專利名稱：卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的制備。以卡莫司汀(卡氮芥C5H9O2N2Cl2)為主要原料而配制成前體脂質(zhì)體粉針劑。
背景技術(shù)：
中國藥典127頁記載的卡莫司汀(Carmustine)注射液(卡氮芥注射液)，為卡莫司汀的無菌聚乙二醇400溶液，其中卡莫司汀的標(biāo)示量為90.0-110.0％，本藥具有高酯溶性，易通過血腦屏障。對于惡性腦瘤、惡性腫瘤的腦脊髓轉(zhuǎn)移與白血病伴有侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)者療效較好，對(淋、肺、肝、乳腺)癌具有一定的療效，但因其毒副作用大，主要作用于骨髓造血系統(tǒng)抑制白血球與血小板的再生，降低機(jī)體免疫功能，因而使病人不能持續(xù)用藥，影響臨床治療效果?？就∷槃╅L期儲存容易分解，穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑及制備方法，可以降低卡莫司汀的毒性，增強(qiáng)穩(wěn)定性，提高抗癌治療效果的卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針劑及該藥的制備方法。
本發(fā)明卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的組分和質(zhì)量是卡莫司汀 3-12％磷脂 19-25％固醇 3.5-6.5％支持劑54-73％所述的磷脂是卵磷脂、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂、磷脂酸乙醇氨或磷脂酰絲氨酸；所述的固醇是膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇或麥角固醇；所述的支持劑是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖。
本發(fā)明所述的支持劑可選用75-750μm的甘露醇。
卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的制備方法是經(jīng)過下述步驟
1)將計量的卡莫司汀、磷脂類、固醇溶解于有機(jī)溶劑(乙醇或乙醚)溶解成溶液；2)將溶液至少分兩次加入到支持劑中，均勻混合后，經(jīng)真空或減壓干燥回收溶劑，制成松散的卡莫司汀粉針劑。
本發(fā)明的卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑，主藥活性成分為卡莫司汀(又稱卡氮芥)，化學(xué)式為C5H9O2N2Cl2，化學(xué)名稱又稱為雙氯乙基亞硝脲[1、3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲]。配有精制磷脂類、精制固醇類、結(jié)晶性粉末(支持劑)，形成包含卡莫司汀磷脂和固醇前體脂質(zhì)體，在注射前，將注射用水與粉針劑混合，形成卡莫司汀前體脂質(zhì)體注射液，再將注射液用5％的葡萄糖或生理鹽水稀釋后靜脈點滴，注射到體內(nèi)。由于卡莫司汀包裹在磷脂與固醇形成的脂質(zhì)體的脂雙層膜內(nèi)，從而大大的降低了卡莫司汀對人體的毒副作用，因此病人可以連續(xù)用藥，從而提高了臨床的治療效果。由于卡莫司汀在注射前是粉末狀的因而有效避免了卡莫司汀的慢性分解，保證了該藥的穩(wěn)定性，另外還克服了脂質(zhì)體的凝聚和卡莫司汀的滲漏現(xiàn)象。避免了脂質(zhì)膜中卡莫司汀滲漏所產(chǎn)生的毒副作用。
為了保證脂質(zhì)體對卡莫司汀包封率和脂質(zhì)體利用率，本發(fā)明藥物的最佳配比范圍為磷脂18-25％，固醇類3.5-6.5％，卡莫司汀3-12％，結(jié)晶粉末54-73％，主藥卡莫司汀如低于3％，則藥性太低，如高于12％，相應(yīng)配量的磷脂類、固醇類就不能全部將其包裹，造成為包裹的游離卡莫司汀量過大，不利于粉末形成粉劑，同樣磷脂低于18％，固醇類不宜低于3.5％，低于這個比例將不利于卡莫司汀的包裹，磷脂類宜得高于25％，固醇類不宜高于6.5％，過高使結(jié)晶粉末比例下降，不能形成松散粉末狀態(tài)，在能包裹卡莫司汀前題下還要保證包裹在結(jié)晶性粉末表面體積不宜過大，以保證形成前體脂質(zhì)體分布均勻(還要保證形成松散性粉末狀態(tài))，防止前體脂質(zhì)體結(jié)塊，同理結(jié)晶性粉末不宜低于54％，否則不能形成均勻的松散粉末，也不宜高于73％，過高的結(jié)晶性粉末使脂質(zhì)體和卡莫司汀含量過低，會延長形成脂質(zhì)體的時間和脂質(zhì)體的質(zhì)量。
本發(fā)明制備時卡莫司汀、磷脂類、精制固醇類(達(dá)到注射劑標(biāo)準(zhǔn))的成份用有機(jī)溶劑溶解成溶液，有機(jī)溶劑一般采用乙醇、乙醚。將溶液最好是分?jǐn)?shù)次加入到結(jié)晶性粉末混合減壓真空干燥。這樣，精制磷脂類和精制固醇類物質(zhì)結(jié)合成脂質(zhì)體，將卡莫司汀夾在兩者之間再包裹結(jié)晶粉末外表面上，形成圓形微粒粉末狀的前體脂質(zhì)體卡莫司汀粉針劑，特別是在采取分?jǐn)?shù)次加入溶液混合真空干燥的過程，真空干燥在結(jié)晶粉末表面形成雙分子層前體脂質(zhì)體，能更有效地攜帶主藥，更有效的保證卡莫司汀不滲漏。本發(fā)明使用新的載體精制甘露醇的結(jié)晶粉末，它是具有75-750μm的結(jié)晶性粉末，易形成松散的可流動性的前體脂質(zhì)體粉末。
本發(fā)明卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針劑明顯比原料藥卡莫司汀注射液的毒性降低四倍以上。對卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針劑在4-6℃放置儲存18個月，其含量、包封率均無改變。
本發(fā)明對固醇類進(jìn)行再次提純(達(dá)到注射劑標(biāo)準(zhǔn))，可提高包封率，增強(qiáng)了雙分子膜的穩(wěn)定性，脂質(zhì)體粒度小、均勻，大大的降低了卡莫司汀的毒性。
具體實施例方式
實施例稱取卡莫司汀1.5克，卵磷脂4.5克和膽固醇0.8克溶解于乙醚中，放置1小時，用0.22F型混合纖維膜過濾，濾液分兩次加入到支持劑20克的甘露醇中，震蕩搖動混合均勻，真空干燥回收乙醚，真空度-0.08Mpa，然后將固體放入真空干燥器中真空干燥20小時，即得松散的淡黃色的卡莫司汀粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑，其特征在于它的組分和質(zhì)量是卡莫司汀 3-12％磷脂 19-25％固醇 3.5-6.5％支持劑 54-73％所述的磷脂是卵磷脂、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂、磷脂酸乙醇氨或磷脂酰絲氨酸；所述的固醇是膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇或麥角固醇；所述的支持劑是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖。
2.如權(quán)利所要求1所述的卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑，其特征在于所述的支持劑是75-750μm的甘露醇。
3.如權(quán)利所要求1所述的卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的制備方法，其特征在于它經(jīng)過下述步驟1)將計量的卡莫司汀、磷脂類、固醇溶解于有機(jī)溶劑溶解成溶液；2)將溶液至少分兩次加入到支持劑中，均勻混合后，經(jīng)真空或減壓干燥回收溶劑，制成松散的卡莫司汀粉針劑。
4.如權(quán)利所要求1所述的卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是乙醇或乙醚。
全文摘要
支持劑本發(fā)明涉及卡莫司汀前體脂質(zhì)體粉針制劑的制備。以卡莫司汀(卡氮芥C
文檔編號A61K9/127GK1520808SQ03102140
公開日2004年8月18日 申請日期2003年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月9日
發(fā)明者谷松蘭, 李玉英, 鄧皓云, 沈志林, 黃瑞川 申請人:谷松蘭, 李玉英, 鄧皓云, 沈志林, 黃瑞川