專利名稱：：新的酰胺類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對人或動物具有生長激素釋放活性的合成肽類似物、它們在治療人由于缺乏生長激素而引起的疾病中的應(yīng)用、或用于動物加速生長和增進(jìn)生長程度、或用于增加動物奶或毛產(chǎn)量、或用于治療動物疾病。
背景技術(shù)：
：由垂體分泌的生長激素可以促進(jìn)身體中有生長能力的所有組織的生長。此外，已知生長激素對身體的代謝過程還具有以下基本的作用1)增加身體細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成速度；2)減少身體細(xì)胞中碳水化合物利用的速度；3)增加脂肪酸的代謝作用和脂肪酸能量的利用。人工控制生長激素水平已表明具有顯著的治療用途。補(bǔ)充人生長激素已表明可有效的治療人生長激素缺乏癥和與它們有關(guān)的疾病如矮個(gè)(Robinson和Clark.，GrowthHormoneBasicandClinicalAspect，Isaksspn，Binder，HallandHokfelt編輯，Amsterdam，p109-127(1987)。除了上述應(yīng)用之外，研究已揭開了生長激素新的和重要的性質(zhì)，這些性質(zhì)進(jìn)一步提供了控制生長激素水平的重要性。例如，近期的臨床研究表明，補(bǔ)充生長激素可用于人抗衰老。動物中升高的生長激素水平已表明可導(dǎo)致增加瘦肉。這方面的一個(gè)應(yīng)用是可提供更多的瘦肉產(chǎn)品或更大和/或更強(qiáng)壯的動物。但是正如重組體生長激素情況一樣，由于它們的高價(jià)格和缺乏口服效果，因此臨床和動物方面的應(yīng)用受到了限制(Low，L.C.K.，Neuroendoclinology，1991，53(Supp.1)，37-40；Thomer，M.O.，ActaPediatr1993，388(Supp)，2-7)。垂體釋放生長激素受一種二級蛋白生長激素釋放因子(GRF)(在本
技術(shù)領(lǐng)域：
通常稱為生長介質(zhì))、生長激素釋放激素(GHRH)生長釋放激素(GRH)以及神經(jīng)遞質(zhì)直接或間接的嚴(yán)格控制。生長激素釋放受生長激素釋放激素(GHRH)的促進(jìn)并受生長介質(zhì)抑制。在二種情況下，激素從下丘腦釋放，但是它們的作用主要由位于垂體的特定受體傳遞。因此，研制合成的生長激素釋放藥物，以及應(yīng)用通過在腦中建立的神經(jīng)傳遞系統(tǒng)作用的藥物以促進(jìn)生長激素釋放，被認(rèn)為可以替代高花費(fèi)和缺乏口服療效的生長激素治療，恢復(fù)血清正常的生長激素水平(Pharm.Rev.，46，1-33(1994))。在1982年發(fā)現(xiàn)內(nèi)源的釋放因子GHRH之前(Guillemin，R.等，Science，1982，218585-587)，Bowers及其合作者已報(bào)道了從Leu和Met腦啡肽得到的一系列肽，它們是由垂體特別釋放的生長激素(Bowers，C.Y.等，MolecularEndoclinology.MaclntyneI(編輯)Elsevier/NorthHollandBiomedicalPress，Amsterdam1977，287-292)。后來發(fā)現(xiàn)，這些生長激素釋放肽(GHRPs)通過不同的信號傳導(dǎo)途徑從GHRH直接作用在垂體上。為了釋放生長激素，GHRH、GHRPs在垂體上協(xié)同作用。GHRPs的下丘腦結(jié)合位置已經(jīng)確定，通過釋放內(nèi)源的GHRH它可以部分地決定在體內(nèi)生長激素釋放(Codd，E.E.等，Neuropharmacology，1989，28，1139-1144；Heward，D.H.等，Science，1996，273，974-976)。Momany和Bowers應(yīng)用分子模型方法發(fā)現(xiàn)生長激素釋放六肽GHRP-6，它是人體中非常有效和特殊的生長激素促分泌素。近來發(fā)現(xiàn)了更有效的GHRP-6類似物并且目前在進(jìn)行臨床評價(jià)(Laron，A.Drugs，1995，50，595-601)。與重組的生長激素或生長激素釋放激素相比，雖然GHRP-6是更小的肽，但是它在人體中仍然具有低的口服生物利用度(0.3％)。但是，GHRP-6表明，具有較低價(jià)格和口服生物利用度優(yōu)點(diǎn)的較小分子可能是替代皮下注射重組生長激素的有效替代品(Devita，R.J.等，DrugsoftheFuture，1996，21(3)，273-281)。His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-6Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-1D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2GHRP-2(KP-102)His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2Hexarelin近年來，為了研制該系列化合物的非肽類似物已經(jīng)進(jìn)行了相當(dāng)大的努力。稱為生長激素促分泌素的該類化合物應(yīng)該具有口服生物利用度、能誘導(dǎo)產(chǎn)生或釋放生長激素，并與生長激素釋放激素能協(xié)同作用。具有代表性的生長激素促分泌素已在下列文獻(xiàn)中公開USP3,239,345；USP4,036,979；USP4,411,890；USP5,206,235；USP5,248,841；USP5,310,017；USP5,310,737；USP5,434,261；USP5,552,385；USP5,559,128；EP144,230；EP513,974；WO94/07486；WO94/08583；WO94/11012；WO94/13696；WO95/03290；WO95/09633；WO95/12598；WO95/13069；WO95/14666；WO95/16692；WO95/16675；WO95/17422；WO95/17423；WO95/34311；WO96/02530；WO96/05195；WO96/13265；WO96/15148；WO96/22997；WO96/24587；WO96/35713；WO96/38471；WO97/00894；WO96/24580；WO97/06803；WO97/07117；WO97/11697；WO97/15191；WO97/22620；WO97/23508；WO97/24369和Science，260，1640-1643(1993)，全部收編在本申請中作為參考。USP5,206,235(1993年4月27日頒布)公開了由下列結(jié)構(gòu)式所代表的一系列苯并內(nèi)酰胺化合物。已表明該類化合物具有升高人生長激素分泌水平的臨床作用(B.J.Gertz.，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，77，1393-1397(1993))。WO94/13696、WO96/15148敘述了第二代生長激素促分泌素。該類化合物通常具有下列結(jié)構(gòu)，有報(bào)道稱許多上述化合物是安全的并且在促進(jìn)人內(nèi)源生長激素釋放方面是有效的，但是仍然存在口服生物利用度和作用專一性的問題。發(fā)明概述本發(fā)明涉及某些新的酰胺類化合物，它們具有促進(jìn)天然或內(nèi)源的生長激素釋放的能力。本發(fā)明的另一目的是提供與已有的(尤其是“GHRP-6”、“GHRP-1”、“GHRP-2(KP-102)”、“L-692,429”、“L-692,585”、“MK-0677”和“G07220”)相比較更有效的生長激素促分泌素。本發(fā)明的又一目的是提供專一的生長激素釋放并且不引起其他激素(尤其是LH、FSH、TSH、ACTH、催乳激素、抗利尿激素、后葉催產(chǎn)激素、胰島素和可的素)明顯釋放的生長激素促分泌素。因此，本發(fā)明化合物有能力用于治療需要促進(jìn)生長激素產(chǎn)生的疾病或用于促進(jìn)動物的肉、毛和奶生產(chǎn)，這里促進(jìn)動物生長激素分泌將產(chǎn)生大量的高產(chǎn)出的動物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是敘述該類化合物。本發(fā)明的又一目的是敘述制備所述化合物和中間體的方法。另一目的是敘述應(yīng)用所述化合物增加人和動物生長激素的分泌。再一目的是提供用于治療人和動物以便增加生長激素分泌水平的含有本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明的上述和其他目的可以從以下詳細(xì)說明中明白。先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)物優(yōu)化的策略本發(fā)明的目的是利用計(jì)算機(jī)輔助推理的藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)的方法提供一類新的非肽生長激素促分泌素。下面敘述的計(jì)算策略展現(xiàn)了在發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物中3D基本數(shù)據(jù)研究的3D藥效結(jié)構(gòu)，并且提供了在先導(dǎo)化合物優(yōu)化中改進(jìn)基團(tuán)特性的與位置有關(guān)的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)，結(jié)果研制出了新的有效的生長激素促分泌素。在本發(fā)明中該計(jì)算策略通過3個(gè)階段完成(1)設(shè)計(jì)階段-3D-藥效結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生和確認(rèn)；(2)發(fā)現(xiàn)階段-基本數(shù)據(jù)研究和化合物修飾；(3)優(yōu)化階段-改進(jìn)的QSAR研究。(1)設(shè)計(jì)階段-藥效結(jié)構(gòu)研究生長激素釋放肽(GHRPs)和非肽衍生物的結(jié)構(gòu)組成對于它們的生長激素釋放能力是重要的。因此，在合理設(shè)計(jì)時(shí)，從具有已知活性、類似作用機(jī)理和在體內(nèi)類似性質(zhì)的許多化合物中，研究3D藥效結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵的步驟，3D藥效結(jié)構(gòu)代表了對活性來說是必不可少的官能團(tuán)的三維排列。本發(fā)明選擇作為藥效結(jié)構(gòu)研究的7個(gè)有效肽包括“GHRP-6”、“[D-Lys6]GHRP-6”、“KP102(GHRP-2)”以及它的4個(gè)肽類似物。選擇作為藥效結(jié)構(gòu)研究的非肽類似物包括“L-692,429”、“L-692,585”、“MK-0677”和“L-164,080”。此外，1個(gè)無活性的肽“[Val3]GHRP-6”和1個(gè)無活性的非肽“L-692,428”用作為對照。用高(900°K)和低(300°K)溫度分子動力學(xué)重復(fù)循環(huán)以及分子結(jié)構(gòu)的能量最小化的方法得到每個(gè)所述化合物的構(gòu)象。該方法的詳細(xì)情況已由Chew，C.等敘述(Mol.Pharm.，1991，39，502)。用Quanta/CHARMm4.0(MolecularSimulation，Inc.USA)進(jìn)行計(jì)算。尋找其中柔性分子(如與肽結(jié)合的受體)形式是復(fù)雜的任務(wù)，因?yàn)樵S多低能量構(gòu)象是容易受影響的，并且它們以平衡狀態(tài)共存。如果包括了幾個(gè)不同類別的柔性分子，那么復(fù)雜性大大地增加了，并且目的是鑒別確定受體認(rèn)別或活化的通用幾何排列的部分，因?yàn)槊總€(gè)分子所有低能量的構(gòu)象均應(yīng)包括在分析中。為了進(jìn)行不同化合物中分子構(gòu)象系統(tǒng)的和自動的比較以確定3D藥效結(jié)構(gòu)，研制了新的計(jì)算機(jī)程序DistComp(Huang，P.等，J.Computer-AidedMolecularDesign.，1997，11，21-28)。DistComp提供了確定所選某組分子中通用的空間排列程序。不需要先假設(shè)活性構(gòu)象。還需要嚴(yán)格的樣板。然而，該程序的中心是選擇認(rèn)為對識別或活化是重要的通用官能團(tuán)部分。然后通過以下步驟評價(jià)所選化合物認(rèn)別或活化位置的正確性選擇每組假定的認(rèn)別和活化部分，該步驟系統(tǒng)地確定在它們之中通用的3D關(guān)系是否存在于活性類似物中而不存在于無活性的類似物中。符合上述要求的每組假定的化學(xué)部分與確定的主體排列一起構(gòu)成化合物的3D藥效基團(tuán)。應(yīng)用程序DistComp成功地研究了所有7個(gè)肽和2個(gè)非肽(“L-692,429”，“L-692,585”)的稱為“藥效結(jié)構(gòu)I”的衰減模型。然后用2個(gè)新的有效的生長激素促分泌素(“G-7220”、“G-7134”)證實(shí)“藥效結(jié)構(gòu)I”，在Genentech研究的結(jié)果表明這2個(gè)化合物完全符合該藥效結(jié)構(gòu)。在Merch報(bào)道“MK-0677”和“L-164,080”是有效的生長激素促分泌素時(shí)，研究了稱為“藥效結(jié)構(gòu)II”的另一衰減模型。“藥效結(jié)構(gòu)II”對所有的7個(gè)肽和2個(gè)非肽(“MK-0677”和“L-164,080”)均是通用的。藥效結(jié)構(gòu)I和II具有通用的特征，但是兩者的組成不同。(2)發(fā)現(xiàn)階段-基本數(shù)據(jù)研究和化合物修飾成功的研究3D藥效結(jié)構(gòu)為本發(fā)明設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的生長激素促分泌素提供了合理的范圍。應(yīng)用上述3D藥效結(jié)構(gòu)，3D基本數(shù)據(jù)研究完成了許多基本數(shù)據(jù)(包括MDDR，Chapman&HallDatabaseofOrganicCompounds，Maybridge，CAS30K和NCIDatabase)。也應(yīng)用3D剛性和柔性研究方法。當(dāng)剛性研究與存有基本數(shù)據(jù)的具有藥效結(jié)構(gòu)化合物的3D結(jié)構(gòu)進(jìn)行固定比較時(shí)，柔性研究考慮分子柔韌性。然后用直觀的結(jié)構(gòu)和化學(xué)知識將從基本數(shù)據(jù)研究得到的化合物進(jìn)行篩選和修飾，著重于化合物的骨架要新穎，構(gòu)象剛性，最少的額外成分以及化學(xué)方面的考慮，例如不包括聚合物、籠形物、分子復(fù)合物、金屬復(fù)合物、有毒物或肽類?；衔锏男揎椫饕诰哂行路f骨架的化合物上進(jìn)行。然后用從柔性研究修改或得到的基本數(shù)據(jù)對化合物進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬研究，以便確定它們與藥效結(jié)構(gòu)I或II相符的程度。選擇已找到的、與藥效結(jié)構(gòu)一致并容易合成的候選化合物進(jìn)行合成和藥理學(xué)試驗(yàn)。應(yīng)用以上策略，成功的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明中最初的先導(dǎo)化合物。(3)優(yōu)化階段-改進(jìn)的QSAR研究該階段的目的是提高最初先導(dǎo)化合物的活性，通常從微摩爾到毫微摩爾范圍。當(dāng)試驗(yàn)集中在各種先導(dǎo)化合物類似物的SAR研究時(shí)，計(jì)算機(jī)計(jì)算的作用主要在于以合適的程序表達(dá)與位置有關(guān)的QSAR(定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系)方法研究，以便改進(jìn)先導(dǎo)化合物。除了改進(jìn)化合物之外，就官能團(tuán)的三維排列/位置來說，該新方法與藥效結(jié)構(gòu)更一致。進(jìn)行的初步研究表明，在生長激素釋放肽的整個(gè)分子性質(zhì)與它們的活性之間沒有明顯的關(guān)系。顯然，生長激素分泌活性不能用上述分子描述信息簡單地?cái)⑹觥ｊP(guān)于這方面情況可能的解釋是，全部的分子描述信息明顯地由對藥物-受體相互作用是不重要的分子區(qū)域進(jìn)行調(diào)節(jié)的。正如在許多情況中我們已試驗(yàn)過的一樣，復(fù)雜的藥物相互作用不能用分子的全部描述信息簡單地描述。因此，研究了新的與位置有關(guān)的QSAR方法，以便專門地確定構(gòu)成3D藥效結(jié)構(gòu)的各個(gè)藥效結(jié)構(gòu)的作用。補(bǔ)充與位置有關(guān)特性的要求用作為在3D藥效結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)新化合物的依據(jù)。該任務(wù)最復(fù)雜的問題是確定和計(jì)算各個(gè)藥效結(jié)構(gòu)位置相關(guān)的特性(即與位置有關(guān)的特性)，而不是整個(gè)分子的特性。所述特性可以應(yīng)用于回歸分析以確定調(diào)節(jié)活性的特性。每個(gè)位置在特性信息庫中可以計(jì)算的特性有1)區(qū)域的基本原子電荷；2)極化度；3)溶劑化作用的自由能；4)范德瓦耳斯體積；5)疏水性；6)供質(zhì)子能力；7)接受質(zhì)子能力；8)分子柔韌性。應(yīng)用該與位置有關(guān)的QSAR方法的前提是確定藥效結(jié)構(gòu)位置或含有已確定的3D藥效結(jié)構(gòu)的碎片。分子中的藥效結(jié)構(gòu)位置定義為由藥效結(jié)構(gòu)原子(中心部分)(它是3D藥效結(jié)構(gòu)中的成分)與分子或封端原子中直接相鄰原子一起組成的碎片。在包括“GHRP-6”、“[D-Lys6]GHRP-6”、“G-7134”、“KP-102”和其4個(gè)肽類似物的8個(gè)肽上進(jìn)行了所述與位置有關(guān)的QSAR研究。結(jié)果清楚地表明，在所述分子中某些特定區(qū)域內(nèi)一些碎片的特性(尤其是疏水性)與其生長激素分泌活性的關(guān)系。該結(jié)果為修飾特定的藥效結(jié)構(gòu)位置使活性增強(qiáng)提供了有用的指導(dǎo)。(4)總結(jié)應(yīng)用本申請所述計(jì)算策略對少量已知肽和非肽類似物進(jìn)行的廣泛構(gòu)象研究和Distcomp分析，導(dǎo)致成功的研究了生長激素促分泌素激動劑的3D藥效結(jié)構(gòu)的活化。該活化的3D藥效結(jié)構(gòu)為本發(fā)明設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的非肽生長激素促分泌素提供了基本的和啟動的基礎(chǔ)。應(yīng)用3D藥效結(jié)構(gòu)的基本數(shù)據(jù)研究以及對化合物篩選與修飾的策略導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了最初的先導(dǎo)化合物。碎片特性改進(jìn)的與位置有關(guān)的QSAR研究提供了對先導(dǎo)化合物優(yōu)化的指導(dǎo)。上述三步藥效結(jié)構(gòu)研究導(dǎo)致本發(fā)明所述新的有效的生長激素促分泌素的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和研制。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了以結(jié)構(gòu)式I表示的新的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體其中A為包括脂族橋基的親油基團(tuán)，和B為親油基團(tuán)，和D為具有至少一個(gè)氨基或取代氨基的基團(tuán)，和R為氫、烷基、或環(huán)烷基。式I中，A優(yōu)選為A1-M1-其中A1為可以有至少一個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，和M1為取代或未取代的亞烷基。A1優(yōu)選為其中A2為單環(huán)或稠合環(huán)，構(gòu)成A2的每個(gè)環(huán)為具有至少一個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，構(gòu)成A2的每個(gè)環(huán)可由至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、氰基、硝基、取代的磺?；?、取代的次磺酰基(sulfenyl)、取代的亞磺?；?、巰基、取代的羰基、氨基、取代的氨基、芳基和取代的芳基，和M1為可以由鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、和/或(C1-C5)烷氧基取代的亞烷基。A1更優(yōu)選為其中A3是可以含有至少一個(gè)雜原子的五、六或七元芳環(huán)，該芳環(huán)可由選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、取代的磺?；⑷〈拇位酋；⑷〈膩喕酋；?、巰基、氨基、取代的氨基、取代的羰基、苯基和/或取代的苯基，和A3可以與至少有一個(gè)雜原子的五～八元脂族或芳族環(huán)稠合，和l為0，1或2，和X為-CH2-、-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-或-NR4-，和R4為氫、(C1-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、?；⒒蛲檠趸驶?，和m為0，1或2，和Y為-C(O)-、-C(S)-、或由(C1-C5)烷基取代的(C1-C5)亞烷基，p為0，1或2，和Z為取代的或未取代的(C1-C5)亞烷基、-NR4-或下式基團(tuán)其中A4為可以含有至少一個(gè)雜原子的五或六元芳環(huán)，和A4可由選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基和/或取代的苯基，或下式基團(tuán)其中G1和G2獨(dú)立地為碳或氮，和當(dāng)G1和G2或者G2和G3是碳時(shí)，中之一可為雙鍵，和G3，G4和G5獨(dú)立地為-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-NR4-或(C1-C5)亞烷基，r為0，1或2，和n為0或1。A1較好的實(shí)例包括10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-11-酮，3，4-二氫-2H-喹啉，2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因，2，3-二氧-2，3-二氫-吲哚，2-氧-3，4-二氫-2H-喹啉，3-氧-2，3-二氫-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二吖庚因，2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-5，11(10H，11aH)-二酮，3-氧-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪，6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因，2-氧-2，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因，1，1，4-三氧-2，3-二氫-苯并[1，5]硫雜吖庚因，4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因，5，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因，5H-二苯并[b，e]吖庚因-6，11-二酮，5H-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮，10H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，5-氧-5，10H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，5，5-二氧-5，10H-二苯并-[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因，6，2-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氫-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因，2-氧-2H-環(huán)庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯，可取代的吩噻嗪，式I中B為下述基團(tuán)較好B為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或?yàn)樵诜辑h(huán)上可被取代的芳基、芳烷基或芳基烷氧基烷基。B為下述基團(tuán)更好B為取代或未取代的(C6-C20)烷基、苯基烷基、萘基烷基、5，6，7，8-四氫-萘基烷基、吲哚基烷基、喹啉基烷基、或苯基烷氧基烷基，其可被選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基或取代的苯基。式I中，D為下式較好，其中R1為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，和R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、?；?、脒基、烷氧基羰基，或R2或R3中之一可與R1一起形成亞烷基，以及R2和R3可以一起形成亞烷基，或雜環(huán)，和M2為其中x，y和z獨(dú)立地為整數(shù)0～4，和R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、取代的烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NHC(O)R9、-OCOR9、-C(O)OR9、-OC(O)OR9、-CONR9R10、或可與R1或R2一起形成亞烷基或雜環(huán)，R9和R10獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基，和R9可與1R或R2一起形成亞烷基，R5和R7或R6和R8可一起形成亞烷基或雜環(huán)，或R5和R6或R7和R8可與R5和R6或R7和R8分別連接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基或亞氨基，和E為氧原子或硫原子。較好的組合為R1為氫、(C1-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C5)羥烷基、或(C1-C5)氨基烷基，以及R2和R3獨(dú)立地為氫、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、(C1-C6)?；⒒?C1-C6)烷氧基羰基，以及R1和R2或R2和R3可一起形成亞烷基，R5，R6，R7和R8獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-OC(O)OR9、-NHC(O)R9、-C(O)OR9，以及R5與R1或R2一起形成亞烷基，R9和R10獨(dú)立地為氫、(C1-C5)烷基，以及R9與R1或R2一起形成亞烷基。有關(guān)D的實(shí)例包括式I化合物較好的實(shí)例包括N-(2-氨基乙基)-3-苯基-2(R)-[2-(1，1，4-三氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)乙?；被鵠丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；3-(3-乙酰氨基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)-N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(4-氨基-丁基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[2-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)乙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氫-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氫苯并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-氧-2，3-二氫苯并[1，4]噻嗪-4-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[(3-氨基丙基)-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[二-(3-氨基丙基)-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，1，4-三氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-2(R)-[3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)-丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，4-二氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并氧雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氟-4-氧-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氫-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]二吖庚因-10基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-7-三氟甲基-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-2(R)-[3-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]-硫雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，11-二氧-5，11-二氫二苯并-[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，5，11-三氧-5，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氯-5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氫-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(9-氟-2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]-硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(S)-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基-丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(R)-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基[-4-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基-丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(1，1，4-三氧-苯并-[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-3，4-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氰基-5-異丙基-2-氧-2H-環(huán)庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺和N-[1(R)-[2-羥基-3-(2(R)-羥丙基氨基)丙基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺。本發(fā)明化合物至少有如結(jié)構(gòu)式Ia中以星號表示的1個(gè)不對稱中心。根據(jù)分子中不同取代基的情況可能存在另外的不對稱中心。由于所述手性中心的存在，因此本發(fā)明化合物可以有外消旋物、對映體混合物或各個(gè)對映體，以及非對映體和非對映體混合物。每個(gè)所述不對稱中心產(chǎn)生2個(gè)旋光異構(gòu)體，所有的旋光異構(gòu)體(當(dāng)進(jìn)行分離時(shí)得到純的或部分純的旋光異構(gòu)體)，或旋光異構(gòu)體的混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這里所用的術(shù)語“R”和“S”在有機(jī)化學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用，它表示手性中心的具體構(gòu)型。術(shù)語“R”(拉丁字rectus縮寫，意為“右”)是指當(dāng)沿著鍵對著最低排列順序的基團(tuán)進(jìn)行觀察時(shí)，基團(tuán)優(yōu)先順序排列為順時(shí)針方向排列(最高→最低)的手性中心的構(gòu)型。術(shù)語“S”(拉丁字Sinsister縮寫，意為“左”)是指當(dāng)沿著鍵對著最低排列順序的基團(tuán)進(jìn)行觀察時(shí)，基團(tuán)優(yōu)先順序排列為逆時(shí)針方向排列(最高→最低)的手性中心的構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先順序是根據(jù)它們的原子序數(shù)進(jìn)行排列的(以由大到小的順序排列)。在以式Ia中星號表示的不對稱中心的情況下，我們發(fā)現(xiàn)其中B取代基處于該結(jié)構(gòu)平面下方(參見式Ia)的化合物更有效，因此與其中B取代基處于該結(jié)構(gòu)平面上方的化合物相比，它是更優(yōu)選的。本發(fā)明包括式I所述化合物的藥學(xué)上適用的鹽。本發(fā)明化合物可以具有充分的酸性、充分的堿性或酸性和堿性二者基團(tuán)，因此可以與多種任一有機(jī)酸或無機(jī)酸、有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)，生成藥學(xué)上適用的鹽。這里應(yīng)用的術(shù)語“藥學(xué)上適用的鹽”是指對活的有機(jī)體實(shí)質(zhì)上無毒的上述式I化合物的鹽。藥學(xué)上適用的鹽通常包括由本發(fā)明化合物與藥學(xué)上適用的無機(jī)酸或有機(jī)酸或者有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)制得的鹽。所述鹽是酸加成鹽或堿加成鹽。本發(fā)明化合物通常以其藥學(xué)上適用的酸加成鹽(如應(yīng)用無機(jī)酸或有機(jī)酸得到的鹽)的形式進(jìn)行分離。所述無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。所述有機(jī)酸的實(shí)例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的藥學(xué)上適用的酸加成鹽為與無機(jī)酸(如鹽酸和氫溴酸)以及與有機(jī)酸(如甲磺酸、三氟乙酸、馬來酸)形成的鹽。本發(fā)明化合物通常也以其藥學(xué)上適用的堿加成鹽(如應(yīng)用無機(jī)堿或有機(jī)堿得到的鹽)的形式進(jìn)行分離。用于制備本發(fā)明鹽的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。尤其優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。應(yīng)該明白，形成本發(fā)明任何鹽部分的具體抗衡離子通常不是決定性的，只要該鹽作為一個(gè)整體是藥學(xué)上適用的和只要該抗衡離子對作為一個(gè)整體的鹽不提供不希望的性質(zhì)。本發(fā)明還包括式I化合物的藥學(xué)上適用的溶劑合物。大多數(shù)式I化合物可以與溶劑如水、甲醇、乙醇和乙腈結(jié)合，形成藥學(xué)上適用的溶劑合物如相應(yīng)的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。本發(fā)明應(yīng)用的縮寫具有以下的意思BOC叔丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻CBZ芐氧羰基DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽FAB-MASSFAB質(zhì)譜Fmoc9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羥基苯并三唑MHz兆赫NMMN-甲基嗎啡NMR核磁共振譜Ser絲氨酸Nal萘基丙氨酸TFA三氟乙酸本發(fā)明式I化合物的制備可以按所示順序或會集的合成路線進(jìn)行。按所示順序制備式I化合物的合成方法見下面合成路線1、2或3。從下述中間體(如1)制備式I化合物典型的中間體3可以按合成路線1合成。在一些情況下酯衍生物2是市場上可以買得到的，或者可以按本
技術(shù)領(lǐng)域：
熟知的多種方法制備。按一般的肽偶合反應(yīng)條件，用酸活化劑如EDC、DCC和BOP，在惰性溶劑如二氯甲烷或DMF中，在有或沒有催化劑(如HOBt)的存在下進(jìn)行中間體1和酯衍生物2的偶合。進(jìn)行該反應(yīng)和純化反應(yīng)產(chǎn)物所需要的技術(shù)對本
技術(shù)領(lǐng)域：
專業(yè)人員來說是已知的。純化的方法包括結(jié)晶和/或?qū)游?。合成路線1按反應(yīng)路線2所示，通過多種已知方法可以將典型的中間體3轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體酸4，例如甲酯和乙酯可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在質(zhì)子活潑的溶劑(例如含水甲醇、乙醇、二噁烷)中進(jìn)行水解。此外，通過多種還原方法，包括在鈀催化劑存在下在質(zhì)子活潑的溶劑如甲醇中進(jìn)行氫化，可以脫去芐基酯。用四-三苯基膦鈀催化劑在2-乙基己酸存在下，于多種溶劑(包括乙酸乙酯和二氯甲烷)中可以將烯丙基酯裂解。用酸如氯化氫、TFA在多種溶劑(包括二噁烷和二氯甲烷)中可以脫去叔丁基酯。合成路線2二氨基衍生物5，6或者是市場上可以買得到的，或者可以按一般的方法合成。式I化合物和中間體7可以按下述合成路線3合成。用酸活化劑如EDC、DCC和BOP在溶劑如二氯甲烷或DMF中，在沒有或有例如HOBt存在下使羧酸4與胺5或6進(jìn)行偶合。合成路線3生成的反應(yīng)產(chǎn)物的純化方法對本
技術(shù)領(lǐng)域：
專業(yè)人員是已知的。純化的方法包括結(jié)晶和/或用如硅膠作為載體進(jìn)行層析。制備式I化合物和中間體7的方法還可以按會集的合成路線4、5、6、7所示進(jìn)行。受保護(hù)的氨基酸衍生物8有些是市場上可以買得到的，這里保護(hù)基L1為例如BOG或CBZ或Fmoc基團(tuán)。其他受保護(hù)的氨基酸衍生物8可以按文獻(xiàn)中已知的多種方法制備。中間體9或10是由受保護(hù)的氨基酸衍生物8與二氨基衍生物5或6偶合制得的。合成路線4按合成路線5所示脫去保護(hù)基L1(CBZ、BOC、Fmoc、甲酰基、鄰苯二甲?；?，可以將化合物9、10轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g體11、12。CBZ和BOC廣泛地用于合成中，并且脫去它們的條件是本
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專業(yè)人員熟知的。例如，脫去CBZ基團(tuán)可以按本
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已知的多種方法進(jìn)行，如在貴金屬或它的氧化物如鈀/炭存在下，于活潑質(zhì)子溶劑如乙醇中，用氫進(jìn)行催化氫化。在由于存在其他可能活潑的官能團(tuán)因而催化氫化受禁忌的情況下，脫去CBZ保護(hù)基也可以通過用溴化氫的乙酸溶液進(jìn)行處理，或用TFA和二甲硫的混合物進(jìn)行處理來完成。脫去BOC保護(hù)基可在溶劑(如乙酸乙酯或二噁烷或二氯甲烷或甲醇)中用強(qiáng)酸(如TFA或鹽酸或氯化氫氣體等)來完成。脫去Fmoc保護(hù)基可用有機(jī)堿(如二甲胺或哌啶)來完成。脫去甲?；稍谌軇?如水或甲醇)中用酸(如鹽酸或肼-乙酸)來完成。脫去鄰苯二甲酰基可在溶劑(如甲醇或乙醇或二噁烷)中用肼來完成。需脫去其他可能存在的保護(hù)基的條件見Green，T和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，NY1991。應(yīng)該明白，L不同于L1，并且L對L1的脫去條件是穩(wěn)定的。例如，當(dāng)L1為CBZ或Fmoc時(shí)，優(yōu)選BOC作為L。合成路線5本發(fā)明式I化合物和中間體7可以按合成路線6所示合成。應(yīng)用上述條件，使羧酸1和胺11或12進(jìn)行偶合。合成路線6轉(zhuǎn)變中間體7為式I化合物可以按反應(yīng)路線7所示進(jìn)行?？梢园瓷鲜霾煌瑮l件脫去保護(hù)基L。合成路線7釋放生長激素的式I化合物可用作為推斷在體外如何調(diào)節(jié)垂體生長激素分泌的獨(dú)特工具。這包括用于評價(jià)設(shè)想的或已知的影響生長激素分泌的許多因素，如年齡、性別、營養(yǎng)因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸以及禁食和非禁食狀態(tài)。此外，本發(fā)明化合物還可用于評價(jià)其他激素如何改變生長激素釋放活性。例如，現(xiàn)已確定生長抑制因子可抑制生長激素釋放，生長激素釋放因子(GRF)可促進(jìn)生長激素釋放。就對生長激素釋放的影響而論，重要的和需要研究的其他激素包括性激素如睪丸激素、雌二醇和孕酮；腎上腺激素如皮質(zhì)甾醇和其他類皮質(zhì)激素如腎上腺素和去甲腎上腺素；胰激素和胃腸道激素如胰島素、胰高血糖素、促胃液素、分泌素；血管活性肽如蛙皮素、神經(jīng)激肽；以及甲狀腺激素如甲狀腺素和三碘甲狀腺素。式I化合物也可用于研究某些垂體激素(如生長激素和內(nèi)啡肽)對改變生長激素釋放的垂體可能的負(fù)反饋?zhàn)饔煤驼答佔(zhàn)饔?。特別重要的一項(xiàng)是應(yīng)用所述化合物解釋傳遞生長激素釋放的亞細(xì)胞的機(jī)制。可以給動物(包括人)服用式I化合物以便在體內(nèi)釋放生長激素。例如可以將所述化合物給商業(yè)上重要的動物如豬、羊、牛等服用，以便加速和增加這些動物生長的速度和程度、提高飼料效率和增加牛奶產(chǎn)量。此外，所述化合物可以給人體內(nèi)服用作為直接確定下丘腦垂體系統(tǒng)是否能釋放生長激素的診斷工具。例如式I化合物可以給人服用。采集服用前后的血清標(biāo)本進(jìn)行生長激素的測定。比較所述每一標(biāo)本中生長激素的量，是直接確定人的下丘腦-垂體系統(tǒng)釋放生長激素能力的方法。因此，本發(fā)明的范圍包括含有作為有效成分的至少1個(gè)式I化合物以及藥學(xué)上適用載體或稀釋劑的藥用組合物。除了含有至少1個(gè)式I化合物之外，所述組合物的有效成分還可以任選包括同化劑或具有不同作用的其他成分、antibioticgrowthpermittant、或治療骨質(zhì)疏松劑，或與皮質(zhì)類甾醇并用，以便使分解代謝的副作用減至最小，或與其他藥學(xué)上有效的物質(zhì)并用，這里并用可以提高效果并且使副作用減至最小。生長促進(jìn)劑和同化劑包括(但不限于)THR、己烯雌酚、氨基酸、雌激素、β-激動劑、茶堿、同化甾類、腦啡呔、E系列前列腺素、維生素A酸、在US專利No.3,239,345中公開的化合物(如zeranol)、在US專利No.4,036,979中公開的化合物(如sulbenox)或在US專利No.4,411,890中公開的肽。本發(fā)明化合物的另一用途是與其他生長激素促分泌素如在US專利No.4,411,890和WO89/07110、WO89/07111中所述生長激素釋放肽例如GHRP-6、GHRP-1，在WO93/04081中所述B-HT920以及hexarelin和GHRP-2，或生長激素釋放激素(GHRH也稱為GRF)及其類似物、或生長激素及其類似物、或生長激素調(diào)節(jié)因子(包括IGF-1和IGF-2)、或α-腎上腺素能激動劑如可樂定、或5-羥色胺5HTID激動劑如sumitriptan、或抑制生長抑制因子或其釋放物如毒扁豆堿和吡啶斯的明一起并用。尤其是，本發(fā)明化合物可以用于與生長激素釋放因子、生長激素釋放因子的類似物、IGF-1或IGF-2一起并用。例如本發(fā)明化合物可以用于與IGF-1并用治療或預(yù)防肥胖。此外，本發(fā)明化合物還可以用于與維生素A酸一起并用以改善由于內(nèi)源劑而產(chǎn)生的肌肉系統(tǒng)和皮膚疾病。本發(fā)明還涉及促進(jìn)人或動物中生長激素釋放的藥物的制備方法，該方法包括將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑組合在一起。如本
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專業(yè)人員所熟知，生長激素已知的和可能的用途是不同的，并且是非常多的。因此，對于促進(jìn)內(nèi)源生長激素來說，服用本發(fā)明化合物具有與生長激素本身相同的作用或用途。所述各種各樣的用途可以歸納如下促進(jìn)老年人的生長激素釋放；治療成年人的生長激素缺乏；預(yù)防糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用；治療骨質(zhì)疏松、促進(jìn)免疫系統(tǒng)、加速傷口愈合；加速骨折修復(fù)；治療生長遲緩；治療急性或慢性腎衰竭或機(jī)能不全；治療生理個(gè)矮，包括生長激素缺乏的兒童；治療與慢性疾病有關(guān)的個(gè)矮；治療肥胖和與肥胖有關(guān)的生長遲緩；治療與Prader-Willi綜合征和特納綜合征有關(guān)的發(fā)育遲緩；加速燒傷病人或較大外科手術(shù)如胃腸外科手術(shù)病人的恢復(fù)和減少住院期；治療子宮內(nèi)生長遲緩和骨骼發(fā)育異常；治療腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)和庫欣綜合征；治療外周神經(jīng)炎；替代受壓抑病人的生長激素；治療骨軟骨營養(yǎng)不良、Noonans綜合征、睡眠疾病、精神分裂癥、抑郁癥、阿耳茨海默氏病、延遲的傷口愈合和社交心理喪失、治療肺機(jī)能異常和通風(fēng)器依賴；在較大手術(shù)之后減弱蛋白質(zhì)分解代謝的反應(yīng)；治療吸收障礙綜合征；減少由于慢性疾病如癌或AIDS所引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)損失；加速體重增加和病人中TPN(全胃腸外營養(yǎng))的蛋白質(zhì)增積；治療血胰島素過多，包括胰島細(xì)胞增殖癥；誘發(fā)排卵的輔助治療和預(yù)防與治療胃和十二指腸潰瘍；促進(jìn)胸腺發(fā)育和預(yù)防與年齡有關(guān)的胸腺功能下降；慢性血液透析病人的輔助治療；治療免疫受抑制的病人和注射疫苗后增加抗體反應(yīng)；增加人總的淋巴細(xì)胞數(shù)量，尤其是增加由于例如感染如細(xì)菌或病毒(特別是人免疫缺陷病毒)感染所引起的受抑制的人T4/T8細(xì)胞比率；治療由非促恢復(fù)的睡眠和肌肉骨骼疼痛所顯示的綜合征，包括纖維疼痛綜合征或慢性疲勞綜合征；改進(jìn)虛弱老年人中的肌肉強(qiáng)度、可動性、保持皮膚厚度、代謝的體內(nèi)平衡；促進(jìn)成骨細(xì)胞、骨骼改型和軟骨生長；治療男性和女性不孕；促進(jìn)同伴動物免疫系統(tǒng)和治療同伴動物老化疾病；促進(jìn)家畜的生長；以及促進(jìn)羊的羊毛生長。此外，本發(fā)明化合物還可用于提高飼料效率、促進(jìn)生長、增加奶產(chǎn)量和改進(jìn)家畜的軀體品級。同樣，本發(fā)明化合物也可用于治療疾病或病癥的方法，該方法包括服用本發(fā)明化合物而產(chǎn)生的得益于增加生長激素水平的同化作用。尤其是，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療選自以下一組的疾病骨質(zhì)疏松癥；分解代謝疾?。幻庖呷毕?，包括受抑制的T4/T8細(xì)胞比率；髖部骨折；老年人的肌肉骨骼損傷；成年人和兒童的生長激素缺乏；肥胖癥；睡眠疾病；由于慢性疾病如AIDS或癌所引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)損失；較大外科手術(shù)、創(chuàng)作或燒傷的患者的恢復(fù)。此外，本發(fā)明化合物還可用于治療由促皮質(zhì)素釋放因子所引起或促使的疾病或與壓抑和焦慮有關(guān)的病癥，包括壓抑引起的抑郁癥、頭疼、腹部腸綜合征、免疫抑制、HIV感染、阿耳茨海默氏疾病、胃腸疾病、神經(jīng)性食欲缺乏、出血的應(yīng)激反應(yīng)、藥物或酒精脫癮癥狀、藥癮和生育問題。熟悉本
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的專業(yè)人員明白，現(xiàn)在有許多化合物可用于治療上述疾病或治療適應(yīng)癥。將上面提到的一些藥物與本發(fā)明的生長激素促分泌素合并應(yīng)用可產(chǎn)生另外的互補(bǔ)作用和協(xié)同作用，以提高上述各種治療藥物的生長促進(jìn)、同化和所需的性質(zhì)。在所述合并應(yīng)用中，治療藥物和本發(fā)明的生長激素促分泌素可以獨(dú)立地存在，其劑量范圍可以為當(dāng)這些化合物和促分泌素單獨(dú)應(yīng)用時(shí)劑量的1/100～1倍。抑制骨骼重吸收、預(yù)防骨質(zhì)疏松和提高骨骼折斷愈合的合并治療可以通過合并應(yīng)用二磷酸鹽和本發(fā)明生長激素促分泌素來說明。作為該用途的二磷酸鹽的應(yīng)用已由Hamdy，N.A.T.綜述(“RoleofBisphosphonatesinMetabolicBoneDiseases”，TrendsinEndocrinol.Metab.，4，19-25(1993))。應(yīng)用的二磷酸鹽包括alendronate、tiludronate、二乙基-APD、risedronate、羥乙二磷酸鹽、YM-175、氯甲雙磷酸鹽、pamidronate和BM-210995。按照它們的效果，為了獲得骨質(zhì)疏松的治療效果，給患者服用該二磷酸鹽每天的口服劑量為0.1mg～5g，本發(fā)明生長激素促分泌素每天劑量為0.01mg/kg體重～20mg/kg體重。為了有效的治療骨質(zhì)疏松，在alendronate情況下，將每天口服劑量0.1mg～50mg的alendronate與0.01mg/kg體重～20mg/kg體重本發(fā)明的生長激素促分泌素合并應(yīng)用。提高骨折、創(chuàng)傷和燒傷愈合的合并治療可以通過合并應(yīng)用生長因子[尤其是bFGF(基本成纖維細(xì)胞生長因子)]與本發(fā)明生長激素促分泌素來說明(Canalis，E.Clin.Orthop.，1985，193，246-263；Kawaguchi，H.Endocrinology，1994，135，774-781；Nakamura，T.等，Endocrinology，1995，136，1276-1284；Shida，J.等，JournalofOrthopaedicResearch，1996，14，265-272)。提高骨折、創(chuàng)傷和燒傷愈合的合并治療也可以通過合并應(yīng)用生長因子[尤其是PDGF(血小板衍生生長因子)]與本發(fā)明生長激素促分泌素來說明(Stile，C.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979，76，1279-1283；Chen，Y.等，J.CellPhysol.，1989，140，59-67)。骨質(zhì)疏松和其他的骨疾病也可以合并應(yīng)用本發(fā)明化合物與降鈣素、雌激素、雷洛昔芬和鈣補(bǔ)充劑如檸檬酸鈣或碳酸鈣進(jìn)行治療。尤其是在治療老年男性病人中的同化作用可以通過合并應(yīng)用本發(fā)明化合物和同化激素如羥甲烯龍、甲睪酮、氟甲睪酮和司坦唑得到。從以下參考文獻(xiàn)可以了解本發(fā)明化合物的其他用途Amato等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism77(6)1671-1676(1993)，Bengtsson等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(2)309-317(1993)，Binnerts等人，ClinicalEndocrinology3779-87(1992)，Bowers等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(4)817-823(1993)，Cuneo等人，JournalofAppliedPhysiology70(2)688-694(1991)，Cuneo等人，JournalofAppliedPhysiology70(2)695-700(1991)，Degerblad等人，ActaEndocrinologica126387-393(1992)，Eden等人，ArteriosclerosisandThrombosis13829296-301(1993)，Hartman等人，HormResearch4037-47(1993)，Ho等人，HormResearch4080-86(1993)，Jogensen等人，ActaEndocrinologica125449-453(1991)，Jogensen等人，TheLancetJune31221-1224(1989)，Lambert等人，ClinicalEndocrinology37111-115(1992)，McGauley等人，HormResearch3352-54(1990)，Moller等人，ClinicalEndocrinology39403-408(1993)，O′Halloran等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(5)1344-1348(1993)，Orme等人，ClinicalEndocrinology37453-459(1992)，Rodriguez-Amao等人，HormResearch3987-88(1993)，Rosen等人，ClinicalEndocrinology40111-116(1994)，Rosen等人，ActaEndocrinologica129195-200(1993)，Rudman等人，TheNewEnglandJournalofMedicine323(1)1-6(1990)，Salmon等人，TheNewEnglandJournalofMedicine321(26)1797-1803(1989)，Shibasaki等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism58(1)212-214(1984)，Sonksen等人，ActaPaediatrScand[Suppl]379139-146(1991)，Tauber等人，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism76(5)1135-1139(1993)，Vandeweghe等人，ClinicalEndocrinology39409-415(1993)，Whitehead等人，ClinicalEndocrinology3645-52(1992)，Bercu等人，U.S.patentNo.5,246,920。此外，本發(fā)明大多數(shù)有效的化合物可以用作為GH拮抗劑。已知為優(yōu)良激動劑的丘腦激素也可以用作為拮抗劑。例如，促性腺激素釋放激素(GnRH)的優(yōu)良激動劑(例如促性腺激素釋放因子和Leuprolide)，根據(jù)給藥方法，它們或者可以作為激動劑，或者可以作為拮抗劑。GnRH優(yōu)良激動劑的作用總結(jié)在GoodmanandGilmans，ThePharmacologicalBasisofTherapertics，第8版，McGrawHillInc.，p1353(1993)中。同樣，據(jù)信連續(xù)地服用本發(fā)明式I化合物將會導(dǎo)致向下調(diào)節(jié)生長反應(yīng)。因此，所述分子可用作為垂體GH分泌的功能性拮抗劑，拮抗GH或ICF-1。所述GH分泌拮抗劑的應(yīng)用包括(但不限于)治療肢端肥大癥或巨人癥中過量GH分泌；用于乳房癌、結(jié)腸癌和前列腺癌；用于治療糖尿病，尤其是I型青少年患者消解初期現(xiàn)象；用于I型和II型患者以便直接控制血糖和控制糖尿病的長期影響(例如視網(wǎng)膜病)。本發(fā)明化合物可以口服，非經(jīng)胃腸道給藥(如肌內(nèi)、腹內(nèi)、靜脈或皮下注射或輸注，或植入)、經(jīng)鼻、肺、陰道、直腸、舌下給藥、或局部給藥，并且可以配制成適合各種給藥途徑的劑型。因此，本發(fā)明范圍包括含有作為有效成分的至少1個(gè)式I化合物以及藥學(xué)上適用載體的藥用組合物。除了含有至少1個(gè)式I化合物以外，所述藥用組合物的有效成分可以任選包括固化劑或具有不同作用的其他成分，如antibioticgrowthpermittant或治療骨質(zhì)疏松癥，或與皮質(zhì)類甾醇并用以便使分解代謝副作用減至最小，或與生長因子如bFGF(基本成纖維細(xì)胞生長因子)并用，促使較大的外科手術(shù)、骨折裂、創(chuàng)傷、燒傷病人的恢復(fù)，或與其他藥學(xué)上有效的物質(zhì)并用，這里并用可以提高效果并使副作用減至最小。本發(fā)明化合物可以口服，非經(jīng)胃腸道給藥(如腹內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈或皮下注射，或植入)，經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下給藥、或其他局部途徑給藥，并且可以與藥學(xué)上適用的載體一起配制，以便提供適合各種途徑的劑型?？诜o藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、小丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，將有效化合物與至少1種惰性的藥學(xué)上適用的載體如蔗糖、乳糖或淀粉混合。所述劑型還可以含有除該惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)如潤滑劑例如硬脂酸鎂。在膠囊劑、片劑和小丸劑的情況下，所述劑型還可以含有緩沖劑。此外，片劑和小丸劑也可以制成腸包衣?？诜o藥的液體劑型包括藥學(xué)上適用的乳劑、溶劑劑、混懸液劑、糖漿劑、酏劑、它們通常含有本
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中常用的稀釋劑如水。除了所述惰性稀釋劑之外，組合物還可以含有輔助劑如濕潤劑、乳化劑和分散劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。本發(fā)明的非腸道給藥的制劑包括無菌的水溶液劑或非水溶液劑、混懸液劑或乳劑。非水溶劑或載體的實(shí)例為丙二醇。經(jīng)鼻或舌下給藥的組合物也可以用本
技術(shù)領(lǐng)域：
熟知的一般賦形劑進(jìn)行制備。本發(fā)明組合物中有效成分的劑量是可以改變的，但是有效成分的量必須是這樣的，以致于最終得到合適的劑型。所選擇的劑量取決于所需的治療效果、給藥途徑、治療的時(shí)間。例如為了得到GH有效的釋放，每天給患者和動物服用的劑量通常為0.0001～100mg/kg體重。優(yōu)選的劑量范圍為每天0.01-10.0mg/kg體重。實(shí)施例[實(shí)施例1](順序方法)N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺鹽酸鹽步驟1[3-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯在冰-水冷卻下向CBZ-D-Nal-OH(1.1g)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg)的DMF(15ml)溶液中加入HOBt(530mg)，EDC(720mg)，然后于室溫下連續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)中，過濾收集生成的沉淀，然后干燥得到白色粉末(1.43g)。于35℃，4.3atm下將所得白色粉末(1.43g)在DMF(15ml)中用10％Pd-C(400mg)氫化4天。濾除催化劑后，濾液蒸發(fā)至干，然后用正己烷∶乙酸乙酯結(jié)晶。收集結(jié)晶，然后干燥，得到640mg產(chǎn)物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(2H，s)，1.43(9H，s)，1.59(2H，m)，2.90(1H，dd)，3.05(2H，q)，3.32(2H，q)，3.41(1H，dd)，3.70(1H，bs)，5.02(1H，bs)，7.38(1H，d)，4.40-7.55(3H，m)，7.66(1H，s)，7.75-7.85(3H，m)FAB-MSSm/z370(M+H)+步驟2N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺鹽酸鹽在冰-水冷卻下向3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)-丙酸(100mg)和[3-(2(R)-氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(134mg)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(90mg)和HOBt(66mg)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，過濾收集生成的沉淀，然后干燥，得到白色粉末(217mg)。在冰-水冷卻下將所得白色粉末(80mg)溶于乙酸乙酯(2ml)后，加入4N氯化氫/乙酸乙酯溶液，然后于室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向油狀殘余物中加入乙醚。過濾收集固化的油狀殘余物，然后干燥，得到69mg產(chǎn)物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.65(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.00-3.60(6H，m)，3.98(1H，bs)，4.51(1H，m)，7.25(1H，t)，7.35-7.65(6H，m)，7.66-8.05(6H，m)，8.17(1H，d)，8.25(1H，t)FAB-MSSm/z505(M+H)+實(shí)施例2～147，164～166，169，171，174，175，177，179，187～190，193～196，199～273的化合物用實(shí)施例1類似的方法合成。實(shí)施例34～37，40～45，102～103，112，136～137，177的化合物為游離堿，并在CDCl3中測定NMR譜。實(shí)施例2～33，38～39，46～101，104～111，113～135，138～147，164，176，179，187～190，193～196，199～273的化合物為鹽酸鹽，并在DMSO-d6中測定NMR譜。[實(shí)施例148](會聚方法)N-[1(R)-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-2-芐氧基乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺鹽酸鹽步驟13-芐氧基-2-[3-(4-氧-2，3-二氫-1，5-硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酸甲酯在冰-水冷卻下向D-Ser(Bzl)-OMe鹽酸鹽(141mg)和3-(4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-5-基)-丙酸(138mg)的DMF(2ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(61mg)、HOBt(92mg)和EDC(125mg)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。用硅膠色譜(CHCl3∶MeOH＝100∶1)分離出標(biāo)題化合物(270mg)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.35-2.60(3H，m)，2.65-2.80(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.45-3.90(3H，m)，3.71(3H，s)，4.49(3H，m)，4.64(1H，d)，6.56(1H，d)，7.15-7.50(8H，m)，7.59(1H，d)FAB-MSSm/z443(M+H)+步驟2N-[1(R)-(2-氨基-乙基氨基甲?；?-2-芐氧基乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺鹽酸鹽在冰-水冷卻下向3-芐氧基-2-[3-(4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酸甲基酯(260mg)的甲醇溶液(5ml)中加入1N氫氧化鈉溶液(0.62ml)，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH2，然后蒸發(fā)至干。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸除乙酸乙酯得到油狀殘余物(210mg)。在冰-水冷卻下向上述油狀殘余物和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(79mg)的DMF溶液中加入HOBt(92mg)和EDC(120mg)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)中，過濾收集生成的沉淀，然后溶于乙酸乙酯中，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸除乙酸乙酯后，白色粉末(180mg)用硅膠色譜(CHCl3∶MeOH＝100∶1)進(jìn)行分離。按以下方法制備所需產(chǎn)物的鹽酸鹽在冰-水冷卻下向所得白色粉末(70mg)的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入4N氯化氫乙酸乙酯溶液(2ml)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。蒸除溶劑后，向油狀殘余物中加入乙醚。過濾收集固化的油狀殘余物，然后干燥得到48mg產(chǎn)物。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.20-2.65(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.20-3.75(7H，m)，4.15-4.55(4H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.50-7.75(3H，m)，7.95(2H，bs)，8.10-8.25(2H，m)FAB-MSSm/z471(M+H)+實(shí)施例149～163，167，168，170，172，173，176，178，180～186，191，192，197，198的化合物用實(shí)施例148類似的方法合成。實(shí)施例168，180的化合物為游離堿，并在CDCl3中測定NMR譜。實(shí)施例149～163，167，170，172，173，176，178，181～186，191，192，197，198的化合物為鹽酸鹽，并在DMSO-d6中測定NMR譜。[試驗(yàn)實(shí)施例]用大鼠的垂體前葉細(xì)胞評價(jià)式I化合物體外對釋放生長激素(GH)的效果和能力?；旧习凑找郧八龇椒?Chen等，Endocrinology，1989，124，2791～2798和Chen等，Endocrinology，1991，129，3337～3342)制備大鼠垂體前葉細(xì)胞。簡單地說，將大鼠斷頭處死。迅速地取出垂體。垂體前葉用0.2％膠原蛋白酶、0.2％透明質(zhì)酸酶、和200U/mlDNaseI的漢格氏平衡的鹽溶液浸提。將細(xì)胞再次混懸在含有7.5％馬血清、5.0％小牛血清、1％非必需氨基酸、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的Dulbecco氏改良的伊格氏培養(yǎng)基中，并調(diào)節(jié)至1.0×105細(xì)胞/ml。將0.5ml該混懸液置于48孔盤中的每一孔內(nèi)，并在進(jìn)行釋放試驗(yàn)之前放置3天。試驗(yàn)當(dāng)天將細(xì)胞用上述含有20mMHEPES，pH7.4的培養(yǎng)基洗滌2次。通過加入含有20mMHEPES的培養(yǎng)基和試驗(yàn)化合物啟動生長激素釋放。于37℃保溫15分鐘。保溫之后用標(biāo)準(zhǔn)的放射免疫測定(RIA)法測定釋放到培養(yǎng)基中的GH。實(shí)施例1、9、10、14、15、19、64、68、79、94、96、107、112、115、121、126、129、134、135、140、144、145、159、160、164、165、181、182、200、205、206、212、216、236、241、242、244、249、252、253、254、255、257、258、259、262、263、264化合物在低于10-8M時(shí)已具有生長激素(GH)釋放活性。大鼠經(jīng)口服給藥釋放GH的作用評價(jià)如下。雄性Sprague-Dawley大鼠(4周齡，每組6只)禁食過夜，經(jīng)口給予試驗(yàn)化合物(10mg/kg)。在給藥后30分鐘大鼠斷頭處死，將動脈血液收集在含有肝素的試管內(nèi)。離心后，在按上述RIA方法測定GH之前將血漿于-20℃貯存。將測得的血漿GH值轉(zhuǎn)換成對數(shù)并進(jìn)行方差分析(ANOVA)。用LSD方法測試差別的顯著性。實(shí)施例165、206、253、257、259、262、264化合物具有的血漿GH值為10ng/ml以上。</tables></tables><</tables></tables>權(quán)利要求1.式I化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中A為包括脂族橋基的親油基團(tuán)，和B為親油基團(tuán)，和D為具有至少一個(gè)氨基或取代氨基的基團(tuán)，和R為氫、烷基、或環(huán)烷基。2.權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，這里A為A1-M1-其中A1為可以有至少一個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，和M1為取代或未取代的亞烷基。3.權(quán)利要求2所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，這里A1為其中A2為單環(huán)或稠合環(huán)，構(gòu)成A2的每個(gè)環(huán)為具有至少一個(gè)雜原子的脂族或芳族環(huán)，構(gòu)成A2的每個(gè)環(huán)可由至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、氰基、硝基、取代的磺?；?、取代的次磺?；?sulfenyl)、取代的亞磺酰基、巰基、取代的羰基、氨基、取代的氨基、芳基和取代的芳基，和M1為可以由鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、和/或(C1-C5)烷氧基取代的亞烷基。4.權(quán)利要求3所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，這里A1為其中A3是可以含有至少一個(gè)雜原子的五、六或七元芳環(huán)，該芳環(huán)可由選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、取代的磺?；?、取代的次磺?；⑷〈膩喕酋；€基、氨基、取代的氨基、取代的羰基、苯基和/或取代的苯基，和A3可以與至少有一個(gè)雜原子的五～八元脂族或芳族環(huán)稠合，和l為0，1或2，和X為-CH2-、-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-或-NR4-，和R4為氫、(C1-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、?；?、或烷氧基羰基，和m為0，1或2，和Y為-C(O)-、-C(S)-、或由(C1-C5)烷基取代的(C1-C5)亞烷基，p為0，1或2，和Z為取代的或未取代的(C1-C5)亞烷基、-NR4-或下式基團(tuán)其中A4為可以含有至少一個(gè)雜原子的五或六元芳環(huán)，和A4可由選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、(C1-C5)全氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基和/或取代的苯基，或下式基團(tuán)其中G1和G2獨(dú)立地為碳或氮，和當(dāng)G1和G2或者G2和G3是碳時(shí)，中之一可為雙鍵，和G3，G4和G5獨(dú)立地為-O-、-S(O)r-、-C(O)-、-C(S)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-NR4-或(C1-C5)亞烷基，r為0，1或2，和n為0或1。5.權(quán)利要求4所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中A1系選自10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-11-酮，3，4-二氫-2H-喹啉，2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因，2，3-二氧-2，3-二氫-吲哚，2-氧-3，4-二氫-2H-喹啉，3-氧-2，3-二氫-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二吖庚因，2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-5，11(10H，11aH)-二酮，3-氧-2，3-二氫-苯并[1，4]噻嗪，6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因，2-氧-2，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因，1，1，4-三氧-2，3-二氫-苯并[1，5]硫雜吖庚因，4-氧-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因，5，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因，5H-二苯并[b，e]吖庚因-6，11-二酮，5H-二苯并[b，f]吖辛因-6-酮，10H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，5-氧-5，10H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，5，5-二氧-5，10H-二苯并-[b，f][1，4]硫雜吖庚因-11-酮，4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因，6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氫-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因，2-氧-2H-環(huán)庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯，和吩噻嗪，它們中的每一個(gè)均可以被取代。6.權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或?yàn)樵诜辑h(huán)上可取代的芳基、芳烷基或芳基烷氧基烷基。7.權(quán)利要求6所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B為取代或未取代的(C6-C20)烷基、苯基烷基、萘基烷基、5，6，7，8-四氫-萘基烷基、吲哚基烷基、喹啉基烷基、或苯基烷氧基烷基，其可被選自下述的基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、苯基或取代的苯基。8.權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，這里D為其中R1為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，和R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、酰基、脒基、烷氧基羰基，或R2或R3中之一可與R1一起形成亞烷基，以及R2和R3可以一起形成亞烷基，或雜環(huán)，和M2為其中x，y和z獨(dú)立地為整數(shù)0～4，和R5、R6、R7和R8獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、取代的烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NHC(O)R9、-C(O)OR9、-OCOR9、-OC(O)OR9、-CONR9R10、或可與R1或R2一起形成亞烷基或雜環(huán)，R9和R10獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基，和R9可與1R或R2一起形成亞烷基，R5和R7或R6和R8可一起形成亞烷基或雜環(huán)，或R5和R6或R7和R8可與R5和R6或R7和R8分別連接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基或亞氨基，和E為氧原子或硫原子。9.權(quán)利要求8所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，這里D為R1為氫、(C1-C5)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C5)羥烷基、或(C1-C5)氨基烷基，以及R2和R3獨(dú)立地為氫、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、(C1-C6)酰基、或(C1-C6)烷氧基羰基，以及R1和R2或R2和R3可一起形成亞烷基，R5，R6，R7和R8獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-C5)烷基、取代的(C1-C5)烷基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-OC(O)OR9、-NHC(O)R9、-C(O)OR9，以及R5與R1或R2一起形成亞烷基，R9和R10獨(dú)立地為氫、(C1-C5)烷基，以及R9與R1或R2一起形成亞烷基。10.權(quán)利要求9所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中D系選自11.權(quán)利要求2所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B同權(quán)利要求6中定義，D同權(quán)利要求8中定義。12.權(quán)利要求2所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B同權(quán)利要求7中定義，D同權(quán)利要求10中定義。13.權(quán)利要求4所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B同權(quán)利要求7中定義，D同權(quán)利要求8中定義。14.權(quán)利要求5所述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體，其中B同權(quán)利要求6中定義，D同權(quán)利要求10中定義。15.權(quán)利要求2所述化合物，該化合物系選自N-(2-氨基乙基)-3-苯基-2(R)-[2-(1，1，4-三氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)乙?；被鵠丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；3-(3-乙酰氨基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)-N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(4-氨基-丁基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[2-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)乙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氫-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(4-氨基丁基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-甲基-2，5-二氧-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二吖庚因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氫苯并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氧-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-氧-2，3-二氫苯并[1，4]噻嗪-4-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-甲氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[(3-氨基丙基)-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-[二-(3-氨基丙基)-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，1，4-三氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-11，12-二氫-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-2(R)-[3-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)-丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(1，4-二氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]-苯并氧雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2-甲基-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氟-4-氧-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3-二氫-1H，(11aS)-吡咯并[2，1-c][1，4]二吖庚因-10基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(吩噻嗪-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(6-甲氧基-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]吖庚因-1-基)丁酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-7-三氟甲基-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-3-(萘-2-基)-2(R)-[3-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并氧雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-(3-氨基-2-羥丙基)-2(R)-[3-(8-氟-4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰氨基]-3-(萘-2-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(8-氟-4-氧-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6-氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，11-二氧-6，11-二氫-二苯并[b，e]-吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(6-氧-6H-二苯并[b，f]吖辛因-5-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]-硫雜吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，11-二氧-5，11-二氫二苯并-[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-5-(5，5，11-三氧-5，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]硫雜吖庚因-10-基)戊酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(2，2-二甲基-4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(7-氯-5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(6，12-二氧-6，6a，7，8，9，10-六氫-12H-苯并[e]吡啶并[1，2-a][1，4]二吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(9-氟-2-氧-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[b]吖辛因-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]-硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-2H-苯并[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(S)-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基-丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2(R)-羥丙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]-苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基-丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥丙基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-2，2-二甲基-3-(1，1，4-三氧-苯并-[1，5]硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基乙基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-2-甲基-3-(4-氧-3，4-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲酰基)-2-(萘-2-基)乙基]-3-(4-氧-3，4-二氫[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(3-氰基-5-異丙基-2-氧-2H-環(huán)庚-4，6，8-三烯并[b]吡咯-1-基)丙酰胺；N-[1(R)-(3-氨基-2-羥基氨基甲?；?-2-(萘-2-基)乙基]-3-(5，11-二氧-2，3，11，11a-四氫-1H，5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二吖庚因-10-基)丙酰胺和N-[1(R)-[2-羥基-3-(2(R)-羥丙基氨基)丙基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基)乙基]-4-(4-氧-2，3-二氫-[1，5]苯并硫雜吖庚因-5-基)丁酰胺。16.用于提高人或動物生長激素水平的組合物，該組合物含有惰性載體和有效量的權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物。17.用于提高人或動物生長激素水平的組合物，該組合物含有惰性載體和有效量的權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物以及選自以下的生長激素促分泌素KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、L-692,429、L-692,585、MK-0677、G-7220或生長激素釋放因子(GRF)、IGF-1、IGF-2或B-HT920或所述生長激素。18.提高人或動物內(nèi)源生長激素的方法，該方法包括給所述人或動物服用有效劑量的權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物。19.治療或預(yù)防可以用生長激素治療或預(yù)防的疾病或病癥的方法，該方法包括給需要治療和預(yù)防的人或動物服用促進(jìn)所述生長激素釋放有效量的權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述的化合物。20.權(quán)利要求19所述方法，其中所述疾病或病癥系選自以下一組骨質(zhì)疏松；分解代謝疾病、免疫缺陷，包括具有受抑制的T4/T8細(xì)胞比率的病人；髖部骨折；老年人中肌肉骨骼損傷；成年人或兒童中生長激素缺乏；肥胖；由于慢性疾病如AISD或癌癥引起的惡病質(zhì)或蛋白質(zhì)損失；較大外科手術(shù)、創(chuàng)傷或燒傷的恢復(fù)。21.提高人或動物中生長激素水平的方法，該方法包括給患者合并應(yīng)用權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物和選自以下一組另外的生長激素促分泌素KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、生長激素釋放因子(GRF)、IGF-1、IGF-2、B-HT920或所述生長激素。22.治療骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給骨質(zhì)疏松病人合并應(yīng)用二磷酸鹽化合物如alendronate和權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物。23.治療骨折、創(chuàng)傷或燒傷的方法，該方法包括給骨折、創(chuàng)傷或燒傷的病人合并應(yīng)用生長因子如FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)、PDBF(血小板衍生的生長因子)和權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物。24.提高動物生長速度和程度、增加奶或毛產(chǎn)量的方法，或治療病痛的方法，該方法包括給需要的對象服用有效劑量的權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)所述化合物。25.制備下式化合物的方法，其中A、R、B和D同權(quán)利要求1中定義，該方法包括使式A-CO-R11化合物與下式化合物反應(yīng)，其中R11為離去基團(tuán)，A同權(quán)利要求1中定義，其中R、B和D同權(quán)利要求1中定義。26.制備下式化合物的方法，其中R和B同權(quán)利要求1中定義，A1和M1同權(quán)利要求2中定義，R1、R2、R3和M2同權(quán)利要求8中定義，該方法包括使式A1-M1-CO-R11化合物與下式化合物于惰性溶劑中反應(yīng)，其中A1和M1定義同上，R11同權(quán)利要求25中定義，其中L為氨基酸的保護(hù)基，B、M2、R、R1、R2和R3定義同上。27.制備下式化合物的方法，其中A、B、D和R定義同上，該方法包括使下式化合物與式H-D化合物于惰性溶劑中反應(yīng)，其中D定義同上，其中R12為離去基團(tuán)，A、B和R定義同上。28.制備下式化合物的方法，其中B和R同權(quán)利要求1中定義，A1和M1同權(quán)利要求2中定義，R1、R2、R3和M2同權(quán)利要求8中定義，該方法包括使下式化合物與式IV或式V化合物于惰性溶劑中反應(yīng)，并包括脫去保護(hù)基L，其中A1、M1、B和R定義同上，R12同權(quán)利要求27中定義，其中R1、R2、R3、M2和L定義同上。29.具有下式的化合物其中A1、M1同權(quán)利要求2中定義，R同權(quán)利要求1中定義，R12同權(quán)利要求27中定義。30.權(quán)利要求29所述化合物，其中A1同權(quán)利要求4中定義。31.具有下式的化合物，其中R、B同權(quán)利要求1中定義，R1、R2、R3和M2同權(quán)利要求8中定義。32.權(quán)利要求31所述化合物，其中B同權(quán)利要求6中定義，R1、R2、R3和M2中的R5、R6、R7和R8同權(quán)利要求9中定義。全文摘要本申請公開了以結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的新的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和各個(gè)異構(gòu)體,在人或動物中它們具有釋放生長激素作用,其中A為包括脂族橋基的親油基團(tuán),B為親油基團(tuán),D為具有至少一個(gè)氨基或取代氨基的基團(tuán),R為氫、烷基或環(huán)烷基。文檔編號A61K31/538GK1275912SQ98810134公開日2000年12月6日申請日期1998年8月20日優(yōu)先權(quán)日1997年8月22日發(fā)明者船水英典,石山信雄,池上悟,奧野正,井口潔,P·黃,G·H·洛申請人:科研制藥株式會社,分子研究所