專利名稱：6,11－橋連紅霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及具有抗菌活性的新型半合成大環(huán)內(nèi)酯類，含有這些化合物的藥物組合物和藥物治療方法。更具體地，本發(fā)明涉及新型6，11-橋連紅霉素衍生物及其制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，及用這些組合物治療細菌感染的方法。
背景技術(shù)：
由式(E)代表的紅霉素A至D

紅霉素RaRbA -OH-CH3B -H -CH3C -OH-HD -H -H是已知的并且是有效的抗菌藥物，被廣泛用于治療和預(yù)防細菌感染。但是，與其它抗菌藥物一樣，已經(jīng)識別出對紅霉素具有抗性或不夠敏感的細菌菌株。而且，紅霉素A對革蘭氏陰性細菌只有弱的活性。因此，需要繼續(xù)開發(fā)具有改進抗菌活性的新紅霉素衍生物，其不易形成耐藥性，具有所需的抗革蘭氏陰性菌活性，或?qū)τ谀繕?biāo)微生物具有意想不到的選擇性。結(jié)果，許多研究者制備了紅霉素的化學(xué)衍生物，試圖得到具有改善或改進的抗菌活性的類似物。
Morimoto等人在《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，37187(1984)中描述了6-O-甲基-紅霉素A的制備。Morimoto等人還在《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，43286(1990)和美國專利4,990,602中公開了6-O-烷基紅霉素A衍生物。
美國專利5,444,051公開了某些6-O-取代的-3-氧代紅霉素A衍生物。PCT申請WO 97/10251(1997年3月20日公布)公開了用于制備6-O-甲基3-去二脫氧甲基己糖紅霉素衍生物的中間體。
美國專利5,403,923公開了某些三環(huán)6-O-甲基紅霉素A衍生物，及美國專利5,527,780公開了某些雙環(huán)6-O-甲基-3-氧化紅霉素A衍生物。
PCT申請WO 97/17356(1997年5月15日公布)公開了三環(huán)6-O-甲基紅霉素A衍生物。本發(fā)明涉及的某些中間體被公開在美國專利申請?zhí)?8/888,350中。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種具有抗菌活性的新型6，11-橋連紅霉素衍生物。
本發(fā)明一方面是選自下式的化合物，或其可藥用鹽和酯，


其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，
(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)-，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-。
本發(fā)明還提供了含有治療有效量的如上定義的化合物及與其結(jié)合的可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療需要治療的宿主哺乳動物的細菌感染的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的如上定義的化合物。
在本發(fā)明另一方面中提供了制備上述式(I)的6，11-橋連紅霉素衍生物的方法。發(fā)明詳述定義在整個說明書和后面的權(quán)利要求書中所用下列術(shù)語具有指定含義。
這里所用術(shù)語“C1-C3-烷基”，“C1-C6-烷基”，和“C1-C12-烷基”分別指通過從烴部分去掉一個氫原子衍生的含有1-3個、1-6個和1-12個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基。C1-C3-烷基的實例包括甲基，乙基，丙基和異丙基；C1-C6-烷基的實例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，新戊基和正己基；C1-C12-烷基的實例包括但不限于所有前面的實例以及正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。
術(shù)語“亞烷基”指通過從直鏈或支鏈飽和烴去掉二個氫原子衍生的二價基團，例如亞甲基，1，2-亞乙基，1，1-亞乙基，1，3-亞丙基，2，2-二甲基亞丙基等。
術(shù)語“C2-C12-鏈烯基”指通過從含有2-12個碳原子并且至少具有一個碳-碳雙鍵的烴部分去掉一個氫原子衍生的單價基團。鏈烯基包括，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術(shù)語“C2-C12-亞鏈烯基”指通過從含有2-12個碳原子并且至少具有一個碳-碳雙鍵的烴部分去掉二個氫原子衍生的二價基團。亞鏈烯基包括，例如1，1-乙烯基，1，2-丙烯基，1，4-丁烯基，1-甲基-丁-1-烯-1，4-基等。
這里所用術(shù)語“C1-C6-烷氧基”指通過氧原子與母體分子結(jié)構(gòu)連接的如上定義的C1-C6-烷基。C1-C6-烷氧基的實例是但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。
這里所用術(shù)語“C1-C3-烷氨基”指通過氮原子與母體分子結(jié)構(gòu)連接的一個或二個如上定義的C1-C3-烷基。C1-C3-烷氨基的實例包括但不限于甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基和丙氨基。
這里所用術(shù)語“質(zhì)子惰性溶劑”指對質(zhì)子活性相對惰性的，即不作為質(zhì)子供體的溶劑。實例包括但不限于烴類，如己烷和甲苯，例如鹵代烴類，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等，雜芳基化合物，如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚類如乙醚，雙甲氧基甲醚。這些化合物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對于特定化合物和反應(yīng)條件，優(yōu)選的單一溶劑或其混合物取決于諸多因素如試劑的溶解性、試劑的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍。對于質(zhì)子惰性溶劑的進一步討論可以在有機化學(xué)教科書中或指定專著，例如有機溶劑的物理性質(zhì)和純化方法(Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification)，第四版，John A.Riddick等人編著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986中找到。
這里所用術(shù)語“芳基”指通過從含有一個或二個芳香環(huán)的烴部分去掉一個氫原子分別衍生的單或雙環(huán)碳環(huán)系基團。這種芳香基團包括但不限于苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，茚基等。
術(shù)語“亞芳基”指通過從如上定義的芳基部分去掉二個氫原子衍生的二價基團。亞芳基包括，例如1，2-苯基，1，3-苯基，1，4-苯基，1，2-萘基，1，4-萘基，1，6-萘基等。
術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”指通過從單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物去掉一個氫原子衍生的單價基團。實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和雙環(huán)[2.2.1]庚基。
這里所用術(shù)語“鹵代”和“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的原子。
術(shù)語“烷氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NHR’的基團，其中R’是如上定義的烷基。烷氨基的實例包括甲氨基，乙氨基，異丙氨基等。
術(shù)語“二烷氨基”指具有結(jié)構(gòu)-NR’R”的基團，其中R’和R”分別選自如上定義的烷基。另外，R’和R”一起可以任選為-(CH2)k-，其中k是整數(shù)2-6。二烷氨基的實例包括二甲氨基，二乙氨基羰基，甲基乙基氨基，哌啶子基等。
術(shù)語“鹵代烷基”指與一個、二個或三個鹵素原子相連的如上定義的烷基，這種基團的實例如氯甲基，溴甲基，三氟甲基等。
術(shù)語“烷氧羰基”代表酯基，即通過羰基連接在母體分子結(jié)構(gòu)的烷氧基，如甲氧羰基，乙氧羰基等。
術(shù)語“硫代烷氧基”指通過硫原子與母體分子結(jié)構(gòu)連接的如上定義的烷基。
這里所用術(shù)語“醛基”指式-CHO基團。
這里所用術(shù)語“羧基”指式-CO2H基團。
這里所用術(shù)語“甲酰胺”指式-CONHR’R”基團，其中R’和R”分別選自氫或烷基，或R’和R”一起可以任選為-(CH2)k-，其中k是整數(shù)2-6。
這里所用術(shù)語“雜芳基”指具有5-10個環(huán)原子的環(huán)芳香基團，其中一個環(huán)原子選自S，O和N；另外0，1或2個環(huán)原子選自S，O和N；其余環(huán)原子是碳。該基團通過任何上述環(huán)原子與分子的其余部分連接，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噁二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，并喹啉基等。
術(shù)語“亞雜芳基”指通過從如上定義的雜芳基部分去掉二個氫原子衍生的二價基團。亞雜芳基包括，例如2，3-吡啶基，2，4-吡啶基，2，6-吡啶基，2，3-喹啉基，2，4-喹啉基，2，6-喹啉基，1，4-異喹啉基，1，6-異喹啉基等。
這里所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”指部分不飽和或完全飽和的3-10元非芳香環(huán)系，其包括3-8個原子的單環(huán)和可以包括與非芳香環(huán)稠合的6元芳基或雜芳基環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)系。這些雜環(huán)烷基環(huán)包括具有1-3分別選自氧、硫和氮雜原子的那些環(huán)系，其中氮和硫雜原子任選被氧化及氮雜原子任選被季銨化。
代表性雜環(huán)包括但不限于吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基和四氫呋喃基。
這里所用術(shù)語“雜芳基烷基”指通過亞烷基與母體分子部分連接的如上定義的雜芳基，其中亞烷基具有1-4個碳原子。
這里所用術(shù)語“羥基保護基”指本領(lǐng)域中已知的容易被除去的基團，其保護羥基在合成過程中不進行不需要的反應(yīng)并且被選擇性除去。在本領(lǐng)域中羥基保護基的使用是已知用于保護在反應(yīng)合成過程中不進行不需要的反應(yīng)，而且許多這樣的基團是已知的，參見，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition，Juhn Wiley & Sons，New York(1991)。羥基保護基的實例包括但不限于甲基硫代甲基，叔-二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，醚類如甲氧基甲基，和酯類包括乙?；?，苯甲?；?。
這里所用術(shù)語“酮保護基”指本領(lǐng)域中已知的容易被除去的基團，其保護酮基在合成過程中不進行不需要的反應(yīng)并且被選擇性除去。在本領(lǐng)域中酮基保護基的使用是已知用于保護在反應(yīng)合成過程中不進行不需要的反應(yīng)，而且許多這樣的基團是已知的，包括，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition，JuhnWiley & Sons，New York(1991)。酮基保護基的實例包括但不限于縮酮，肟類，O-取代的肟類例如O-芐基肟，O-苯基硫代甲基肟，1-異丙氧基環(huán)己基肟等。
術(shù)語“氧代”指在如上定義的烷基中的一個碳原子上的兩個氫原子被一個氧原子取代的基團(即羰基)。
這里所用術(shù)語“N-保護基”或“N-保護的”指保護氨基在合成過程中不進行不希望的反應(yīng)的那些基團。N-保護基包括氨基甲酚酯類，酰胺類(包括含有雜芳基的那些酰胺類)，N-烷基衍生物，氨基縮醛衍生物，N-芐基衍生物，亞胺衍生物，烯胺衍生物和N-雜原子衍生物。優(yōu)選的N-保護基是甲酰基，乙酰基，苯甲?；?，新戊?；交酋；S基，三苯基甲基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)，芐氧羰基(Cbz)，煙酰基等。一般使用的N-保護基公開在T.H.Green和P.G.M.Wuts，Proterctive Groups in Organic Synthesis，2nd edition，John Wiley& Sons，New York(1991)中，該文獻在此引作參考。
術(shù)語“保護的氨基”指用如上定義的N-保護基保護的氨基，N-保護基包括，例如苯甲酰基，乙?；坠柰榛?，三乙硅烷基，甲氧基甲基。
術(shù)語“保護的羥基”指用如上定義的羥基保護基保護的羥基，羥基保護基包括，例如甲酰基，乙?；?，苯甲?；?，新戊?；?，苯基磺酰基，芐基，三苯基甲基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。
這里所用術(shù)語“給質(zhì)子有機溶劑”指易于提供質(zhì)子的溶劑，如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇、叔丁醇等。這類溶劑對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對于特定化合物和反應(yīng)條件，單一溶劑或它們的混合物可能是優(yōu)選的，這取決于諸多因素，例如，試劑的溶解性，試劑的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍。對于給質(zhì)子溶劑的進一步討論可以在有機化學(xué)教科書，或在專著，例如，有機溶劑的物理性質(zhì)和純化方法(Organic Solvents Physical Properties andMethods of Purification)，第四版，John A.Riddick等人編著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986中找到。
這里所用術(shù)語“取代的芳基”指一，二或三個氫原子分別被下列基團取代的如上定義的芳基鹵素，羥基，氰基，C1-C3-烷基，C1-C6-烷氧基，被芳基取代的C1-C6-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，?；被?，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一個取代基可以是芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基。取代的芳基還包括四氟苯基和五氟苯基。
這里所用術(shù)語“取代的亞芳基”指一，二或三個氫原子分別被下列基團取代的如上定義的亞芳基鹵素，羥基，氰基，C1-C3-烷基，C1-C6-烷氧基，被芳基取代的C1-C6-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一個取代基可以是芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基。取代的芳基還包括四氟苯基和五氟苯基。
這里所用術(shù)語“取代的雜芳基”指一，二或三個氫原子分別被下列基團取代的如上定義的雜芳基Cl，Br，F(xiàn)，I，OH，CN，C1-C3-烷基，C1-C6-烷氧基，被芳基取代的C1-C6-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一個取代基可以是芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基。
這里所用術(shù)語“取代的亞雜芳基”指一，二或三個氫原子分別被下列基團取代的如上定義的亞雜芳基Cl，Br，F(xiàn)，I，OH，CN，C1-C3-烷基，C1-C6-烷氧基，被芳基取代的C1-C6-烷氧基，鹵代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一個取代基可以是芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基。
在本發(fā)明化合物中可以存在許多不對稱中心。除非另有注釋，否則本發(fā)明還包括各種立體異構(gòu)體及其混合物。因此，只要一個鍵用波浪線表示，就表示可能存在立體取向的混合物或指定或未指定取向的單一異構(gòu)體。
這里所用術(shù)語“可藥用鹽”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)的適于與人體組織和低等動物接觸而且沒有過度的毒性、刺激、過敏等反應(yīng)的那些鹽，并且它們與合理效益/風(fēng)險之比相匹配?？伤幱名}是本領(lǐng)域已知的。例如，S.M.Berge等人在《藥物科學(xué)雜志》(J.PharmaceuticalSciences)，661-19(1977)上詳細描述了可藥用鹽，該文在此引作參考。這些鹽可以在本發(fā)明化合物制備的最后分離和純化階段就地制成，或通過游離堿與適當(dāng)有機酸反應(yīng)分離得到?？伤幱玫臒o毒酸加成鹽的實例是氨基與無機酸或有機酸形成的鹽；所說無機酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸；所說有機酸包括乙酸，草酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸或丙二酸，或者采用本領(lǐng)域使用的其它方法如離子交換法制成。其它可藥用鹽包括己二酸鹽，海藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一烷酸鹽，戊酸鹽等。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等。如果合適，還有一些可藥用鹽，包括無毒銨，季銨，以及由相反離子形成的胺陽離子，這些相反離子來自鹵化物，氫氧化物，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。
這里所用術(shù)語“可藥用酯”指在體內(nèi)水解的酯，而且包括在人體內(nèi)很容易分解出母化合物或其鹽的酯。合適的酯包括，例如從可藥用脂族羧酸，特別是鏈烷酸，鏈烯酸，環(huán)烷酸和鏈烷雙酸衍生的酯，其中各烷基或烯基部分最好不超過6個碳原子。具體酯的實例包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
這里所用術(shù)語“可藥用前藥”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)的適于與人體組織和低等動物接觸而且沒有過度毒性、刺激、過敏等反應(yīng)的本發(fā)明化合物的前藥，并且，它們與合理效益/風(fēng)險之比相匹配，而且對所要治療的對象有效，如果可能，最好是本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”指在體內(nèi)，例如在血液中水解，可以迅速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生上述母化合物的化合物。全面性的討論在T.Higuchi和V.Stella的《作為新型傳遞系統(tǒng)的前藥》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.專題系列的第14卷，及Edward B.Roche編著的《藥物設(shè)計中的生物可逆載體》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美國藥物協(xié)會和培格曼出版社，1987，中可以查到，兩篇文獻在此引作參考。優(yōu)選實施方案本發(fā)明第一優(yōu)選實施方案是式(I)化合物。在優(yōu)選的式(I)化合物中，E是-CH＝CH-，且n是1。
本發(fā)明第二優(yōu)選實施方案是式(II)化合物。在優(yōu)選的式(II)化合物中，E是-CH＝CH-，且n是1。
本發(fā)明有代表性的化合物選自下列化合物式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(上)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙?；琺是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亞喹啉基(quinolene)，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙酰基，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是3，A不存在，B不存在，D不存在，E不存在，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙?；?，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A是-NH-，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是3；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CHOH-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是1；及式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是1，n是1?？咕钚员景l(fā)明代表性化合物的體外抗菌性測定方法如下在12只陪替氏培養(yǎng)皿中裝上混合有10ml滅菌Brain Heart Infusion(BHI)瓊脂(Difco0418-01-5)的試驗化合物的系列水稀釋液。在每個培養(yǎng)皿中以1∶100(或1∶10對生長慢的菌株，如微球菌屬和鏈球菌屬)稀釋度接種多達32種不同的微生物，用Steers復(fù)制因子(repeicator)封阻。將接種的培養(yǎng)皿在35-37℃培養(yǎng)20-24小時。另外，用不含試驗化合物的BHI瓊脂做成對照平皿，在每次試驗的開始和結(jié)束時進行制備和培養(yǎng)。
在另一個培養(yǎng)皿中放入對被試驗的有機物有已知敏感性且與試驗化合物屬于同一類抗生素的化合物，作為另一種對照組進行培養(yǎng)，它可以提供試驗對試驗的可比性。紅霉素A就被用于此目的。
培養(yǎng)之后用肉眼檢查每一個培養(yǎng)皿。最小抑制濃度(MIC)被定義為相比對照組的生長，在接種部位出現(xiàn)不生長、稍微模糊或稀疏分離的菌落情況的最低藥物濃度。示于下面表1的測定結(jié)果說明了本發(fā)明化合物的抗菌活性。
表1所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物 微生物代碼 紅霉素A金黃色葡萄球菌 ATCC6538PAA 0.2金黃色葡萄球菌 A5177BB 3.1金黃色葡萄球菌 A-5278 CC ＞100金黃色葡萄球菌 CMX642A DD 0.39金黃色葡萄球菌 NCTC10649M EE 0.39金黃色葡萄球菌 CMX553 FF 0.39金黃色葡萄球菌 1775 GG ＞100表皮葡萄球菌3519 HH 0.39屎腸球菌ATCC8043 II 0.05牛鏈球菌A-5169 JJ 0.02無乳鏈球菌 CMX508 KK 0.05化膿鏈球菌 EES61LL 0.05化膿鏈球菌 930 MM ＞100化膿鏈球菌 PIU2548 NN 6.2藤黃微球菌 ATCC9341 OO 0.05藤黃微球菌 ATCC4698 PP 0.2大腸埃希氏桿菌 JUHL QQ ＞100大腸埃希氏桿菌SS RR 0.78大腸埃希氏桿菌DC-2 SS ＞100白色假絲酵母CCH442 TT ＞100恥垢分枝桿菌ATCC114 UU 3.1星狀諾卡氏菌ATCC9970 VV 0.1流感嗜血桿菌DILLAMPR WW 4肺炎鏈球菌 ATCC6303 XX 0.06肺炎鏈球菌 GYR1171 YY 0.06肺炎鏈球菌 5979 ZZ ＞128肺炎鏈球菌 5649 ZZA 16
表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物代碼 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例4 6 10 11 12 13AA 1.560.786.2 3.1 0.781.56BB 25 12.525 50 0.786.2CC ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100DD 1.561.566.2 3.1 0.781.56EE - 1.566.2 - 0.781.56FF 1.560.786.2 3.1 0.781.56GG ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100HH 1.560.786.2 3.1 0.781.56II 0.390.390.780.2 0.1 0.2JJ 0.2 0.1 0.390.1 0.050.1KK 0.2 0.1 0.390.1 0.1 0.39LL 0.390.2 0.780.2 0.050.2MM ＞100 ＞100 25 ＞100 50 25NN 12.512.56.2 12.50.3912.5OO 0.2 0.1 0.390.2 0.2 0.2PP 1.560.781.563.1 0.390.39QQ 100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100RR 6.2 3.1 6.2 6.2 1.5625SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 3.1 0.390.390.2 0.780.2VV 0.2 0.391.560.2 0.780.78WW 16 8 64 32 16 16XX 0.030.030.120.120.250.5YY 0.030.030.250.250.125 0.5ZZ ＞128 ＞128 64 ＞128 128 64ZZA 16 16 8 32 1 4*＂-＂表示沒有數(shù)據(jù)表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物代碼 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例14 15 16 17 18 19AA 0.2 0.390.390.1 0.780.39BB 3.1 3.1 0.396.2 0.783.1CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100DD 0.2 0.390.390.2 0.780.78EE 0.390.780.390.2 0.780.78FF 0.2 0.390.390.1 0.780.78GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100HH 0.2 0.390.390.2 1.560.78II 0.1 0.1 0.2 0.050.390.1JJ 0.050.050.2 0.010.2 0.02KK 0.050.050.2 0.010.2 0.05LL 0.050.1 0.2 0.020.2 0.05MM ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100NN 6.2 6.2 0.3925 1.5612.5OO 0.050.050.2 0.020.390.05PP 0.390.390.390.1 0.780.78QQ 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25RR 0.783.1 0.780.781.560.78SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 0.781.566.2 0.2 12.50.39VV 0.050.1 0.390.020.780.05WW 8 32 32 8 128 8XX 0.030.030.250.015 1 0.03YY 0.030.030.250.015 0.5 0.03ZZ ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ZZA 16 16 0.5 8 2 16*＂-＂表示沒有數(shù)據(jù)表1續(xù)所選化合物的抗菌活性(MIC)微生物代碼 實施例 實施例 實施例 實施例20 21 22 24AA 3.1 1.561.560.78BB 12.51.5612.525CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100DD 3.1 3.1 1.561.56EE 3.1 3.1 1.561.56FF 3.1 3.1 1.560.78GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100HH 3.1 1.561.561.56II 0.2 0.2 0.2 0.2JJ 0.2 0.1 0.050.1KK 0.390.1 0.1 0.1LL 0.2 0.1 0.1 0.1MM 100 ＞100 ＞100 ＞100NN 25 0.7812.512.5OO 0.2 0.2 0.1 0.1PP 0.780.390.391.56QQ ＞100 ＞100 100 100RR 3.1 1.560.786.2SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 0.396.2 0.780.39VV 0.2 0.390.1 0.1WW 8 64 4 16XX 0.250.250.060.03YY 0.250.250.060.03ZZ 128 ＞128 ＞128 128ZZA 1 2 16 16*＂-＂表示沒有數(shù)據(jù)藥物組合物本發(fā)明藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物，并配有一種或多種可藥用載體。這里所用術(shù)語“可藥用載體”指無毒的惰性固體，半固體或液體填充劑，稀釋劑，包囊材料或任何類型的配方輔劑?？捎米骺伤幱幂d體材料的一些實例包括糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如椰子油和栓劑用蠟；油類，如花生油，棉籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒相容的潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，矯味劑和芳香劑，根據(jù)配制者的判斷，還可以在組合物中加入防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明藥物組合物可以給人和其它動物徑口，直腸，非腸道，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(如通過粉末，軟膏或滴液給藥)，頰，或者口腔或鼻腔噴霧給藥。
口服給藥的液體劑量形式中包括可藥用乳液，微乳，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了含有活性化合物外，液體劑型中可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水和其它溶劑；增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物中還可以含有助劑，如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，矯味劑和芳香劑。
注射劑，例如，無菌注射水性或油性懸浮液可以根據(jù)已知工藝，用適當(dāng)分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制而成。無菌注射劑也可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇中的無菌注射溶液，懸浮液或乳液?？山邮艿妮d體和可以使用的溶劑包括水，林格氏溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油都，包括合成的一-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于注射劑中。
注射劑可以通過，例如，濾過截留細菌的過濾器進行滅菌，或與滅菌劑混合制成無菌固體組合物形式，在使用前溶解于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。
為了延長藥物的效力，常常需要延緩對皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶狀或非晶狀物質(zhì)的液體懸浮液實現(xiàn)。因此，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率依次取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式?；蛘撸ㄟ^將藥物溶解于或懸浮于油性載體來達到延緩非腸道給藥的藥物的吸收。注射儲存形式可以通過將藥物置于可生物降解的聚合物如聚乙交酯-聚丙交酯形成微包囊基質(zhì)制成。根據(jù)藥物與聚合物的比例及具體所用聚合物的性質(zhì)可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存形式的注射劑還可以通過將藥物包埋在與人體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制成。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，它可以通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑或載體混合制成，這些賦形劑或載體在室溫下是固體而在體溫下是液體，而且在直腸或陰道內(nèi)融化并釋放活性化合物的物質(zhì)，如椰子油，聚乙二醇或栓劑用蠟。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中活性化合物與至少一種惰性的可藥用賦形劑或載體混合，這些賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或(a)填充劑或補充劑，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；(b)粘結(jié)劑，如羧甲基纖維素，海藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠；(c)致濕劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；(e)液體阻滯劑，如石蠟；(f)吸收促進劑，如季銨化合物；(g)潤濕劑，如鯨蠟醇和甘油一硬脂酸酯；(h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；及(I)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉；以及它們的混合物。膠囊劑，片劑和丸劑中還可以含有緩沖劑。
類似的固體組合物也可以用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑作為軟和硬(填充的)明膠膠囊的填充劑。
對于片劑，錠劑，膠囊劑，丸劑和顆粒劑這樣的固體劑型可以進行包衣和包殼，例如，用腸衣和其它制藥領(lǐng)域已知的包衣材料包裹。它們可以任選含有不透明劑，或者是僅在，或優(yōu)選在腸道內(nèi)的某一部分任選以延遲方式釋放活性成分的組合物?？捎玫乃f組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。
類似的固體組合物也可以用如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等賦形劑作為軟和硬(填充的)明膠膠囊的填充劑。
活性化合物也可以與一種或多種上述賦形劑一起制成微膠囊形式。對于片劑，錠劑，膠囊劑，丸劑和顆粒劑這樣的固體劑型可以進行包衣和包殼，例如，用腸衣，控釋包衣和其它制藥領(lǐng)域已知的包衣材料包裹。在這種固體劑型中活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖，乳糖或淀粉混合。在常規(guī)實踐中這種劑型除含有惰性稀釋劑外還可以含有其它物質(zhì)，如制片潤滑劑和其它制片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。對于膠囊劑，片劑和丸劑情況，劑型中還可以含有緩沖劑。它們可以任選含有不透明劑，或者是僅在或優(yōu)選在腸道內(nèi)的某一部分任選以延遲方式釋放活性成分的組合物?？捎玫乃f組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。
本發(fā)明化合物局部或透皮給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳劑，洗液，凝膠，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑或貼劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與可藥用載體以及需要的防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑，滴耳劑，眼膏，粉劑和溶液也屬于本發(fā)明范圍。
除含有本發(fā)明活性成分外，軟膏，糊劑，乳劑和凝膠可以含有下列賦形劑動植物脂肪，油類，蠟類，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷類，膨潤土，硅酸，滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
除含有本發(fā)明化合物外，粉劑和噴霧劑中可以含有賦形劑如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或它們的混合物。噴霧劑中還可以含有慣用推進劑，如氯氟烴。
透皮貼劑的一個突出優(yōu)點是它能夠控制化合物向機體的傳遞。這種劑型可以通過將化合物溶解或分散于合適介質(zhì)中制成。吸收促進劑可用來增加化合物透過皮膚的通量。該透過率可以通過透過率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。
根據(jù)本發(fā)明治療方法，可以通過給患者如人或低級哺乳動物以達到所需效果的用量和時間施用治療有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防細菌感染。所謂本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指在以合理的效益/風(fēng)險比應(yīng)用于任何醫(yī)療時足以治療細菌感染的化合物的量。但是，應(yīng)該明白，本發(fā)明化合物和組合物的每日總用量要由醫(yī)生根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷來決定。任何具體患者的具體治療有效量水平將取決于多種因素，包括所要治療的疾病和疾病的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡，體重，健康情況，性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間，給藥途徑和排泄速率；治療期；與所用具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的因素。
每日單次或多次對人或其它哺乳動物施用的本發(fā)明化合物的日總劑量為，例如，0.01-50mg/kg體重，但常常是0.1-25mg/kg體重。單劑組合物可以含有這個用量或其幾分之一，一起構(gòu)成日劑量?？傊鶕?jù)本發(fā)明的治療方案包括以每天約10-2000mg本發(fā)明化合物的劑量單次或多次對需要治療的患者給藥。
其中m，n，Rp，A，B和D定義如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的制備方法包括(a)用式H2N-(CH2)m-A-B-D-X1試劑化合物(其中m，A，B和D定義如前，X1是離去基團)處理式10化合物，

其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物；及

(b)環(huán)化和任選還原步驟(a)所得化合物。
在優(yōu)選的上述制備方法中，m，n，Rp，A，B和D定義如上且E不存在或是-CH＝CH-，U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
在另一優(yōu)選的上述制備方法中，m，n，Rp，A，B和D定義如上且E不存在或是-CH＝CH-，U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，產(chǎn)物是式(II)化合物。在該方法更優(yōu)選的變化中步驟(a)的試劑是2-((2-碘苯基)甲氧基)乙胺。
另一種制備其中m，n，Rp，A，B和D定義如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的方法包括(a)首先用式H2N-(CH2)m-A-X2試劑化合物(其中m和A定義如前，X2是H，在式10化合物中)處理式10化合物，U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物；

(b)用式B’-D-X1試劑化合物(其中X1是離去基團，B’是B-前體部分，及D定義如前)處理步驟(a)所得中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，及

(c)環(huán)化和任選還原步驟(b)所得化合物。
在上述制備方法的優(yōu)選實例中，U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。在更優(yōu)選的本方法步驟(a)中的式H2N-(CH2)m-A-X2試劑選自肼和乙二胺。
還有一種制備其中m，n，Rp，A，B和D定義如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的方法包括(a)首先用式H2N-(CH2)m-A-X2試劑化合物(其中m和A定義如前，X2是N-保護基)處理式10化合物，其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物；

(b)用式B’-D-X1試劑化合物(其中X1是離去基團，B’是B-前體部分，及D定義如前)處理步驟(a)所得中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，及

(c)環(huán)化和任選還原步驟(b)所得化合物。
在上述制備方法的優(yōu)選實例中，U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
另一種制備其中A，B和D定義如上，E限制在上述選項(2)-(8)的式(I)或(II)化合物的方法包括(a)首先用其中m，A，B和D定義如前的式H2N-(CH2)m-A-B-D-X3試劑化合物處理下式化合物，

其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，Rp是羥基保護基及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式第一種中間體化合物，

(b)用雙鍵修飾的試劑處理步驟(a)所得中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，

其中E’是E-前體；及(c)環(huán)化步驟(b)所得化合物。
在最后這種方法的優(yōu)選實例中，U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物?？s寫用于流程圖說明和下列實施例中的縮寫如下DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亞砜；EtOH乙醇；HOAc乙酸；MeOH甲醇；NaN(TMS)2雙(三甲硅烷基)氨基鈉；及THF四氫呋喃。合成方法通過說明本發(fā)明方法的流程

圖1-5可以更好地理解本發(fā)明化合物和方法，用這些方法可以制備本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以用下面描述的有代表性的方法進行制備。符號A，B，D，E，m，n和Rp定義如上。流程圖1-5示于下面文字說明部分之后。
流程圖1-5概括了衍生于紅霉素A的本發(fā)明式(I)-(V)化合物的制備。保護的紅霉素A的制備在下列美國專利中描述US 4,990,602，US 4,331,803，US 4,680,368和US 4,670,549，它們?nèi)吭诖艘鲄⒖肌１灰鲄⒖嫉倪€有歐洲專利申請EP 260,938。
如流程圖1所示，化合物1的C-9羰基被肟保護，得到化合物2，其中V是＝N-O-Ra或＝N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra，其中Ra定義如上，Rb和Rc分別選自(a)氫，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)被芳基取代的C1-C12-烷基，及(d)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或Rb和Rc與它們相連的碳原子一起形成C3-C12-環(huán)烷基環(huán)。特別優(yōu)選的羰基保護基V是O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟。
經(jīng)過與適當(dāng)羥基保護基，例如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有機化學(xué)中的保護基》，第二版，John Wiley & Son，Inc.，1991，中所述保護基反應(yīng)，對2的2’-和4”-羥基進行保護。羥基保護基包括，例如，在非質(zhì)子溶劑中的乙酸酐，苯甲酸酐，氯甲酸芐酯，六甲基二硅氮烷或三烷基甲硅烷基氯。非質(zhì)子溶劑的實例有二氯甲烷，氯仿，DMF，四氫呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜，二乙亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺，它們的混合物，或這些溶劑之一與醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物。非質(zhì)子溶劑對反應(yīng)沒有負面影響，而且優(yōu)選二氯甲烷，氯仿，DMF，甲氫呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。2的2’-和4”-羥基的保護反應(yīng)可以依次或同時完成，得到Rp是羥基保護基的化合物3。優(yōu)選的Rp保護基包括乙酰基，苯甲?；腿坠柰榛?br> 然后，在堿存在下通過化合物3的6-羥基與烷基化劑反應(yīng)得到化合物4。烷基化劑包括烷基氯，烷基溴，烷基碘或烷基磺酸酯。烷基化劑的具體實例有烯丙基溴，炔丙基溴，芐基溴，2-氟乙基溴，4-硝基芐基溴，4-氯芐基溴，4-甲氧基芐基溴，α-溴-對甲苯基腈，肉桂基溴，4-溴巴豆酸甲酯，巴豆基溴，1-溴-2-戊烯，3-溴-1-丙烯基苯基砜，3-溴-1-三甲硅烷基-1-丙炔，3-溴-2-辛炔，1-溴-2-丁炔，2-吡啶甲基氯，3-吡啶甲基氯，4-吡啶甲基氯，4-溴甲基喹啉，溴乙腈，表氯醇，溴氟甲烷，溴硝基甲烷，溴乙酸甲酯，甲氧基甲基氯，溴乙酰胺，2-溴苯乙酮，1-溴-2-丁酮，溴氯甲烷，溴甲基苯基砜，1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸酯的實例有O-甲苯磺酸烯丙酯，O-三氟甲磺酸3-苯基丙酯，O-甲磺酸正丁酯等。所用溶劑的實例是非質(zhì)子溶劑，例如，二甲亞砜，二乙亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，它們的混合物，或這些溶劑之一與醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物?？捎脡A的實例包括氫氧化鉀，氫氧化銫，四烷基氫氧化銨，氫化鈉，氫化鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異丁醇鉀等。
本發(fā)明優(yōu)選的中間體化合物4是其中R為烯丙基的化合物。
然后，根據(jù)文獻(如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有機化學(xué)中的保護基》，第二版，John Wi1ey & Son，Inc.，1991，該文在此引作參考)中所述方法，將2’-和4”-羥基進行脫保護反應(yīng)。用于2’-和4”-羥基的脫保護反應(yīng)的條件是使X轉(zhuǎn)化成＝N-OH(例如，用乙酸在乙腈和水中實現(xiàn)2’-和4”-羥基的脫保護和X從＝N-O-Ra或＝N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra向＝N-OH的轉(zhuǎn)化，其中Ra，Rb和Rc定義如上)。如果不是這種情況轉(zhuǎn)化要單獨進行。
脫肟反應(yīng)可以根據(jù)文獻，例如，Greene的上述著作以及其它文獻中所述方法進行。脫肟劑的實例有無機硫氧化物，如亞硫酸氫鈉，焦硫酸鈉，硫代硫酸鈉，硫酸鈉，亞硫酸鈉，連二亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉，連二硫酸鈉，硫代硫酸鉀，焦亞硫酸鉀等。所用溶劑的實例有質(zhì)子溶劑，如水，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，三甲基硅烷醇，或上述一種或多種溶劑的混合物等。脫肟反應(yīng)通常在有機酸如甲酸，乙酸和三氟乙酸存在下進行。酸的用量為所用化合物5用量的約1-10當(dāng)量。在優(yōu)選實例中脫肟反應(yīng)用有機酸如甲酸在乙醇和水中進行，得到所要的6-O-取代的紅霉素化合物6。在本發(fā)明優(yōu)選方法中化合物6中的R是烯丙基。
流程圖2解釋用來制備本發(fā)明中間體化合物的方法。采用前面所述方法可將6-O-取代的化合物6轉(zhuǎn)化成羥基保護的化合物7。
通過溫和酸水溶液水解或通過酶水解化合物7以除去二脫氧甲基巳糖，得到化合物8。具有代表性的酸包括稀鹽酸，硫酸，高氯酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟乙酸。適用于本反應(yīng)的溶劑包括甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇等。典型的反應(yīng)時間是0.5-24小時。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-10-35℃。
通過Corey-Kim反應(yīng)并采用N-氯琥珀酰亞胺-二甲基硫化物，或者通過修改的Swern氧化反應(yīng)并采用碳化二亞胺-二甲亞砜將3-羥基轉(zhuǎn)變成氧基，可以將化合物8轉(zhuǎn)化成化合物9。在優(yōu)選反應(yīng)中，于-10-25℃，8被加到氯化物溶劑如二氯甲烷中的事先形成的N-氯琥珀酰亞胺和二甲基硫化物復(fù)合物中。攪拌約0.5-4小時后加入叔胺如三乙胺或Hunig堿，生成酮9。
然后，在約-30℃至室溫下在非質(zhì)子溶劑中在羰基二咪唑存在下用過量六甲基二硅氮化鈉或氫化物堿分別處理化合物7和9，得到化合物10a和10b。氫化物堿可以是，例如，氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰。非質(zhì)子溶劑可以是上述中的一種。反應(yīng)可能需要在約-20℃到約70℃之間冷卻或加熱，這取決于所用反應(yīng)條件，一般優(yōu)選約0℃至約室溫。反應(yīng)要進行約0.5小時至約10天，優(yōu)選約10小時至2天才能完成。該反應(yīng)各步驟是按照Baker等人在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，53，2340(1988)，上所述方法進行的，該文在此引作參考。
流程圖3解釋了制備化合物(I)和(II)的幾個途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員都可以根據(jù)所要得到的產(chǎn)物很容易地決定采用哪種方法。
在一個優(yōu)選途徑中，如果N2H-(CH2)m-A-B-D-前體容易制備，則可將化合物10a和10b分別與該前體在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)，得到化合物12a和12b。合適的N2H-(CH2)m-A-B-D-前體化合物是如N2H-(CH2)m-A-B-D-X1，其中A，B，D和m定義如上，X1是適當(dāng)?shù)碾x去基團。合適的堿包括，例如，三乙胺和Hunig堿。合適的離去基團包括，但不限于，Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯。如果D選自上述選項(6)-(15)，則D部分的一個前體或多個前體可以有市售或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準方法制備。
為了制備m是0且A是-O-的化合物(I)和(II)，N2H-(CH2)m-A-B-D-X1試劑是羥胺化合物N2H-O-B-D-X1，其中m是0，而B，D和X1定義如上。這些化合物可以用兩步反應(yīng)制備，例如，Grochowski和Jurczak在《合成》(Synthesis)，682-683(1976)，中所述的方法，包括將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺與適當(dāng)醇反應(yīng)，然后用肼開裂中間體。從標(biāo)準起始原料和反應(yīng)將中間體和前體制成所需的羥胺試劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是很容易實現(xiàn)的。
為了制備m不是0且A是-O-的化合物(I)和(II)，N2H-(CH2)m-A-B-D-X1試劑應(yīng)是具有結(jié)構(gòu)式N2H-(CH2)m-O-B-D-X1的氨基醚化合物，其中m不是0，而是上面定義的其它值，B，D和X定義如上。這些化合物可以通過兩步反應(yīng)(參見Grochowski和Jurczak在上述文獻中所述方法)從適當(dāng)氨基醇制成，包括首先將氨基醇化合物中的氨基轉(zhuǎn)變成鄰苯二甲酰亞胺衍生物，然后，該衍生物分子的游離羥基與適當(dāng)試劑反應(yīng)，形成所需的B部分，再用肼處理除去鄰苯二甲酰亞胺保護基，得到所要的氨基醚化合物。例如，可以這種方式制備有下列結(jié)構(gòu)式的N2H-(CH2)m-A-B-D-X1試劑N2H-(CH2)m-O-(CH2)q-D-X1，N2H-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)q-D-X1，N2H-(CH2)m-O-C(O)-O-(CH2)q-D-X1，N2H-(CH2)-O-C(O)-NR1-(CH2)q-D-X1和N2H-(CH2)m-O-C(O)-NR1-(CH2)q-D-X1。這些所需化合物的制備不需本領(lǐng)域技術(shù)人員過多努力就可以完成。
流程圖3還展示了中間體化合物12a和12b的另一種制備方法。這種多步驟方法優(yōu)選用在N2H-(CH2)m-A-B-D-前體事先不易制備的情況，例如，在A是-O-或-N(R1)，B需要是-C(O)-(CH2)q-，-C(O)-O-(CH2)q-或-C(O)-NR1-(CH2)q-的情況下。
在這另一種方法的實例中化合物10a和10b被式N2H-(CH2)m-A-X2試劑化合物(其中m和A定義如上，X2是H，或當(dāng)A是-NH-時，X2可以是N-保護基)處理，得到中間體化合物11a和11b。例如，當(dāng)m是0且A是-N(R1)-時，其中R1是H，則該試劑是肼，生成中間體11a和11b，其中m是0，A是-NH-及X2是H。
然后，可以將其中m是0，A是-NH-及X2是H的中間體11a和11b與式B’-D-X1試劑反應(yīng)，其中B’是B部分的前體。例如，當(dāng)B’-D-X1是式H-C(O)-(CH2)q-D-X1醛時，B’是H-C(O)-，而q和D定義如上，反應(yīng)產(chǎn)物為其中m是0，A不存在，B是-N＝CH-，q和D定義如上的化合物12a和12b。這些中間體化合物的亞胺官能團與硼氫化物還原劑反應(yīng)，生成其中m是0，A是-NH-，B是-N-(CH2)q-，q至少是1和D定義如上的化合物12a和12b。
在這一方法的另一實例中，如果用其中m不是0，A是-N(R1)-，X2是H或N-保護基的N2H-(CH2)m-A-X2二胺試劑化合物處理化合物10a和10b，可以制成其中m不是0，A是-N(R1)-，X2是H或N-保護基的中間體化合物11a和11b。如果是N保護的，這些中間體可以通過標(biāo)準反應(yīng)脫保護，得到X2是H的化合物。
然后，將X2是H的化合物11a和11b與式B’-D-X1試劑反應(yīng)，其中B’是B部分的前體，X1定義如上，得到其中A是-N(R1)-，B是-N-(CH2)q-的化合物12a和12b。這種B’-D-X1試劑的實例包括?；瘎?，例如，式鹵素-C(O)-(CH2)q-D-X1的酰鹵。其它?；瘎┛梢允鞘絆(C(O)-D-X1)2的酸酐或在活化劑如碳化二亞胺存在下的式HO-C(O)-(CH2)q-D-X1的游離酸。合適的碳化二亞胺試劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
其它B’-D-X1試劑包括鹵素-C(O)-O-(CH2)q-D-X1或O(C(O)-O-(CH2)q-D-X1)2類型的碳酸化試劑，它可以得到其中A是-NH-，B是-C(O)-O-(CH2)q-的化合物12a和12b。另一種B’-D-X1試劑包括鹵素-C(O)-N(R1)-(CH2)q-D-X1型氨基甲酸化試劑，它可以得到其中A是-N(R1)-，B是-C(O)-N(R1)-(CH2)2-的化合物12a和12b。
如上所述制備的其中m是0，A是-NH-和X2是H的中間體化合物11a和11b也可以通過與適當(dāng)?shù)腂’-D-X1酰化劑，碳酸化劑或氨基甲酸化劑反應(yīng)，得到所要的其中m是0，A是-NH-，B是-C(O)-(CH2)q-，-C(O)-O-(CH2)q-或-C(O)-N(R1)-(CH2)q-的中間體化合物12a和12b。
在該多步方法的另一個實例中是用式如N2H-(CH2)m-OH的氨基醇(其中m是2-7)處理化合物10a和10b，得到其中m是2-7，A是-O-和X2是H的中間體11a和11b。為了制備其它中間體可以進行各種反應(yīng)以在這些中間體中新引入游離的羥基。例如，游離的羥基可以與上述?；瘎?，碳酸化劑或氨基甲酸化劑反應(yīng)，分別得到其中A是-O-，B是-C(O)-(CH2)q-，-C(O)-O-(CH2)q-或-C(O)-N(R1)-(CH2)q-的化合物。也可以通過標(biāo)準反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)變成磺酸酯，然后將其轉(zhuǎn)變成疊氮化物，然后還原得到氨基化合物。這些新制成的A是-NH-和X2是H的化合物11a和11b經(jīng)過上述適當(dāng)?shù)腂’-D-X1?；瘎?，碳酸化劑或氨基甲酸化劑處理，可以分別得到B是-C(O)-(CH2)q-，-C(O)-O-(CH2)q-或-C(O)-N(R1)-(CH2)q-的化合物。
一旦制成化合物12a和12b，就可將其閉合成環(huán)并制成化合物14a和14b。在D存在且E是-CH＝CH-的情況下，該反應(yīng)是通過Heck反應(yīng)在Pd(II)或Pd(O)，膦和胺或無機堿存在下完成的(見《有機反應(yīng)》(OrgnicReactions)，27，345-390(1982))。如果D是亞鏈烯基，就要利用烯烴易位反應(yīng)來實現(xiàn)環(huán)的閉合(參見，R.H.Grubbs，S.J.Miller和G.G.Fu，《適應(yīng)性化學(xué)研究》(Acc.Chem.Res.)，28，446(1995))。然后用試劑如四氧化鋨和嗎啉N-氧化物將亞鏈烯基氧化成乙二醇(-CH(OH)-CH(OH)-)。
流程圖3還展示了另一種制備式(I)和(II)化合物的方法。根據(jù)該方法，化合物11a知11b通過上述Heck反應(yīng)經(jīng)B’-D-X1試劑處理，其中D存在而B’定義如上，得到化合物13a和13b。這時，通過化合物13a和13b的X2和B’的反應(yīng)實現(xiàn)閉環(huán)。如果A是-O-和X2是H，閉環(huán)后得到其中B是-C(O)-(CH2)q-，-C(O)-O-(CH2)q-或-C(O)-N(R1)-(CH2)q-的化合物14a和14b；如果B’是上述酰化劑，碳酸化劑或氨基甲酸化劑的一部分，則這一過程最容易實現(xiàn)。用還原劑如NaBH4，NaBH3CN等可以將-C(O)-(CH2)q-的羰基還原成-C(OH)-(CH2)q-。
上述化合物14a和14b任選經(jīng)過脫保護反應(yīng)，得到化合物15a和15b，它們分別是其中E是-CH＝CH-的本發(fā)明化合物(I)和(II)。
如果需要，可以將化合物15a和15b的雙鍵還原，得到相應(yīng)的-CH2-CH2-化合物，即其中E不存在且n至少為2的化合物(I)和(II)。流程圖4描述了其中E不是-CH＝CH-的本發(fā)明其它化合物的制備方法。為了制備這些化合物需要改變本發(fā)明中間體化合物的雙鍵。通過以下反應(yīng)最容易實現(xiàn)這一過程首先將化合物10a和10b與新試劑N2H-(CH2)m-A-B-D-X3反應(yīng)，其中m定義如上，X3是-(CH2)r-Y，其中r是0，1，2，3或4，Y可以是N-前體，?；?前體，羥基或-CH2-I部分，制成新的中間體化合物16a和16b。
?；绑w可以是-C(O)-X*部分，其中X*是H或離去基團，或者?；绑w是酰氧基。
適合的N-前體部分是可以被脫保護成游離氨基的N-保護的氨基，如酰氨基，或者是可以被還原成氨基的基團如-N3和-NO2。
進行完Heck反應(yīng)之后可以在Pd/C催化劑存在下用氫還原-CH＝CH-雙鍵。該還原反應(yīng)可以制備其中E是亞芳基-CH2-CH2-或亞芳基-CH2-CH2-的本發(fā)明化合物。
在流程圖4下一半展示了可以用其中E是-CH＝CH-的雙鍵改性試劑進行的其它反應(yīng)。M’部分是連著6-O-(CH2)n-CH＝CH2-部分的大環(huán)內(nèi)酯部分的縮寫。雙鍵改性試劑實例如下。例如，化合物16a和16b經(jīng)高氯酸處理其-CH＝CH-部分被轉(zhuǎn)變成環(huán)氧基部分，分別得到化合物17a和17b?；衔?6a和16b經(jīng)臭氧或OsO4和NaIO4處理，分別得到醛化合物18a和18b。然后，經(jīng)過硼氫化物還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鉀處理，可以將醛化合物18a和18b分別還原成醇化合物19a和19b?；蛘?，在還原劑如NaBH3CN或H2和Pd/C存在下用胺R1NH2通過還原性氨化反應(yīng)將化合物18a和18b分別轉(zhuǎn)化成胺化合物20a和20b?；蛘?，用Jones試劑通過氧化反應(yīng)將醛化合物18a和18b分別轉(zhuǎn)化成羧基化合物21a和21b。
流程圖5進一步描述了將流程圖4制備的化合物18a，18b，19a，19b，20a，20b，21a或21b轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(I)或(II)的反應(yīng)。變量E’代表E-前體部分，如流程圖4中所述基團，例如，各化合物的-CH(O)，-OH，-NH2，-C(O)OH或環(huán)氧環(huán)。
在化合物16a和16b中，X3是-(CH2)r-Y，其中r和Y定義如上。
適合的N-前體部分是可以被脫保護成游離氨基的N-保護的氨基，如酰氨基，或者是可以被還原成氨基的基團如-N3和-NO2。然后，氨基可以被用作與新形成的化合物17a和17b的環(huán)氧基反應(yīng)的試劑，生成其中E是-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-的式(I)或(II)化合物。也可以將氨基用作與新形成的化合物18a和18b的醛基反應(yīng)的試劑，形成亞胺化合物，接著在Pd或Pt催化劑存在下用氫將其還原成其中E是-(CH2)r-N(R1)-的式(I)或(II)化合物。也可以將氨基用作與新形成的化合物21a和21b的羧基反應(yīng)的試劑，形成其中E是-(CH2)r-N(R1)-C(O)-的式(I)或(II)化合物。在一些情況下，可以將N-保護的酰氨基部分與所要的新形成的官能團反應(yīng)，形成所要的化合物(I)或(II)。
流程圖1

流程圖2

流程圖3

流程圖4

酰基前體可以是-C(O)-X*部分，其中X*是H或離去基團，或者?；绑w可以是酰氧基。這些前體與新形成的化合物19a和19b的羥基反應(yīng)，形成其中E是-(CH2)r-C(O)-O-的式(I)或(II)化合物，或者將這些前體與新形成的化合物20a和20b反應(yīng)，形成其中E是-(CH2)r-C(O)-N(R1)-的式(I)或(II)化合物。
如果X3基團中的Y是羥基，則可以將其與新形成的化合物21a和21b的羧基反應(yīng)，形成其中E是-(CH2)r-O-C(O)-的式(I)或(II)化合物。
如果X3基團中的Y是-CH2-I基團，則可以將其與新形成的化合物19a和19b的羥基反應(yīng)，形成其中E是-(CH2)r-O-的式(I)或(II)化合物。
流程圖5

19a，19b，20a，20b，21a，21b，22a或22b本領(lǐng)域技術(shù)人員都會理解，決定進行上述哪個反應(yīng)取決于分子中所含的反應(yīng)基團。因此，有時需要適當(dāng)?shù)谋Ｗo反應(yīng)和脫保護反應(yīng)，正如本領(lǐng)域中已知的和應(yīng)用的那些。
參考下列實施例可以更好地理解上面所述方法，實施例僅用于說明而非限制本發(fā)明的范圍。
實施例1式(I)化合物2-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟1a流程圖1中的化合物4V是N-O-(1-異丙氧基環(huán)己基)，R是烯丙基，Rp是三甲硅烷基在0℃在2’，4”-雙-O-三甲硅烷基紅霉素A9-[O-(1-異丙氧基環(huán)己基)肟(1.032g，1.00mmol，根據(jù)美國專利4,990,602方法制備)的5ml DMSO和5ml THF溶液中加入新蒸餾得到的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。約5分鐘后用4小時時間滴加叔丁醇鉀(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF溶液。將反應(yīng)混合物溶解在乙酸乙酯中，并先后用水和鹽水洗滌。真空濃縮有機相，得到所要化合物(1.062g)為白色泡沫。步驟1b流程圖1中的化合物5V是NOH，R是烯丙基室溫下向步驟1a所得化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水的溶液中加入9ml乙酸。幾小時后用200ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物并真空濃縮。發(fā)現(xiàn)所得剩余物中含有未反應(yīng)的起始原料，因此加入乙腈(15ml)，水(70ml)和乙酸(2ml)。2小時后加入一份1ml的乙酸。約三個多小時后將反應(yīng)混合物放在冷凍器中過夜。然后，讓反應(yīng)混合物升至室溫，用200ml甲苯稀釋并真空濃縮。剩余物用甲苯研磨(chase)兩次，干燥后得到衡重物(1.524g)。步驟1c流程圖1中的化合物6R是烯丙基將步驟1b所得化合物(1.225g)的16ml乙醇/水(1∶1)溶液在86℃用NaHSO3(700mg)和甲酸(141μl)處理2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5-6ml水稀釋，用1N NaOH堿化至pH9-10，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，用含有1％氫氧化銨的1％MeOH的二氯甲烷洗脫，得到686mg(57％)標(biāo)題化合物。13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1′)，95.9(C-1″)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3″)，70.6(C-11)，68.1(C-5′)，65.5(C-16)，65.1(C2′)，49.0(C-3″O-CH3)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe2)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2″)，28.4(C-4′)，21.0，20.6(C-3″CH3，C-6′CH3)，20.8(C-14)，18.3(C-6″)，18.1(C-8 CH3)，15.7，15.6(C-2 CH3，C-6 CH3)，11.9(C-10 CH3)，10.1(C-15)，8.9(C-4 CH3).MS(FAB)+m/e 774[M+H]+，812[M+K]+.步驟1d流程圖2中的化合物7Rp是乙?；趯嵤├?c所得化合物(80g，103mmol)和DMAP(4.0g，32.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入乙酸酐(40ml，400mmol)。將溶液在室溫攪拌5小時，然后用二氯甲烷(800ml)稀釋。有機相先后用5％Na2CO3，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，然后干燥。剩余物從乙腈結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60.0g)。MS(APCI)m/z 858[M+H]+。步驟1e流程圖3中的化合物10aRp是乙酰基用30分鐘時間向在干冰/乙腈浴中冷卻到-40℃的步驟1d所得化合物(42.85g，50mmol)的THF(250ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(65.0ml，1M于THF，65.0mmol)。45分鐘后加入32.43g(200mmol)羰基二咪唑的150ml THF和100ml DMF溶液。將混合物在-40℃攪拌2.5小時，然后在室溫攪拌18小時。通過加入0.5M NaH2PO4(500ml)溶液終止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物分離出產(chǎn)物。萃取液用MgSO4干燥，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。將其經(jīng)快速色譜純化，用40-60％丙酮/己烷洗脫，得到46g(100％)標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 934[M+H]+。步驟1f流程圖3中的化合物11aRp是乙?；?，m是2，A是NH，X2是H將步驟1e所得化合物(25g，26.8mmol)和乙二胺(18ml，10當(dāng)量，0.27mol)的60ml CH3CN，10ml THF和5ml水的溶液在70℃加熱6小時。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物溶入乙酸乙酯，先后用NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4干燥，然后濃縮。該物質(zhì)無需進一步純化。MS(ESI)m/z 926[M+H]+。步驟1g流程圖3中的化合物12aRp是乙?；?，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，X1是碘(離子)將步驟1f所得化合物的樣品(3.0g，3.19mmol)，3-碘苯甲酸(1.20g，4.81mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，0.65g，4.81mmol)和N-甲基嗎啉(0.71g，7.02mmol)溶解于CH2Cl2(5.0ml)。向在0℃攪拌的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.95g，4.81mmol)。從0℃升至室溫的過程中攪拌3小時，之后，用CH2Cl2稀釋混合物。有機相先后用水，NaHCO3和鹽水洗滌。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，1∶2至1∶1的丙酮/己烷洗脫，得到2.50g產(chǎn)物為白色泡沫(67％)。MS(APCI)m/z 1156[M+H]+。步驟1h式(I)化合物Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1在步驟1g所得化合物(1.16g，1.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入乙酸鈀(67.5mg，0.30mmol)，三(鄰甲苯基)膦(137mg，0.45mmol)和三乙胺(0.278ml，2.0mmol)。混合物用N2脫氣30分鐘，密封在氮氣下的管中，然后在60℃加熱1小時，在80℃加熱70小時。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶入乙酸乙酯，先后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷(1∶2至2∶1)洗脫，得到0.799g產(chǎn)物為亮黃色泡沫。MS(APCI)m/z 1028[M+H]+。步驟1i式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將步驟1h所得化合物的樣品(50mg，0.049mmol)的甲醇(5ml)(溶液)加熱回流4小時以除去2’-乙酰基。蒸發(fā)除去甲醇，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(15∶1∶0.05)洗脫，得到標(biāo)題化合物(43mg，89％)。MS(APCI)m/z 986[M+H]+。
實施例2式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將實施例1產(chǎn)物的樣品(0.15g，0.146mmol)用1N LiOH(1.0ml，約7當(dāng)量)的甲醇(5ml)液在室溫處理8小時。加入1N鹽酸使pH接近中性。部分除去甲醇后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物。分離兩相，有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.05)洗脫，得到標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 944[M+H]+。
實施例3式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1
按照實施例1步驟g和h方法，只是用2-碘苯甲酸代替步驟1g中的3-碘苯甲酸，色譜純化所得中間體，得到兩個中間體化合物(化合物A和B)。根據(jù)實施例1步驟i方法處理中間體化合物A，得到標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 986[M+H]+。
實施例4式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1按照實施例2方法，只是用實施例3所得化合物代替實施例1步驟i中的化合物，制成標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 944[M+H]+。HRMSC50H78N3O14計算值944.5478；實測值944.5484。
實施例5式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1按照實施例1步驟g，h和i方法，只是用2-溴苯乙酸代替步驟1g中的3-碘苯甲酸，制成標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 1000[M+H]+。
實施例6式(I)化合物2 ’-Rp是H，”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1按照實施例2方法，只是用實施例5產(chǎn)物代替實施例1步驟i的產(chǎn)物，制成標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 958[M+H]+實施例7式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟7a流程圖3中的化合物11a2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A是NH，X2是H在實施例1步驟1e所得化合物(15g，16.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入肼(2.54ml，80.9mmol)，并將溶液在室溫攪拌48小時。真空除去溶劑，得到15.4g黃色泡沫。將其用柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95∶5∶1)，然后從乙腈重結(jié)晶，得到白色泡沫。步驟7b流程圖3中的化合物11a2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亞苯基，X1是碘將步驟7a所得化合物(0.25g，0.292mmol)，4埃分子篩(1g)和2碘苯甲醛(2.92mmol)溶解于甲苯(5ml)，氮氣下在90℃加熱10天。過濾漿液，將其用柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶1)，得到0.138g(44％)白色泡沫。步驟7c式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1在步驟7b所得化合物(0.20g，0.175mmol)的乙腈(18ml)溶液中加入乙酸鈀(12mg，0.053mmol)，三(鄰甲苯基)膦(16mg，0.053mmol)和三乙胺(30mg，0.35mmol)。混合物用N2脫氣30分鐘，密封在氮氣下的管中，然后在60℃加熱1小時，在80℃加熱70小時。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶入乙酸乙酯，先后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷(1∶2至2∶1)洗脫，得到純產(chǎn)物(56.6％)為淺黃色泡沫。MS(APCI)m/z 942[M+H]+。
實施例8式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟8a流程圖3中的化合物11a2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，X1是碘在實施例7步驟7b所得化合物(0.109g)的甲醇(5ml)溶液中加入乙酸(0.1ml)和NaBH3CN(68mg，1.08mmol)。將溶液回流攪拌18小時，用飽和NaHCO3(20ml)終止反應(yīng)，乙酸乙酯(20ml)稀釋，然后用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮，柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶1)，得到0.091g(78％)白色泡沫。步驟8b流程圖3中的化合物14a2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基按照實施例7步驟c方法，只是用步驟8a所得化合物代替步驟7b所得化合物，得到標(biāo)題化合物。步驟8c流程圖3中的化合物14a2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基按照實施例2方法，只是用實施例8步驟8b的產(chǎn)物代替實施例1步驟1i的產(chǎn)物，制成標(biāo)題化合物。
實施例9式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1按照實施例7步驟7a和7b方法，只是用3-碘苯甲醛代替步驟7b的2-碘苯甲醛，根據(jù)實施例8步驟a方法用NaBH3CN處理產(chǎn)物，然后如實施例7步驟c所述進行Heck反應(yīng)，制成標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z944[M+H]+。
實施例10式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1按照實施例7方法，只是用乙二胺代替步驟7a的肼，用3-碘苯甲醛代替步驟7b的2-碘苯甲醛，根據(jù)實施例8步驟a方法用NaBH3CN處理產(chǎn)物，然后如實施例7步驟c所述進行Heck反應(yīng)，制成標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 972[M+H]+。
實施例11式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1根據(jù)實施例1步驟j和實施例2方法處理實施例10所得化合物，制成標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 930[M+H]+。
實施例12式(II)化合物Rp是H，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟12a流程圖2中的化合物8Rp是H用10分鐘向在實施例步驟c制備的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)懸浮液中加入1M HCl水溶液(18ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌9小時，然后在冰箱中放置過夜。加入2M NaOH水溶液(9ml，18mmol)形成白色沉淀。用水稀釋混合物，然后過濾。用水洗滌所得固體，然后真空干燥，得到脫二脫氧甲基巳糖基化合物7(3.11g)。步驟12b流程圖2中的化合物8Rp是苯甲?；诓襟E12a產(chǎn)物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，并將懸浮液在室溫攪拌26小時。加入5％碳酸鈉水溶液，并將混合物攪拌20分鐘。用二氯甲烷萃取混合物，有機相用5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后真空濃縮，得到白色泡沫。硅膠色譜純化(30％丙酮-己烷)后得到標(biāo)題化合物(2.46g)為白色固體。步驟12c流程圖2中的化合物9Rp是苯甲?；?分鐘向氮氣下的-10℃N-氯琥珀酰亞胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲基硫化物(0.43ml，5.92mmol)。將所得白色漿液在-10℃攪拌20分鐘，然后加入從步驟12b得到的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在-10至-5℃攪拌30分鐘。用5分鐘滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機相用5％碳酸氫鈉洗滌兩次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到白色泡沫。經(jīng)硅膠色譜純化(30％丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物(2.27g)為白色泡沫。步驟12d流程圖2中的化合物10bRp是苯甲酰基按照實施例1步驟e方法，只是用步驟12c所得化合物代替實施例1步驟d所得化合物，制得標(biāo)題化合物。步驟12e流程圖3中的化合物12bRp是苯甲?；?，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，X1是碘將步驟12d所得化合物(1.13g，1.42mmol)和2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙胺(1.18g，4.26mmol)溶解于3ml 10％CH3CN水溶液，并于氮氣下在60℃攪拌20小時。用二氯甲烷稀釋混合物，并用50ml 5％KH2PO4淬滅反應(yīng)。有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用25％丙酮的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟12f流程圖3中的化合物14bRp是苯甲酰基，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基在步驟12e所得化合物(0.75g，0.948mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入乙酸鈀(85mg，0.379mmol)，三(鄰甲苯基)膦(228mg，0.750mmol)和三乙胺(0.50ml，3.687mmol)?；旌衔镉肗2脫氣30分鐘，密封在氮氣下的管中，然后在50℃加熱16小時。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶入乙酸乙酯，先后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用1∶4∶1至1∶3∶1的丙酮/己烷/叔丁醇洗脫，得到332mg標(biāo)題化合物。步驟12g式(II)化合物Rp是H，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將步驟12g所得化合物(50mg)的甲醇溶液攪拌2天。除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，用含有0.5％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(29mg)。MS(APCI)m/z 771[M+H]+。
實施例13式(I)化合物Rp是乙?；?，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亞喹啉基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟13a流程圖3中的化合物11am是2，A是-O-，X2是H在咪唑啉(imidazolide)(流程圖3中的化合物10a，3.15g，16.6mmol)的乙腈(200ml)和水(20ml)溶液中加入2-氨基-乙醇(6.91g，113mmol)。將溶液在室溫攪拌48小時。真空除去溶劑，用FSC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)純化，然后從乙腈重結(jié)晶，得到8.7g(56％)白色泡沫。MS(ESI)m/z 927[M+H]+。步驟13b流程圖3中的化合物12am是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亞喹啉基，X1是I在步驟13a所得化合物(2.5g，2.70mmol)，2-碘-3-羥基亞喹啉(0.74g，2.72mmol)和三苯膦(1.06g，4.72mmol)的THF(40ml)的漿液中加入DEAD(0.74ml，4.72mmol)。溶液迅速變得均勻，然后將其攪拌18小時。用飽和碳酸氫鈉終止反應(yīng)，然后真空除去溶劑。將剩余物溶解于乙酸乙酯(75ml)，依次用飽和碳酸氫鈉(50ml)，水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。用MPLC純化所得黃色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)，第二次還用MPLC純化(丙酮/己烷/三乙胺7∶3∶0.1)，得到2.96g(93％)白色泡沫。(ESI)m/z 1178[M+H]+。步驟13c式(I)化合物Rp是乙?；?，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4亞喹啉基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1用實施例1步驟g方法處理步驟15b所得化合物，得到標(biāo)題化合物。(ESI)m/z 1010[M+H]+。
實施例14式(I)化合物Rp是乙?；琺是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟14a流程圖3中的化合物11aRp是乙?；琺是1，A不存在，X2是-CH＝CH-H將實施例1步驟e所得化合物(流程圖3中的化合物10a，3.25g，26.8mmol)和烯丙胺(15ml)的50ml？和5ml水(混合物)在70℃加熱6小時。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶入乙酸乙酯，先后用NaHCO3和水洗滌，MgSO4干燥，然后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，丙酮/己烷(1∶2至1∶1)洗脫，得到所要的產(chǎn)物(15g，60.7％)。將產(chǎn)物從乙酸乙酯重結(jié)晶進一步純化。MS(ESI)m/z 926[M+H]+。步驟14b式(I)化合物Rp是乙酰基，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將步驟14a所得化合物(2.50g，2.71mmol)和雙(三環(huán)己基膦)次芐基二氯化釕(IV)(Grubbs催化劑，0.25g)的二氯甲烷(500ml)溶液于室溫氮氣下攪拌24小時。蒸發(fā)除去溶劑，將黑色剩余物在硅膠色譜上純化，丙酮/己烷(1∶2至1∶1)洗脫，得到所要產(chǎn)物(2.36g，97.4％)。步驟14c式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將步驟14b所得化合物(75mg)的甲醇(2ml)溶液加熱回流3小時以除去C2’位的乙?；缓笥肔iOH(0.9ml)在室溫處理冷溶液5小時以除去C4”位的乙?；?。用1N HCl中和后用AcOEt萃取混合物兩次。合并的萃取液用MgSO4干燥，濃縮，并經(jīng)硅膠重力柱純化，用含有0.5％氫氧化銨的10％MeOH的二氯甲烷洗脫，得到55mg(57％)標(biāo)題化合物。MS(APCI)m/z 811[M+H]+。HRMS C42H71N2O13計算值811.4856；實測值811.4968。
NMR13C(CDCl3)δ216.1，167.8，157.6，130.4，130.1，103，0，95.4，83.9，80.3，77.9，77.2，75.0，72.7，70.6，69.1，65.7，65.6，56.0，55.4，49.5，45.4，45.2，42.3，40.2，39.2，38.7，38.4，34.6，30.8，28.5，22.9，21.5，21.4，20.2，18.5，17.5，14.2，13.4，13.2，11.2，8.50.
實施例15式(I)化合物Rp是H，m是3，A不存在，B不存在，D不存在，E不存在，n是1將實施例16所得化合物的樣品(25mg)用氫氣(1個大氣壓)和10％鈀炭(10mg)在乙醇中氫化。過濾除去催化劑，濃縮濾液，經(jīng)硅膠重力柱純化，用含有0.5％氫氧化銨的10％MeOH的二氯甲烷洗脫，得到24mg(96％)標(biāo)題化合物。(APCI)m/z 813[M+H]+。HRMS C42H73N2O13計算值813.5113；實測值813.5120。
實施例16式(II)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將實施例14步驟b所得化合物的樣品(1.25g，1.40mmol)用2N鹽酸(18ml)的EtOH(15ml)溶液處理共120小時。混合物用2N NaOH中和，CH2Cl2萃取兩次。將合并的CH2Cl2萃取液用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠色譜純化，丙酮/己烷(1∶1至2∶1)洗脫，得到C-3羥基中間體化合物(0.65g，81.2％)，并伴有0.21g未反應(yīng)的起始原料(16.8％)。
用5分鐘向在氮氣下冷卻到-10℃的N-氯琥珀酰亞胺(0.173g，1.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二甲基硫化物(0.12ml，1.63mmol)。將所得白色漿液在-10℃攪拌20分鐘，然后加入C-3羥基中間體化合物(0.45g，0.65mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在-10至-5℃攪拌30分鐘。用5分鐘滴加三乙胺(0.23ml，1.63mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機相用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到白色泡沫(370mg)。將這第二種中間體在甲醇中加熱4小時以除去C-2’位的乙?；Ｕ舭l(fā)除去溶劑，剩余物用硅膠色譜純化，用含有0.5％氫氧化銨的5％MeOH的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(301mg，兩步的總產(chǎn)率為71.4％)。MS(APCI)m/z 651[M+H]+。HRMSC34H54N2O10計算值651.3857；實測值651.3843。
實施例17式(I)化合物Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟17a流程圖3中的化合物11am是1，A不存在，X2是-CH2-CH＝CH-H依照步驟16a所述方法由實施例1步驟e所得化合物(流程圖3中的化合物10a，1.0g，0.931mol)制備11-N環(huán)氨基甲酸高烯丙酯(homoallyl cyclic carbamate)(產(chǎn)率55％)，只是用高烯丙胺(按照Koziara等人在《合成》，pp.202-204(1984)中所述方法制備的，3-丁烯胺，2.0g，約20當(dāng)量)代替烯丙胺。MS(ESI)m/z 937[M+H]+。HRMS C49H81N2O15計算值937.5361；實測值937.5636。步驟17b式(I)化合物Rp是乙?；?，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1根據(jù)實施例14b方法處理步驟17a所得化合物的溶液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 909[M+H]+。HRMS C47H77N2O15計算值909.5324；實測值909.5342。步驟17c式(I)化合物Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1根據(jù)實施例14c方法水解步驟17b所得化合物的溶液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 825[M+H]+。
實施例18式(II)化合物Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟18a流程圖3中的化合物12bRp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在依照上述方法，用3.0ml 2N HCl和3.0ml EtOH處理步驟17a所得化合物(265mg)以除去二脫氧甲基巳糖部分，得到3-羥基中間體化合物。
向在氮氣下冷卻到-10℃的N-氯琥珀酰亞胺(57mg，0.427mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入二甲基硫化物(37ml，0.704mmol)。將所得白色漿液在-10℃攪拌20分鐘，然后加入3-羥基中間體化合物(120mg，0.163mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在-10至-5℃攪拌30分鐘。滴加三乙胺(71ml，0.509mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。有機相用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到白色泡沫。經(jīng)硅膠色譜純化(30％丙酮的己烷)，得到標(biāo)題化合物(70mg，60.8％)。MS(APCI)m/z 735[M+H]+。步驟18b流程圖3中的化合物12bRp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在依照實施例16步驟b方法，用釕催化劑在CH2Cl2中(40ml)處理步驟18a所得化合物(70mg，0.256mmol)，純化后得到64mg標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 707[M+H]+。步驟18c式(II)化合物Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1在熱甲醇中處理步驟18b所得化合物，接著在硅膠重力柱上進行純化，用含有0.5％氫氧化銨的5％MeOH的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(36mg，60％)。MS(ESI)m/z 665[M+H]+。
實施例19式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟19a流程圖3中的化合物11am是1，A不存在，X2是-C(O)-(CH2)q-H，q是0在冷卻到-78℃的草酰氯(0.68ml，7.85mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMSO(1.11ml，15.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。將溶液攪拌10分鐘后通過套管加入冷卻到-78℃的實施例13步驟a所得化合物(4.85g，5.23mmol)的二氯甲烷(30ml)(溶液)。將溶液在-78℃攪拌3小時，用三乙胺(3.65ml，26.2)終止反應(yīng)，然后升至室溫。用二氯甲烷(30ml)稀釋，先后用水(75ml)和鹽水(75ml)洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4.7g白色泡沫(97％)，無需進一步純化。MS(ESI)m/z 925[M+H]+。步驟19b流程圖3中的化合物12am是1，A不存在，B不存在，D是-CH(OH)-CH2-CH＝CH2，X1是H在步驟19a所得化合物(1.2g，1.3mmol)和烯丙基溴(0.63g，5.19mmol)的THF(10ml)和飽和氯化銨(25ml)兩相溶液中一次性加入鋅屑(0.34g，5.19mmol)。將溶液劇烈攪拌4小時，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，并真空濃縮。剩余物經(jīng)FSC純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)，得到0.99g(78.6％)白色泡沫。MS(ESI)m/z 967[M+H]+。步驟19c式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH2)q-，q是1，D不存在根據(jù)實施例14b方法用Grhbbs催化劑處理步驟19b所得化合物，然后根據(jù)實施例1步驟i和實施例2方法用熱甲醇和LiOH進一步處理，除去乙?；Ｗo基，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 855[M+H]+。HRMSC44H75N2O14計算值855.5213；實測值855.5212。
實施例20式(I)化合物Rp是乙?；?，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1步驟20a式(I)化合物Rp是乙?；琺是1，A不存在，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1根據(jù)實施例19a方法用Swern試劑處理步驟19c所得化合物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 895[M+H]+。步驟20b式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1根據(jù)實施例1步驟i和實施例2方法用熱甲醇和LiOH通過進一步水解處理化合物20a，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 853[M+H]+。
實施例21式(II)化合物Rp是H，m是2，A是-NH-，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1將實施例3所得化合物的樣品(200mg，0.195mmol)用2N鹽酸(4ml)的EtOH(6ml)溶液處理共40小時?；旌衔镉?N NaOH中和，CH2Cl2萃取兩次。將合并的CH2Cl2萃取液用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠色譜純化，CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.05)洗脫，得到C-3羥基中間體化合物(73.5mg，45.6％)。
向在氮氣下冷卻到-10℃的N-氯琥珀酰亞胺(28mg，0.211mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入二甲基硫化物(18.6μl，0.254mmol)。將所得白色漿液在-10℃攪拌20分鐘，然后加入C-3羥基中間體化合物(70mg，0.0845mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并將反應(yīng)混合物在-10至-5℃攪拌30分鐘。滴加三乙胺(35.4μl，0.254mmol)，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機相用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到白色泡沫。
將此粗產(chǎn)物(30mg)在甲醇中加熱4小時以除去C-2’位的乙?；玫綐?biāo)題化合物(27mg)。MS(ESI)m/z 874[M+H]+。
實施例22式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是3徑Pd/C，用H2氫化實施例19所得化合物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 857[M+H]+。
實施例23式(I)化合物Rp是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是1
向攪拌著的含有丙酮/THF/H2O(5/2/1ml)的0℃混合溶劑中的實施例14步驟b所得乙?；Ｗo的中間體化合物(900mg，0.976mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(120mg，1.02mmol)中加入四氧化鋨(24g，0.094mmol)。將混合物在0℃至室溫攪拌5小時以促使反應(yīng)完成。用NaHSO3溶液終止反應(yīng)后將混合物在二氯甲烷和水之間分配。干燥有機相并濃縮，得到乙酰基保護的中間體(920mg，99.0％)。
將一部分乙?；Ｗo的中間體(120mg，0.129mmol)在甲醇(5ml)中加熱回流4小時，然后用1N LiOH(0.8ml，7.0當(dāng)量)處理所得溶液7小時。用二氯甲烷萃取混合物兩次，合并的有機相用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠重力柱純化，CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.05)洗脫，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 845[M+H]+。
實施例24式(I)化合物2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是1，n是1將實施例3所得化合物B的樣品(85mg，0.083mmol)的甲醇(10ml)加熱回流4小時以除去2’-乙?；?。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。室溫下用1N LiOH(1.0ml，約10當(dāng)量)處理混合物7小時。加入1N鹽酸使pH接近中和。除去部分甲醇后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物。分離兩相，有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.05)洗脫，得到標(biāo)題化合物(74.5mg，96.1％)。MS(ESI)m/z 944[M+H]+。HRMS C50H78N3O14計算值944.5478；實測值944.5479。
權(quán)利要求
1.下式化合物，
其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)-，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A、B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，包括式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；琺是0，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是乙?；?，m是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，3-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A是-O-，B是-(CH2)q-，q是1，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙酰基，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亞喹啉基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙?；?，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是3，A不存在，B不存在，D不存在，E不存在，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是乙?；琺是1，A不存在，B是-C(O)-(CH2)q-，q是1，D不存在，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(II)化合物，其中Rp是H，m是2，A是-NH-，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是0，n是1；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是3；式(I)化合物，其中Rp是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-，q是0，D不存在，E不存在，n是1；及式(I)化合物，其中2’-Rp是H，4”-Rp是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH2)q-，q是0，D是1，2-亞苯基，E是-(CH2)r-CH＝CH-，r是1，n是1。
3.治療細菌感染的藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽或酯及與其結(jié)合的可藥用載體。
4.治療細菌感染的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽或酯的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中E是-CH＝CH-且n是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(II)化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中E是-CH＝CH-且n是1。
9.制備下式化合物的方法，
其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-，該方法包括(a)用式H2N-(CH2)m-A-B-D-X1試劑化合物，其中m，A，B和D定義如前，X1是選自Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯的離去基團，處理下式化合物，
其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物
；及(b)環(huán)化和任選還原步驟(a)所得化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
11.權(quán)利要求9的方法，其中U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，產(chǎn)物是式(II)化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟(a)的試劑是2-((2-碘苯基)甲氧基)乙胺。
13.制備下式化合物的方法，
其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)-，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-，該方法包括(a)首先用式H2N-(CH2)m-A-X2試劑化合物，其中m和A定義如前，X2是H，處理下式化合物，
其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物；
(b)用式B’-D-X1試劑化合物，其中X1是選自Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯的離去基團，B’是B-前體部分，且D定義如上處理步驟(a)所得中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，及
(c)環(huán)化和任選還原步驟(b)所得化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟(a)中的式H2N-(CH2)m-A-X2試劑選自肼和乙二胺。
16.制備式下式化合物的方法，
其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)-，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A、B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-，該方法包括(a)首先用式H2N-(CH2)m-A-X2試劑化合物，其中m和A定義如前，X2是N-保護基，處理下式化合物
其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式中間體化合物；
(b)用式B’-D-X1試劑化合物其中X1是選自Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯的離去基團，B’是B-前體部分，及D定義如前，處理步驟(a)所得中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，及
(c)環(huán)化和任選還原步驟(b)所得化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
18.制備下式化合物的方法，
其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；Rp在每次出現(xiàn)時分別是氫或羥基保護基；A不存在或者選自(1)-O-，和(2)-N(R1)-，其中R1是氫或任選被芳基或雜芳基取代的C1-C6-烷基；B不存在或者選自(1)-(CH2)q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，(2)-C(O)-(CH2)q-，(3)-C(O)-O-(CH2)q-，(4)-C(O)-NR1-(CH2)q-，其中R1定義如上，(5)-N＝CH-(CH2)q-；(6)-CH(OH)-(CH2)q-，和(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-；D不存在或者選自(1)亞鏈烯基，(2)亞芳基，(3)取代的亞芳基，(4)亞雜芳基，(5)取代的亞雜芳基，(6)亞鏈烯基-亞芳基，(7)亞芳基-亞芳基，(8)取代的亞芳基-亞芳基，(9)亞雜芳基-亞芳基，(10)取代的亞雜芳基-亞芳基，(11)亞鏈烯基-亞雜芳基，(12)亞芳基-亞雜芳基，(13)取代的亞芳基-亞雜芳基，(14)亞雜芳基-亞雜芳基，和(15)取代的亞雜芳基-亞雜芳基；E不存在或者選自(1)-(CH2)r-CH＝CH-，(2)-(CH2)r-O-，其中r是0，1，2，3或4，(3)-(CH2)r-NR1-CH2-CH(OH)-，其中R1如上定義，(4)-(CH2)r-C(O)-O-，(5)-(CH2)r-N(R1)-，(6)-(CH2)r-O-C(O)-，(7)-(CH2)r-C(O)-N(R1)-，和(8)-(CH2)r-N(R1)-C(O)-，限制條件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整數(shù)2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A、B和D部分都不存在，那么m不能是0，且僅當(dāng)A不存在和m是0時，B可以是-N＝CH-(CH2)q-，該方法包括(a)首先用式H2N-(CH2)m-A-B-D-X3試劑化合物，其中m，A，B和D定義如前，X3是-(CH2)r-Y，其中r定義如上，Y可以是N-前體，酰基前體，羥基或-CH2-I部分，處理下式化合物，
其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，Rp是羥基保護基及U’是H，或者U和U’與它們相連的碳原子一起形成羰基，制成下式第一種中間體化合物，
(b)用雙鍵修飾試劑處理步驟(a)所得第一種中間體化合物，制成下式第二種中間體化合物，
其中E’是選自下述基團的具反應(yīng)性的E-前體-CH(O)，-OH，-NH2，-C(O)OH和環(huán)氧環(huán)；及(c)環(huán)化步驟(b)所得化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中U是4”-Rp-O-二脫氧甲基巳糖，產(chǎn)物是式(I)化合物。
全文摘要
本申請涉及具有抗菌活性的結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)或(Ⅱ)的新型6,11－橋連紅霉素及其可藥用鹽和酯;含有治療有效量的本發(fā)明化合物及與其結(jié)合的可藥用載體的藥物組合物;通過給哺乳動物施用含有治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物來治療細菌感染的方法;以及它們的制備方法。
文檔編號A61P31/04GK1278266SQ98810785
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月29日
發(fā)明者Y·S·奧爾, G·格里斯格拉伯, L·李, D·T·楚 申請人:艾博特公司