聚乙二醇200 450mg吐溫-80 1200mg甘露醇800mg注射用水 至7ml將卡莫司汀和聚乙二醇200、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用1％鹽酸溶液調(diào)pH為4，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例2卡莫司汀 125mg聚乙二醇400350mg吐溫-801600mg甘露醇 1000mg注射用水 至10ml將卡莫司汀和聚乙二醇400、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用1％鹽酸調(diào)pH為4，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例3卡莫司汀 125mg聚乙二醇400 500mg吐溫-80 1300mg甘露醇900mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例4卡莫司汀 125mg甘油 250mg聚乙二醇400 200mg吐溫-80 800mg
甘露醇 700mg注射用水 至7ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例5卡莫司汀 125mg甘油 350mg吐溫-801600mg甘露醇 1000mg注射用水 至9ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例6卡莫司汀 125mg甘油 600mg吐溫-801600mg甘露醇 1200mg
注射用水 至10ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例7卡莫司汀 125mg甘油 500mg吐溫-801100mg甘露醇 900mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例8卡莫司汀 125mg甘油 300mg聚乙二醇400200mg吐溫-802200mg甘露醇 1200mg
注射用水 至11ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例9卡莫司汀 125mg甘油 350mg吐溫-20 2500mg甘露醇 1200mg注射用水 至10ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例10卡莫司汀 125mg甘油 350mg吐溫-40 800mg甘露醇 500mg注射用水 至5ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例11卡莫司汀 125mg聚乙二醇400 550mg吐溫-60 1200mg甘露醇1100mg注射用水 至10ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例12卡莫司汀 125mg聚乙二醇400 600mg吐溫-80 1200mg膽酸 50mg甘露醇900mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例13卡莫司汀 125mg甘油 200mg聚乙二醇400 250mg吐溫-80 1000mg甘氨膽酸 150mg甘露醇800mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例14卡莫司汀 125mg甘油 450mg吐溫-80 1000mg?；悄懰? 150mg甘露醇950mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例15卡莫司汀 125mg甘油 500mg吐溫-80 1100mg去氧膽酸 200mg甘露醇 700mg注射用水 至10ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例16卡莫司汀 20mg甘油 300mg吐溫-80 1200mg甘氨膽酸鈉 200mg甘露醇 800mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
實施例17卡莫司汀 20mg聚乙二醇400 550mg吐溫-80 1300mg牛磺膽酸鈉 400mg甘露醇 400mg注射用水 至8ml按實施例1的方法制備卡莫司汀注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。
將實施例1至17制得的溶液按以下進行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至-45℃，保溫3小時后即可以進行升華干燥；升華干燥升華干燥溫度控制在-12℃以下；再干燥再干燥階段最高溫度控制在35℃，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗合格后包裝即得。
冷凍干燥產(chǎn)品再加入3～15ml注射用水溶解，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標準液。溶液室溫放置8小時后，仍保持澄清狀態(tài)。
對照例1僅加甘油的處方卡莫司汀 125mg甘油 800mg注射用水 6ml卡莫司汀不能溶解在甘油和注射用水中，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
對照例2僅加吐溫的處方卡莫司汀 125mg吐溫-80 1500mg注射用水 至6ml卡莫司汀雖然能溶解在吐溫-80和注射用水中，但水溶液穩(wěn)定性較差，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
對照例3
僅加聚乙二醇的處方卡莫司汀 125mg聚乙二醇400 800mg注射用水 6ml卡莫司汀雖然能溶解在聚乙二醇和注射用水中，但水溶液穩(wěn)定性較差，冷凍前無法形成澄明溶液，冷凍干燥后加10ml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入吐溫和助溶劑組合可明顯改善卡莫司汀溶液的穩(wěn)定性和澄清度，而單加聚乙二醇、甘油或吐溫均不能明顯改善卡莫司汀水溶液的穩(wěn)定性和澄清度。
實施例18加速條件下穩(wěn)定性實驗另外，按照實施例1-17的方法制得的凍干產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的特性。將各樣品在加速實驗條件下存放6個月，測定含量、有關(guān)物質(zhì)等指標的變化，結(jié)果含量均在98～101.5％之間，有關(guān)物質(zhì)含量小于0.8％，符合要求。表明所得凍干制品穩(wěn)定，有效期可預(yù)測至2年。
實施例19刺激性研究將按照實施例1-17的方法制得的凍干產(chǎn)物進行動物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無損傷家兔6只，按體重隨機分為兩組，即注射用卡莫司汀試驗組和氯化鈉注射液對照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用卡莫司汀，給藥期間及末次給藥24小時后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個別血管擴張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無炎性滲出物。表明實驗條件下注射用卡莫司汀對家兔耳緣靜脈無明顯刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種卡莫司汀藥物組合物，包含治療有效量的卡莫司汀、吐溫類表面活性劑以及助溶劑，其中的助溶劑選自甘油、聚乙二醇或它們的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中卡莫司汀與吐溫類表面活性劑和助溶劑的重量比為1∶2-80∶1-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述助溶劑為甘油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述助溶劑為聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇400。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中卡莫司汀與吐溫類表面活性劑和助溶劑的重量比為1∶5-50∶2-30。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述藥物組合物中卡莫司汀與吐溫類表面活性劑和助溶劑的重量比為1∶8-20∶3-10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物為注射液或凍干粉針劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，組合物中還進一步包括藥學上可接受的注射劑輔劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，組合物中還包括膽汁酸或其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰?、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸、?；秦i去氧膽酸或其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰峄蚱浠旌衔铩?br> 18.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽或其混合物。
20.以上任一項權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療癌癥中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述癌癥選自腦瘤(惡性膠質(zhì)細胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、星形膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤)、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，惡性黑色素瘤。
22.權(quán)利要求1～18中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括將卡莫司汀與助溶劑、吐溫類表面活性劑混合攪拌的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的制備方法，其中包括將紫杉烷類化合物與助溶劑、吐溫類表面活性劑、膽汁酸或其鹽混合攪拌的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的制備方法，其中還進一步包括加入溶媒，加入活性炭、過濾、除菌的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的制備方法，還進一步包括將所述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種卡莫司汀的藥物組合物，包含治療有效量的卡莫司汀、吐溫類表面活性劑以及助溶劑，其中助溶劑選自甘油或聚乙二醇中的一種或多種。該組合物可以是注射液，也可以是凍干粉針。加入吐溫和助溶劑可以提高卡莫司汀的溶解度。本發(fā)明還公開了制備該藥物組合物的方法。
文檔編號A61K9/19GK101032475SQ200710065089
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月3日
發(fā)明者郝守祝 申請人:北京世紀博康醫(yī)藥科技有限公司