專利名稱:新的二氫苯并呋喃—和苯并二氫吡喃—羧酰胺衍生物及其制備方法以及作為精神抑制藥 ...的制作方法
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)二氫苯并呋喃-和苯并二氫吡喃-羧酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和旋光異構(gòu)體，還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，
其中R和R′代表氫原子或甲基，n等于1或2，m等于1或2，Z是式(a)基團(tuán)(其中R1和R2代表低級烷基)，或Z是式(b)基團(tuán)(其中R3代表烷基，鏈烯基，環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基)，
X是氫原子，氨基，甲氧基或甲基，Y是氫或氯原子或環(huán)烷基甲基磺?；鲜鋈〈裱臈l件是當(dāng)n等于1且z是式(b)基團(tuán)(其中R3代表烷基)時，Y是環(huán)烷基甲基磺?；?
或，Z的定義如前，X是甲氧基或甲基，而Y是烷基氨磺?；蛲榛酋；騔是式(b)基團(tuán)(式中R3代表環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基;
X是氫原子或氨基，而Y是烷基氨磺酰基或烷基磺?；?
由式(Ⅱ)酸或該酸的一種活性衍生物與式(Ⅲ)胺反應(yīng)，可以制得這些化合物，
其中R，X，Y和n的定義如前，
其中m，R′和Z的定義如前。
其中Z代表式(b)基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物也可由下述方法制得即由前述定義的式(Ⅱ)酸，或該酸的一種活性衍生物，與式(Ⅳ)二鹵代烷基胺反應(yīng)，然后將所得式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)胺反應(yīng)即得
其中Hal代表鹵原子，R′和m定義如前，
其中R，R′，X，Y，m，n和Hal的定義如前，H2N-R3(Ⅵ)其中R3定義如前。
在本發(fā)明的方法中所用的式(Ⅱ)酸的活性衍生物特別包括酰鹵，酯，對稱酸酐和混合酸酐。
式(Ⅱ)酸的活性衍生物可在其制備之后直接用于，或從反應(yīng)介質(zhì)中分離之后用于酰胺化反應(yīng)。
酰胺化反應(yīng)可以在溶劑(如，丙酮，甲乙酮，氯仿，二甲基甲酰胺)的存在下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物可以堿的形式分離，或者與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物的旋光異構(gòu)體可由下述方法制得即，相應(yīng)的外消旋化合物與一具有旋光活性的酸化合，或者式(Ⅱ)酸與式(Ⅲ)胺的旋光異構(gòu)體反應(yīng)，或者當(dāng)R是甲基時，由式(Ⅲ)胺與式(Ⅱ)酸的旋光異構(gòu)體反應(yīng)制得。
下列實例對本發(fā)明化合物的制備作了詳細(xì)說明實例1N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺，5-氯磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將630克氯磺酸導(dǎo)入1升的園底燒瓶中。將燒瓶中物質(zhì)冷卻到0℃，然后分批加入160克充分研磨過的2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，通過冰浴冷卻維持反應(yīng)溫度于0°至5℃之間。
將反應(yīng)混合物在5℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時，然后通過冰浴冷卻并向園底燒瓶內(nèi)加冰，將溫度維持在0℃，攪拌下將混合物倒在冰上。將形成的結(jié)晶瀝干，水洗，空氣中干燥。
所得重量213克(收率＝85.5%)。
5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將180克40%的甲胺水溶液和108毫升水加入2升的園底燒瓶中。將該溶液冷至5℃，然后分次(每次10克)加入193克5-氯磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，同時用冰-鹽浴冷卻，以維持溫度于5℃。每次加酸之后，加入14.5毫升由140毫升30%氫氧化鈉在140毫升水中形成的溶液。
將所得的溶液稀釋，過濾，然后用濃鹽酸酸化至觀察到剛果紅顏色變化為止。
將所得沉淀瀝干，洗滌，于50℃干燥，在甲醇中重結(jié)晶，得到119克酸，(熔點＝214℃;收率＝63%)。
5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羰基氯將232克亞硫酰氯和66克5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸加到1升的園底燒瓶中。將燒瓶在水浴上加熱直到瓶中物全部溶解為止，然后加入66克酸，再繼續(xù)加熱至其溶解。減壓蒸餾至恒重除去多余的亞硫酰氯，用石油醚處理殘余物。
粗濾一下所謂的糊狀產(chǎn)物，真空干燥。
N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將95克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷和380毫升氯仿加到2升的園底燒瓶中。將瓶內(nèi)物質(zhì)冷卻到5℃，滴加由142克5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羰基氯于300毫升氯仿中所形成的溶液，同時，通過外冷卻將溫度維持在5°至10℃之間。
然后升溫，加水于反應(yīng)介質(zhì)中。除去氯仿后，過濾所剩溶液，用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。
沉淀物加醚后固化，將其瀝干，水洗，于50℃干燥。
將由此得到的170克堿溶解在熱的510毫升無水乙醇中，將該煮沸的溶液過濾，冷卻形成結(jié)晶，瀝干，用乙醇洗滌，于50℃干燥。
由此得到101克堿，并使其在300毫升無水乙醇中重結(jié)晶。
所得重量86克，(熔點＝155-156℃;收率＝39%)。
實例2N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺6-氯磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸將930毫升氯磺酸加到1升的園底燒瓶中，然后分次少量加入165克苯并二氫吡喃-8-羧酸，同時通過冷卻維持溫度于0℃到10℃之間。將該溶液在10℃攪拌1小時，在常溫下放置過夜。然后通過外部冷卻和向燒瓶內(nèi)加冰維持溫度于0℃，不斷攪拌下將溶液分次少量地倒在冰上。
將形成的結(jié)晶瀝干，水洗，于空氣中干燥。
所得重量＝254克(收率＝99%)。
6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將207克40%的甲胺水溶液加到1升的園底燒瓶中，然后分次加入123克充分研磨的6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，同時通過冷卻將溫度維持在0°至5℃之間。
將該混合物在5℃保溫45分鐘，然后讓其升溫。用1升水將所得溶液稀釋，過濾，然后用125毫升濃鹽酸酸化。將所得的酸瀝干，水洗，于50℃干燥。
所得重量＝107克(熔點＝204℃;收率＝90%)N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺將76克6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，200毫升氯仿和28.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將瓶內(nèi)物質(zhì)冷卻至0℃，然后滴加30.5克氯甲酸乙酯，同時通冰浴冷卻將溫度維持在0℃至5℃之間。將該混合物在該溫度攪拌30分鐘，并于0°至5℃之間滴加溶于50毫升氯仿中的55.5克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷溶液。
隨后使溫度上升，并使該反應(yīng)混合物放置過夜。用水提出所得溶液，蒸掉氯仿。加入1.8升水后加熱使鹽酸鹽結(jié)晶再溶解。過濾沸騰著的溶液，加入30%的氫氧化鈉使之堿化至酚酞變色為止。將所形成的油冷卻，潷掉水層，用二氯甲烷提取。將含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥，然后蒸發(fā)二氯甲烷，最后減壓蒸至恒重。
將所得126克產(chǎn)物在加熱下再溶于250毫升無水乙醇中。將冷卻形成的結(jié)晶瀝干，用乙醇洗滌，干燥。得到99.5克產(chǎn)物，于200毫升乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝90.5克，(熔點＝144.5℃-145.5℃;收率＝72%)實例3.N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺甲磺酸鹽5-巰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將216克5-氯磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，585毫升乙酸和348克錫加到一個6升的園底燒瓶中，然后滴加1560毫升濃鹽酸(d＝1.18)，同時維持溫度于45°至55℃之間，然后將瓶內(nèi)反應(yīng)物于55-60℃加熱兩小時，直到錫完全溶解為止。將該溶液倒入12升水中，然后過濾。將所形成的結(jié)晶抽干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝130.5克(熔點＝158℃，分子量＝225;收率＝79.5%)。
5-環(huán)丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸在2升的園底燒瓶中，將73克氫氧化鉀溶于84毫升水中，加入387毫升無水乙醇和130.5克5-巰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。然后迅速地倒入86克環(huán)丙基甲基溴，并將該混合物加熱迴流1小時。加水后，將瓶內(nèi)物質(zhì)過濾，加濃鹽酸使該溶液酸化至剛果紅變色為止。將所形成的沉淀物瀝干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝133克(熔點＝90℃;收率＝87%)5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸在2升的園底燒瓶中，將133克5-環(huán)丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸溶解在735毫升乙酸中，然后加入315毫升含107.5毫升過氧化氫的溶液。溫度從20℃升至40℃。
將該混合物加熱迴流5小時，蒸除大部分乙酸，用3升水溶解殘余物。
將形成的結(jié)晶瀝干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝133.5克，(熔點＝178℃;收率＝89%)N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將97克5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，350毫升氯仿和34克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該溶液冷卻至0℃，然后滴加36克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°至5℃之間。然后將該混合物在0°至5℃之間攪拌1小時，在5℃至10℃之間滴加67克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷。在5℃至10℃之間將該混合物攪拌1小時，然后使溫度上升。在所得溶液中加入2升水。加乙酸至PH等于4，蒸除氯仿。將剩下的溶液過濾，然后用30%的氫氧化鈉使之堿化至酚酞變色為止。潷出所形成的油，并用醚抽提。含醚溶液用碳酸鉀干燥。蒸除醚，最后用減壓蒸餾至恒重為止。
所得重量＝146克，(收率＝94%)N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺甲磺酸鹽將141克N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺溶于340毫升乙酸乙酯中，然后加入29克甲磺酸。
將形成的結(jié)晶瀝干，用乙酸乙酯洗滌，于40℃干燥。
得到133克產(chǎn)物，在加熱下將其再溶于400毫升異丙醇中。
將沸騰的上述溶液用活性炭過濾。將冷卻形成的結(jié)晶抽干，用異丙醇洗滌，于40℃干燥。
將所得產(chǎn)物暴露于空氣中至其恒重為止。
得到含1摩爾水的產(chǎn)物120克(熔點＝126℃，收率＝68%)實例4.N-(1-乙基-2-吡咯烷甲基)-6-環(huán)丙基甲基磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺
6-巰基苯并二氫吡喃-8-羧酸將238克6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸和645毫升乙酸加到一個6升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到80℃，加入384克錫，然后將該混合物冷卻到50℃。滴加1720毫升鹽酸(d＝1.18)，同時通過先用冰浴冷卻，然后再用水浴加熱，將溫度維持在55℃至60℃之間。在60℃繼續(xù)加熱3小時，將該溶液倒入6升水中。將形成的沉淀物瀝干，先用1升稀鹽酸，然后用水洗滌，最后在空氣中干燥。
所得重量＝168克，(熔點＝130°-133℃;收率＝93%)6-環(huán)丙基甲硫基苯并二氫吡喃-8-羧酸在一3升的園底燒瓶中，將90克氫氧化鉀溶解在90毫升水中，然后加入900毫升乙醇和137克6-巰基苯并二氫吡喃-8-羧酸。滴加到162克90%的甲苯磺酸環(huán)丙甲基酯中去。
將該混合物加熱迴流3小時，蒸除一部分醇，用水溶解剩余物。
所得溶液用活性炭過濾，然后用濃鹽酸酸化。
將形成的結(jié)晶瀝干，用水洗，晾干。
所得重量＝177克(熔點＝85℃;分子量＝295;以干重計算，收率＝91%)6-環(huán)丙基甲磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將177克6-環(huán)丙基甲硫基苯并二氫吡喃-8-羧酸，780毫升乙酸和366毫升含110毫升過氧化氫的溶液加到一個3升的園底燒瓶中。將該反應(yīng)物在水浴上加熱5小時，將該溶液用活性炭過濾，蒸除一部分乙酸。
用水溶解殘余物，將得到的固體抽干，水洗，于40°-50℃干燥。
所得重量＝146克(收率＝82%)N-(1-乙基-2-吡咯烷甲基)-6-環(huán)丙基甲基磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將100克6-環(huán)丙基甲基磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，500毫升氯仿和34克三乙胺加到一個2升的園底燒瓶中。將該反應(yīng)物冷卻到0℃，滴加37克氯甲酸乙酯，同時通過冷卻將溫度維持在0°-5℃。將該混合物在5℃攪拌30分鐘，然后滴加47.5克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持溫度于5°至10℃之間。將該反應(yīng)物在10℃攪拌1小時，然后使溫度上升。
略微減壓蒸除氯仿，用水和鹽酸溶解殘余物。
所得溶液用活性炭過濾，然后用20%氨水使之堿化至酚酞變色為止。
將形成的固體瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
得到110克產(chǎn)物，將其溶解在210毫升異丙醇中，然后加入溶有9.8克氯化氫氣體的25毫升異丙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將所形成的鹽酸鹽瀝干，用異丙醇洗滌，干燥，然后溶解在450毫升水中。
該溶液用活性炭過濾，用20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。
得到87克米色產(chǎn)物(熔點＝104°-105°)，該產(chǎn)物再次純化。
將87克堿溶解在160毫升異丙醇中，加入溶有7.8克氯化氫氣體的異丙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將形成的結(jié)晶瀝干，用異丙醇洗滌，于40℃干燥。
得到91克鹽酸鹽，將其溶解在220毫升水中，該溶液用活性炭過濾，然后用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。將形成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
所得重量＝82.5克，(熔點＝106°-106.5℃;收率＝60%)實例5.N-(1-烯丙基-2-吡咯烷基甲基)-6-環(huán)丙基甲基磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將102克6-環(huán)丙基甲基磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，350毫升丙酮，35克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到0℃，然后滴加37克氯甲酸乙酯，然后在0°至5℃之間攪拌混合物20分鐘，隨后滴加48克1-烯丙基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持溫度于5°至10℃之間。然后使溫度上升將該混合物攪拌2小時。將三乙胺鹽酸鹽沉淀物瀝干，在水浴上蒸掉丙酮，最后用減壓蒸餾，直到恒重為止。用水溶解殘余物，用乙酸酸化至PH＝4。所得溶液用活性炭過濾，再用20%的氨水使之堿化直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷萃取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥。然后蒸除二氯甲烷，最后用減壓蒸餾，直到恒重為止。
得到134克油狀產(chǎn)物，用300毫升醚溶液，晾干，然后于50℃干燥。
所得重量＝124克(熔點＝100℃，收率＝86%)將120克堿溶解在240毫升無水乙醇中，然后加入溶有10.5克氯化氫氣體的50毫升乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。冷卻下鹽酸鹽結(jié)晶，在約10℃將其瀝干，先用乙醇，然后用水洗滌，晾干，然后于45℃干燥。
將所得的102克鹽酸鹽溶解在水中，加入活性炭，使其接觸1小時，然后將該混合物過濾，用20%的氨水將該溶液堿化，加入醚以促使結(jié)晶生成。將生成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，晾干，然后在烘箱中于50℃烘干。
所得的90克堿在180毫升95%的乙醇中重結(jié)晶，將結(jié)晶瀝干，洗滌，于50℃干燥，然后在60°-65℃干燥1天。
所得重量＝78.5克，(熔點＝114℃，純化收率＝65%總收率＝56%)。
實例6.N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-環(huán)丙基甲磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將63克6-環(huán)丙基甲基磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，250毫升氯仿和21.5克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到5℃，滴加23克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°至5℃之間。然后將該反應(yīng)物在5℃攪拌30分鐘，隨后在5℃至10℃滴加35.5克1-環(huán)丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物在10℃攪拌1小時，然后邊升溫邊攪拌2小時。略微減壓蒸除大部分氯仿，用水和鹽酸溶解殘余物，用水?dāng)y帶法除去剩余的氯仿，稀釋得到600毫升的溶液，然后用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。所形成的油加入醚后生成結(jié)晶。
將所得到的產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，晾干，所得重量＝89克(收率＝97%)。
將89克堿溶解在210毫升無水乙醇和24克85%的磷酸中。將形成的結(jié)晶瀝干，洗滌，干燥。
將所得的87克磷酸鹽溶解在含少量偏亞硫酸氫鈉的800毫升水中。所得溶液用活性炭過濾，然后在少量醚存在下用20%的氨水堿化。
將形成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，于30℃干燥。
所得到的69克堿在140毫升異丙醇中重結(jié)晶。瀝干后干燥，得到55克產(chǎn)物，在加熱條件下將該產(chǎn)物再溶解在110毫升異丙醇中，煮沸溶液用活性炭過濾，該堿經(jīng)冷卻結(jié)晶，瀝干，用異丙醇洗滌，于30℃干燥。
所得重量＝43.5克，(熔點＝95℃-95.5℃，純化收率＝50%，總收率＝48%)實例7 N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺鹽酸鹽6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將461毫升水，100克無水亞硫酸鈉和134克碳酸氫鈉加到一個3升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到70℃，同時攪拌，然后在70°-80℃之間少量分次地加入147克6-氯磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸。然后在70°-80℃之間保溫2小時。
將該溶液冷卻到20℃，加入106毫升30%的氫氧化鈉，530毫升乙醇和249克碘乙烷。將該混合物加熱到迴流溫度，該反應(yīng)溫度在反應(yīng)期間逐漸升高，在加熱18至20小時后，從最初的60℃升至82℃。冷卻后，加水于該反應(yīng)混合物中，該溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。將形成的沉淀物瀝干，用水洗，于40℃干燥。
所得重量＝121克，(熔點＝156°-157℃;收率＝84.5%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺將80.5克6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，440毫升丙酮和30克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，滴加32.5克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°至5℃之間。
將該混合物在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻下滴加46克1-環(huán)丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物攪拌1小時，同時使其溫度上升，然后將三乙胺鹽酸鹽瀝干。蒸除丙酮，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重為止，將殘余物溶解在水和鹽酸中。所得溶液用活性炭過濾，然后用20%的氨水堿化至酚酞變色為止。
出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥。蒸除二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重為止。
所得重量＝115克(收率＝95%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺鹽酸鹽將130克N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺溶解在230毫升乙醇中，然后加入溶有12克氯化氫氣體的20毫升無水乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。
接種后形成結(jié)晶，瀝干，用無水乙醇洗滌，晾干，然后于60℃干燥。
將所得的106克鹽酸鹽在加熱條件下重新溶解在212毫升無水乙醇中，該煮沸的溶液用活性炭過濾，冷卻后，將形成的結(jié)晶瀝干，用無水乙醇洗滌，用醚洗，晾干，然后于60℃干燥之。
所得重量＝96克，(熔點＝182-183℃;收率＝68%)實例8.N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺4-溴水楊酸甲酯將460克66%的氫溴酸，820毫升水和209克4-氨基水楊酸甲酯加到一個4升的園底燒瓶中，將所得的懸浮液冷卻至0℃，然后滴加溶有92克亞硝酸鈉的90毫升水溶液，同時維持溫度于0°-5℃之間。
將該混合物攪拌1小時。
將498克66%的氫溴酸，185毫升水和125克溴化亞銅加到一個6升的園底燒瓶中。溫度上升至40℃。然后將前述得到的溶液滴加到該溶液中，反應(yīng)本身保持溫度在45°-50℃之間。
溴化的酯分離出油層，經(jīng)冷卻變成固體。
將所得的固體瀝干，用水洗滌，再用10%鹽酸洗滌，然后將它重新溶解在醚中。含醚溶液用10%的鹽酸洗滌，直到Cu2+消失為止，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去醚后減壓蒸餾剩余產(chǎn)物。
收集在14mmHg，142°-158℃蒸出的產(chǎn)物，該產(chǎn)物與所期結(jié)構(gòu)相符。
得到236克結(jié)晶產(chǎn)物(收率＝82%，熔點＝38℃)2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯將139克研磨過的碳酸鉀，470毫升乙腈，16克氯化芐基三丁基銨和136克烯丙基溴加到一個3升的園底燒瓶中，分次少量地加入236克研磨過的4-溴水楊酸甲酯，將該混合物在猛烈攪拌下加熱迴流5小時，然后稍微減壓蒸除一部分乙腈，用水溶解殘余物。得到2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯沉淀，將其瀝干，用水洗滌，晾干。
所得重量＝280克(熔點＝62℃)2-羥基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯將93克2-烯丙氧基-4-溴苯甲酸甲酯加到一個500毫升的園底燒瓶中，將該燒瓶緩緩地加熱至產(chǎn)物熔化。將該產(chǎn)物加熱到沸點，然后停止加熱，反應(yīng)因本身放熱而得以進(jìn)行。
相同的操作重復(fù)兩次，每次用93克產(chǎn)物，合并三次試驗的產(chǎn)品，蒸餾，收集在0.1-0.3mmHg和105°-115℃蒸出的餾份。
所得重量＝254克，(收率＝91%)2-乙酰氧基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯將254克2-羥基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯和191克乙酸酐加到一個1升的園底燒瓶中，然后加入2毫升硫酸。
將該混合物在水浴上加熱3小時，然后將所得到的溶液倒入冰水中。
將形成的結(jié)晶產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，先在常溫下干燥，然后在常有風(fēng)扇的烘箱內(nèi)干燥。
所得重量＝272克(收率＝93%，熔點＝59℃)2-乙酰氧基-3-(γ-溴丙基)-4-溴苯甲酸甲酯將282克2-乙酰氧基-3-烯丙基-4-溴苯甲酸甲酯，850毫升四氯化碳和7克過氧化苯甲酰加到一個3升的園底燒瓶中，將所得溶液冷卻到-5℃，然后通入溴化氫氣流，直到反應(yīng)混合物的重量約為110克為止。在整個吸收過程中，將溫度維持在-5°-0℃之間。
將反應(yīng)混合物在-5°～0℃間攪拌2小時，然后使溫度升高。
將3升水加入所得溶液中，潷出有機(jī)層，用四氯化碳提取水層。
合并有機(jī)層，用冰冷卻的4%的碳酸氫鈉溶液洗到中性，然后用硫酸鈉干燥。
蒸除四氯化碳，最后減壓蒸餾至恒重為止。將剩下的產(chǎn)物在加熱下再溶解在450毫升異丙醇中。
將冷卻后得到的結(jié)晶瀝干，用異丙醇洗滌，在鼓風(fēng)烘箱內(nèi)于20℃干燥。
所得重量＝256克(收率＝72%，熔點＝83℃)5-溴苯并二氫吡喃-8-羧酸將326克2-乙酰氧基-3-(γ-溴丙基)-4-溴苯甲酸甲酯和1655毫升10%的氫氧化鈉加到一個4升的園底燒瓶中，并將該混合物加熱迴流1小時。
將沸水加入該溶液中，然后加入濃鹽酸，直到剛果紅變色為止。
冷卻后將所得產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝210克(收率＝99%，熔點＝167℃)5-溴-6-氯磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸將817毫升氯磺酸加到一個2升的園底燒瓶中，分次少量地加入210克5-溴苯并二氫吡喃-8-羧酸。溫度上升至40℃。
添料完成后，該混合物在水浴上于40℃加熱4小時。攪拌下將所得溶液倒在冰上，并通過外冷卻將溫度維持在0℃。將生成的沉淀物瀝干，洗滌，晾干。
所得重量＝255克，(收率＝88%)5-溴-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將765毫升水，136克無水亞硫酸鈉和181克碳酸氫鈉加到一個6升的園底燒瓶中。攪拌下將該混合物加熱到70℃，然后在70°-80℃分次少量加入255克5-溴-6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸。在70°-80℃之間將該混合物加熱2小時。
冷卻到20℃后，加入890毫升乙醇，144毫升30%的氫氧化鈉和314克碘乙烷，然后將該混合物加熱迴流，同時通過加氫氧化鈉維持反應(yīng)介質(zhì)呈堿性。在反應(yīng)期間，反應(yīng)溫度緩緩地從60℃升到80℃。
然后蒸掉一部分乙醇，用水溶解殘余物。所得溶液用活性炭過濾，加入濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，然后在烘箱內(nèi)于50℃干燥，并在450毫升無水乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝223克(收率＝89%，熔點＝177℃)5-氨基-6-乙磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸將118克5-溴-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，460毫升34%的氨水，5克銅粉和4克氯化亞銅加到一個1升的高壓釜中，攪拌下將該反應(yīng)物在115°-120℃之間加熱10至12小時。
冷卻后，將所得溶液用活性炭過濾，然后用醋酸酸化至PH＝4。
將所形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
將所得的63.5克產(chǎn)物混懸于90毫升沸騰的2-甲氧基乙醇中。
將該混懸物冷卻，瀝干，用2-甲氧基乙醇洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝58克(收率＝60%，熔點＝260℃)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺，將44克5-氨基-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，170毫升氯仿和15.5克三乙胺加到一個500毫升的園底燒瓶中，然后將其冷卻到5℃。
在5°-10℃之間滴加17克氯甲酸乙酯，在10℃將該混合物攪拌30分鐘，然后在10°-15℃之間滴加26克1-環(huán)丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。
將該混合物在10℃攪拌1小時，然后使溫度上升。然后蒸掉氯仿，用水溶解剩余物，同時加醋酸，使溶液達(dá)到PH＝4。
將所得溶液用活性炭過濾，并用20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。將所得的60克產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，于50℃干燥，然后加熱將其再溶于116毫升無水乙醇中，煮沸的溶液用活性炭過濾。由于結(jié)晶很快，堿在過濾器中結(jié)晶。
醇溶液經(jīng)濃縮后，用酸化水抽提全部產(chǎn)物。
將溶液過濾，并加入氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。
將所得產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，于50℃干燥，并在112毫升甲醇中重結(jié)晶。
所得重量＝46克，(收率＝71%;熔點＝151°-152℃)實例9.N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺鹽酸鹽5-乙磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將147克亞硫酸鈉，196克碳酸氫鈉和870毫升水加到一個4升的園底燒瓶中。將該混合物加熱到80℃，然后在70°-80℃分次少量地加入215克5-氯磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。在80℃加熱2小時，直到不再放出氣體為止。
將該反應(yīng)物冷卻到20℃，然后加入800毫升乙醇，240毫升30%的氫氧化鈉和364克碘乙烷，將該混合物加熱迴流，并補(bǔ)充損失掉的碘乙烷。
在54小時30分鐘內(nèi)，加86克碘甲烷，反應(yīng)溫度從60℃上升至82℃。
蒸掉部分乙醇后，用1.6升水溶解剩余物，所得溶液用活性炭過濾，然后用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥，然后在900毫升水和碳酸氫鈉中重新溶解。將溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。
將沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝172克(熔點＝191℃;收率＝82%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸胺將81克5-乙磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，300毫升氯仿和30克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷到0℃，滴加32克氯甲酸乙酯，同時維持反應(yīng)溫度于0°-5℃之間。將該混合物攪拌2小時，然后滴加46.5克1-環(huán)丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷，同時維持反應(yīng)溫度于5°-10℃之間。
然后使反應(yīng)溫度上升，用1600毫升水處理該溶液，并用醋酸酸化至PH4。蒸除氯仿，所剩的水溶液用活性炭過濾，用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。
潷出所形成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸鉀干燥，然后蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾至恒重。
所得重量＝104克(收率＝85%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷甲基)-5-乙磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺鹽酸鹽將104克堿溶解在370毫升乙酸乙酯中，然后加入溶有9.5克氯化氫氣體的70毫升乙酸乙酯溶液。
然后將鹽酸鹽沉淀瀝干，用50毫升乙酸乙酯洗滌，然后用醚洗，晾干，最后在40℃干燥。
將所得到的104克鹽酸鹽溶解在520毫升水中，該溶液用活性炭過濾，用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。
潷出生成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸鉀干燥，蒸除醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
將所得的91克堿溶解在320毫升乙酸乙酯中，然后加入溶有8克氯化氫氣體的50毫升乙酸乙酯溶液。
將形成的沉淀瀝干，用乙酸乙酯洗滌，再用醚洗，晾干，然后于40℃干燥。
所得重量＝96克水合產(chǎn)物(含1/2摩爾水)(熔點＝137-138℃;收率＝83%)實例10 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯并二氫吡喃-8-羧酰胺富馬酸鹽
N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將46克苯并二氫吡喃-8-羧酸，188毫升氯仿和26克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷至0℃，然后在0℃-5℃之間分次少量地加入28克氯甲酸乙酯。在5℃攪拌30分鐘，然后在5°-10℃之間滴加36克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。再在10℃攪拌1小時，然后使溫度上升。稍微減壓蒸掉氯仿，用水溶解殘留物，加醋酸調(diào)至PH4。所得溶液用活性炭過濾，然后用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。
潷出形成的油，用二氯甲烷提取。所得溶液用水洗滌，然后用碳酸鉀干燥，蒸掉二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝76.5克N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)苯并二氫吡喃-8-羧酰胺富馬酸鹽加熱使76克堿溶解在200毫升異丙醇和30克富馬酸中。
經(jīng)接種和冷卻后，形成富馬酸鹽結(jié)晶，瀝干，用異丙醇洗滌，于40℃干燥。
將所得的74克富馬酸鹽在加熱條件下溶解在148毫升無水乙醇中。
該煮沸的溶液用活性炭過濾，然后冷卻。將形成的結(jié)晶瀝干，用乙醇洗滌，于40℃干燥，然后在124毫升異丙醇中重結(jié)晶。得到56克富馬酸鹽，再將其溶解在600毫升水中。
該溶液用活性炭過濾，然后用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用醚提取。該溶液用碳酸鉀干燥，然后蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
得到38克堿，將其溶解在103毫升無水乙醇和15克富馬酸中。將冷卻后形成的結(jié)晶瀝干，用乙醚洗滌，然后于40℃干燥。得到53克富馬酸鹽，使其在100毫升無水乙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)品經(jīng)冷卻，瀝干，洗滌后，先在常壓下，然后在減壓下于40℃干燥。
所得重量＝44克(熔點＝122-123℃;收率＝42%)實例11 N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺N-(2，5-二氯戊基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺將75克6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，280毫升氯仿，28克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0℃，然后滴加30克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間。將該混合物在0°-5℃之間攪拌30分鐘。
將54克2，5-二氯戊胺鹽酸鹽，280毫升氯仿和28克三乙胺加到一個2升的園底燒瓶中，然后向該溶液中滴加前面制備好的溶液。溫度上升至27℃。然后用水處理該溶液，潷出氯仿層，用硫酸鈉干燥，然后蒸除氯仿，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝107克(收率＝94%)N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺將107克研細(xì)的N-(2，5-二氯戊基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺和203.5克1-環(huán)己烯基甲胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物在60℃加熱2小時，然后將該溶液在60℃烘箱內(nèi)放置48小時。加入水和30毫升30%的氫氧化鈉之后，蒸除過量的胺。將該混合物冷卻，然后用醚提取沉淀。將所生成的結(jié)晶瀝干，用醚洗滌，晾干。
得到47克產(chǎn)物。
此外，蒸餾含醚的溶液，殘余物用二氯甲烷溶解。該溶液用碳酸鉀干燥，蒸除二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
殘余物用醚溶解，然后瀝干形成的結(jié)晶，洗滌，晾干。
又得到21克產(chǎn)物。
在加熱條件下，將68克產(chǎn)物再溶解在136毫升異丙醇中。該煮沸的溶液用活性炭過濾，然后冷卻。將形成的結(jié)晶瀝干，用異丙醇洗滌，然后用醚洗滌，晾干，再于35℃干燥。
所得重量＝57克(熔點＝91℃;收率＝49%)實例12 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將68克5-環(huán)丙基甲基磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，500毫升氯仿和23克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。
將該混合物冷卻到5℃，然后分次少量地加入25克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間。
將該混合物攪拌1小時30分鐘，然后在5°-10℃之間滴加溶有32克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的100毫升氯仿溶液。
使混合物溫度上升，然后于常溫下攪拌1小時。稍微減壓下蒸除氯仿，用水溶解殘余物，并加足量的醋酸使其PH達(dá)到4。
該溶液用活性炭過濾，然后用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取。含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥，蒸除二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。用水溶解殘余物，將所得到的固體瀝干，用水洗滌，于40℃干燥之。
所得的73克堿在146毫升異丙醇中重結(jié)晶，然后在142毫升無水乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝55克(熔點＝111°-112℃;收率＝59%)實例13 N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酰胺富馬酸鹽6-氯苯并二氫吡喃-8-羰基氯將246克亞硫酰氯和55克6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酸加到一個1升的園底燒瓶中，將該燒瓶在水浴上于40°-50℃加熱，直到內(nèi)容物溶解為止。將該反應(yīng)物稍加冷卻，再加入55克6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酸，再將燒瓶加熱到內(nèi)容物溶解為止。
然后將該反應(yīng)物在水浴上加熱1小時，減壓蒸除過量的亞硫酰氯。
由此得到109克該酸的氯化物(收率＝91%)。
N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將101克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷和200毫升甲乙酮加到一個2升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至5℃，滴加溶在500毫升甲乙酮中的109克6-氯苯并二氫吡喃-8-羰基氯溶液，同時維持溫度于0°-5℃之間。
然后將該混合物在5℃放置1小時，在常溫下放置過夜。
將所得產(chǎn)物瀝干，用甲乙酮洗滌，于40℃干燥。
在加熱條件下，將所得的195克產(chǎn)物重新溶解在2升水中，所得溶液用活性炭過濾，然后用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。用醚提取所生成的油，醚相用碳酸鉀干燥，蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝177克(收率＝97%)N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酰胺富馬酸鹽將197克N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酰胺溶解在450毫升無水乙醇和59克富馬酸中。冷卻后形成結(jié)晶，瀝干，用乙醇洗滌，于40℃干燥。
將得到的218克富馬酸鹽，在650毫升95%的乙醇中重結(jié)晶。
將形成的結(jié)晶瀝干，洗滌，于40℃干燥。
所得重量＝196克(熔點＝166°-167℃;
收率＝77%)實例14 N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將34克2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸和204毫升醋酸加到一個1升的園底燒瓶中，在冰-鹽浴冷卻下向所得的混懸液通入氯氣。通氣2-3小時后，該混懸液變成流體，吸收40克氯。真空下抽去多余的氯，在吸氣管中間要安一個裝有氫氧化鈉的彎管。真空下除去大部分醋酸，然后用冰水溶解殘余物。
將所得到的酸瀝干，用水洗滌，在鼓風(fēng)烘箱中于50℃干燥。
得到28.5克產(chǎn)物，用30毫升醚溶解之。
將產(chǎn)物瀝干，洗滌，晾干，于40℃干燥。
所得重量＝20克(熔點＝226℃;收率＝48%)。
N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將32克5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，130毫升氯仿和16克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻至0°-5℃，滴加17.5克氯甲酸乙酯，將該混合物攪拌1小時30分鐘，在5°-10℃之間，滴加溶有34克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷的68毫升氯仿溶液，然后將該混合物在5℃攪拌1小時，常溫下攪拌1小時。
稍微減壓下蒸除氯仿，殘余物用水溶解，并加足量的醋酸調(diào)至PH4。所得到的溶液用活性炭過濾，用30%的氫氧化鈉堿化至酚酞變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，在鼓風(fēng)烘箱內(nèi)于40℃干燥，得到的60克堿在150毫升90%的乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝39克(熔點＝104℃;收率＝65%)。
實例15 N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺的中性乙烷二磺酸鹽N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將51克5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，240毫升氯仿，24.5克三乙胺加到一個1升的園底燒瓶中。將該混合物冷到0℃，然后滴加26克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間。
將該混合物攪拌2小時，在5°-10℃之間滴加46.5克1-環(huán)己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷。將該混合物攪拌30分鐘，使反應(yīng)溫度上升。用水處理該溶液，并加醋酸將PH調(diào)至4。減壓下蒸除氯仿，然后將所得到的溶液用活性炭過濾，用20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。
用醚提取形成的油，然后用硫酸鈉干燥該含醚溶液，蒸除醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
將所得的83克堿溶解在332毫升無水乙醇中，加入24.8克富馬酸，將混合物加熱至全部溶解。將經(jīng)冷卻形成的結(jié)晶瀝干，用無水乙醇洗滌，于50℃干燥。
將所得的85克富馬酸鹽在500毫升水中重結(jié)晶，將經(jīng)冷卻形成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，干燥，然后再溶于2升水中。
用20%的氨水將所得溶液堿化，直到酚酞變色為止。
用醚提取形成的油，該含醚溶液用硫酸鈉干燥，蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
得到56克油性產(chǎn)物(收率＝60%)。
N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺的中性乙烷二磺酸鹽將56克的堿溶解在250毫升無水乙醇中，然后加入含18%水的33克乙烷二磺酸。將該混合物溫?zé)嶂寥咳芙?。冷卻后，瀝干所形成的結(jié)晶，用乙醇洗滌，并于50℃干燥。
在冷狀態(tài)下，將所得的57克產(chǎn)物重新溶解在570毫升水中，然后在水浴上將該溶液濃縮。
冷卻后形成的結(jié)晶在烘箱內(nèi)干燥。經(jīng)研磨后，將產(chǎn)物暴露于空氣中放置，直到其重量不變?yōu)橹埂?br>產(chǎn)物含有2摩爾水。
所得重量＝53克水合產(chǎn)物(熔點85°-90℃;收率＝71%)實例16 N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺鹽酸鹽5-溴-6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸此酸按實例8中的方法制備5-溴-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將70克40%的甲胺水溶液和70毫升水加到一個1升的園底燒瓶中，將該混合物冷到0℃，分次加入160克5-溴-6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，每次加16克，每次加酸后，跟著加入18毫升由90毫升30%氫氧化鈉和90毫升水組成的溶液，在整個加料過程中，將溫度維持在0°-5℃之間，加料后再維持1小時。然后使溫度上升，用1升水處理所得到的溶液，用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，在鼓風(fēng)烘箱中于40℃干燥。
所得重量142克(熔點＝234℃;收率＝90%)5-氨基-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸將75克5-溴-6-甲基氨磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸，284毫升34%的氨水，3克銅和3克氯化亞銅加到一個1升的高壓釜中。
將該混合物在120℃加熱15小時。
在相同條件下進(jìn)行第二次實驗，將兩個溶液用400毫升水稀釋，然后合并。
此溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于60℃干燥。
得到103克酸，再將它溶解在500毫升水和40毫升30%的氫氧化鈉中。所得溶液用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉淀瀝干，用水洗滌，在鼓風(fēng)烘箱中干燥。
得到97克產(chǎn)物(熔點＝250℃)，在270毫升含35%水的二甲基甲酰胺中重結(jié)晶所得重量＝67克(收率＝55%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺將71克5-氨基-6-甲基氨磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酸，152毫升二甲基甲酰胺和25克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該混合物冷卻到0℃，然后滴加27克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間。將該混合物在該溫度下保持15分鐘，然后滴加28.5克1-環(huán)丙基甲基-2-氨基甲基吡咯烷。隨后使溫度上升，并將該混合物攪拌2小時。
用水處理該溶液，然后加醋酸調(diào)至PH4。用活性炭過濾溶液，然后用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。用二氯甲烷抽提形成的油，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥。蒸除二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝74克(收率＝70%)N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氨基-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺鹽酸鹽將105克堿在40℃溶解在210毫升甲醇中，然后加入溶有9克氯化氫氣體的20毫升甲醇溶液，將該混合物放置過夜，然后，將形成的結(jié)晶在5℃瀝干，用甲醇洗滌，在鼓風(fēng)烘箱中于50℃干燥。得到42克鹽酸鹽。
減壓下將含甲醇的溶液濃縮至干，然后將殘余物再溶于160毫升異丙醇中，靜置過夜后，形成的結(jié)晶在5℃瀝干，用異丙醇洗滌，在50℃干燥，得到15克產(chǎn)物，將其在75毫升甲醇中重結(jié)晶，收集到4克鹽酸鹽。
將含醇的溶液濃縮至干，用95%的乙醇溶解殘余物并使其結(jié)晶過夜，收集到6克鹽酸鹽。
由此共得到52克鹽酸鹽，將其在加熱下再溶解在104毫升85%的乙醇中。將該溶液在0°-5℃放置過夜，將形成的結(jié)晶瀝干，用85%的乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，于60℃干燥。
得到36克鹽酸鹽將含醇溶液濃縮至干并用無水乙醇溶解后，收集到7克鹽酸鹽。
總重量＝43克(熔點＝248°-249℃;收率＝38%)。
實例17 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺鹽酸鹽5-氯磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。
將218克氯磺酸加到500毫升的園底燒瓶中，分次少量地加入研細(xì)的65克4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。溫度升至38℃，然后將物料加熱到50℃。冷卻后，攪拌下，將所得溶液分次少量地倒在冰上。
將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，晾干。
所得重量＝76克(收率＝80%)。
5-乙磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將220毫升水，47克亞硫酸鈉和62.5克碳酸氫鈉加到2升的園底燒瓶中，然后將物料加熱到70℃。隨后分次少量地加入76克5-氯磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。在70°-80℃加熱1小時30分鐘，直到停止釋放二氧化碳。然后將該混合物冷到20℃，加入256毫升乙醇，49.5毫升30%的氫氧化鈉和116克碘乙烷。將該混合物加熱迴流30小時，補(bǔ)充損失的碘乙烷，一旦反應(yīng)介質(zhì)不再呈堿性，加入氫氧化鈉重新調(diào)節(jié)PH。
蒸除一部分醇，用水溶解殘余物，將所得的溶液過濾，并用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。
將所形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝52克(熔點＝176℃;收率＝70%)N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將51.5克5-乙磺?；?4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，250毫升氯仿和17克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。將該混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至5℃，滴加18.5克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間。在這一溫度將該混合物攪拌30分鐘，然后在5°-10℃之間滴加22克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。在10℃再連續(xù)攪拌30分鐘，并使溫度上升。
用水處理該溶液，用醋酸調(diào)至PH4。蒸除氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，加30%的氫氧化鈉使之堿化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥。蒸掉二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝63克(收率＝90%;分子量＝424)。
N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺酰基-4-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺鹽酸鹽加熱下將62.5克堿溶解在130毫升乙醇和12.5毫升濃鹽酸(11.8N)中，冷卻后，將形成的結(jié)晶瀝干，用95%乙醇洗滌，于40℃干燥。
將所得的48克產(chǎn)物在96毫升95%的乙醇中重結(jié)晶，煮沸的溶液用活性炭過濾。冷卻后，將形成的結(jié)晶瀝干，用95%的乙醇洗滌，于40℃干燥。
所得重量＝41克含1摩爾水的鹽酸鹽(熔點＝138℃-140℃，收率＝60%)。
實例18 N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺2-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯將265克碳酸鉀，637毫升乙腈，300克芐基三丁銨鹽，和279克烯丙基溴加到4升的園底燒瓶中，然后緩緩加入391.5克2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯。溫度上升至36℃，然后在猛烈攪拌下將該混合物加熱迴流4小時，然后冷卻，將該反應(yīng)混合物倒入7升水中。潷出形成的油層，用醚提取，含醚溶液用硫酸鈉干燥。蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量＝388.5克(收率＝98%)。
2-羥基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯將194克2-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯加到1升的園底燒瓶中，將該反應(yīng)物緩緩加熱至沸騰，然后停止加熱。由于放熱，反應(yīng)自然進(jìn)行。用第二份194克原料重復(fù)上述操作，在兩次反應(yīng)終了后，合并產(chǎn)物并蒸餾，收集160°-163℃/23mmHg的餾份。
所得重量＝355克(收率＝92%)。
2-乙酰氧基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯在2升的園底燒瓶中，先加入351克醋酸酐，然后分次少量地加入2.5毫升硫酸(d＝1.84)，最后加入355克2-羥基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。溫度上升至35℃。將該混合物加熱迴流3小時，然后將所得溶液倒入2升冰水中。潷出所形成的油層，用醚提取，含醚溶液用硫酸鈉干燥。
除去醚后，將剩余產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾。
所得重量＝350克(收率＝82%)。
2-乙酰氧基-3-(γ-溴丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯將350克2-乙酰氧基-3-烯丙基-4-甲基苯甲酸甲酯，1060毫升四氯化碳和3.7克過氧化苯甲酰加到3升的園底燒瓶中，將所得溶液冷至-5℃，向該溶液通過溴化氫氣體，直到反應(yīng)混合物的重量增加132克為止，在整個吸收過程中維持溫度在-5°-0℃之間。
將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，放置過夜。然后用2升水溶解該溶液，潷出有機(jī)相，用四氯化碳提取水相。合并有機(jī)相，用4%的碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。
蒸除四氯化碳，最后進(jìn)行減壓蒸餾至恒重。
所得重量＝438克(收率＝94%)。
5-甲基苯并二氫吡喃-8-羧酸將438克2-乙酰氧基-3-(γ-溴丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯和2660毫升10%的氫氧化鈉加到6升的園底燒瓶中，將該混合物加熱迴流2小時。
用水處理所得溶液，用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將所得沉淀瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。得到253克產(chǎn)物，在加熱下再將其溶于506毫升異丙醇中。
冷卻后將形成的結(jié)晶瀝干，用100毫升異丙醇洗滌，然后于40℃干燥。
所得重量＝158克(熔點＝140℃;收率＝62%)。
6-氯磺?；?5-甲基苯并二氫吡喃-8-羧酸。
將725毫升氯磺酸加到2升的園底燒瓶中，將其冷至5℃，然后分次少量地加入139克5-甲基苯并二氫吡喃-8-羧酸，同時維持溫度于5°-10℃之間。
然后讓溫度上升，將反應(yīng)混合物放置過夜。
在用干冰-醇浴外部冷卻下，將所得溶液倒在5千克冰上。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，晾干。
所得重量＝211克。
6-乙磺?；?5-甲基苯并二氫吡喃-8-羧酸。
將855毫升水，137克亞硫酸鈉和183克碳酸氫鈉加到6升的園底燒瓶中，攪拌下加熱到70℃，然后分次少量地加入211克5-甲基-6-氯磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，同時維持溫度于70°-80℃之間。在70°-80℃加熱2小時，直到不再釋放二氧化碳為止。然后將該反應(yīng)混合物冷卻到20℃，加入511毫升乙醇，145毫升30%的氫氧化鈉和340克碘乙烷，將該混合物加熱迴流，補(bǔ)充損失的碘甲烷，一旦介質(zhì)不再呈現(xiàn)堿性便加入氫氧化鈉。30小時后，迴流溫度從56℃上升至84℃。
然后蒸除部分乙醇，用水處理剩余物，將所得溶液過濾，用濃鹽酸酸化至剛果紅變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。得到161克產(chǎn)物，將其在322毫升2-乙氧基乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝115克(熔點＝190℃;收率＝56%)N-(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將28.5克5-甲基-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，100毫升氯仿和10克三乙胺加到250毫升的園底燒瓶中，將該混合物冷卻到0℃，在0°-5℃之間滴加11克氯甲酸乙酯。將該混合物在該溫度下攪拌2小時，然后在5°-10℃之間滴加13克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷。然后使溫度上升，攪拌該混合物1小時。
所得溶液用250毫升水處理，并加足量的醋酸使PH達(dá)到4。用水?dāng)y帶法除去氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
得到36克堿，使其在68毫升無水乙醇中重結(jié)晶，得到的31克產(chǎn)物再在62毫升無水乙醇中重結(jié)晶。
所得重量＝28克(熔點＝149℃;收率＝71%)實例19 N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基-6-乙磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺將66克5-甲基-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酸，232毫升氯仿和23.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中，溫度上升至40℃。然后將物料冷到0℃，滴加25克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于0°-5℃之間，將該混合物在0°-5℃之間攪拌2小時，然后在5°-10℃之間滴加36克1-環(huán)丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷。然后使溫度上升，將該混合物攪拌1小時。
用2升水處理所得的溶液，用醋酸調(diào)至PH4。然后用水?dāng)y帶出氯仿，剩下的水溶液用活性炭過濾，用20%氨水堿化，直到酚酞變色為止。
將形成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，晾干。得到87克堿(收率＝89%)，將81克的堿溶解在255毫升無水乙醇中，然后加入溶有7克氯化氫氣體的30毫升乙醇溶液，直到甲基紅變色為止。將形成的結(jié)晶瀝干，用60毫升乙醇洗滌，于50℃干燥。得到82克鹽酸鹽，然后將其在164毫升95%的乙醇中重結(jié)晶。將冷卻后形成的結(jié)晶瀝干，先用95%的乙醇，然后用醚洗滌，晾干，然后在50℃干燥，得到78克鹽酸鹽(熔點＝212℃)。
將這78克鹽酸鹽在冷狀態(tài)下溶解在1升水中，將所得溶液過濾，然后用20%的氨水堿化，直到酚酞變色為止。將所得到的堿瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
所得重量＝68克(熔點＝100℃;收率＝75%)。
實例20 N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺2-烯丙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯將138克碳酸鉀，16.5克氯化芐基三丁銨，650毫升乙腈和133克烯丙基溴加到2升的園底燒瓶中，然后分次少量地加入209克研過的2-羥基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯。將該混合物加熱迴流11小時，然后蒸掉一部分乙腈，用水溶解殘余物。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，在烘箱內(nèi)于50℃干燥。
所得重量＝240.5克(熔點＝121℃;收率＝96.5%)2-羥基-3-烯丙基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯將84克2-烯丙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯和84克N-甲基吡咯烷酮加到500毫升的園底燒瓶中，將該混合物迅速地加熱到迴流，并維持迴流30分鐘，然后將該溶液稍微冷卻，倒入水中。迅速結(jié)晶。用相同量的2-烯丙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯和N-甲基吡咯烷酮重復(fù)同樣的操作，合并兩次實驗的產(chǎn)物并使之冷卻，瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
得到158克產(chǎn)物，煮沸使其溶在450毫升2-甲氧基乙醇中。
經(jīng)冷卻后將所得產(chǎn)物瀝干，用2-甲氧基乙醇洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝118克(收率＝70%)2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯在一裝有密封攪拌，溫度計和一個盛有水銀的安全管(以便在裝置內(nèi)造成近似2厘米汞的壓力)的3升的園底燒瓶中，加入2277克66%的氫溴酸和308克2-羥基-3-烯丙基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯，將該混合物攪拌4小時，然后放置過夜。然后加入5升水。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝302克(熔點＝159℃;收率＝74%)2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸甲酯將250克2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯和1250毫升醋酸加到3升的園底燒瓶中，然后緩慢地通入氯氣，同時冷卻，以維持溫度于20°-25℃之間。
在吸收74克氯氣后，反應(yīng)在3小時內(nèi)完成。
然后用9升水處理該反應(yīng)混合物，將所得產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝265克(熔點＝175℃;收率＝96%)4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸將1450毫升10%的氫氧化鈉和265克2-羥基-3-(γ-溴丙基)-4-乙酰胺基-5-氯苯甲酸甲酯加到4升的園底燒瓶中。將該燒瓶加熱，直到反應(yīng)物完全溶解，然后加熱迴流3小時。
用1450毫升水處理所得溶液，然后用活性炭過濾，用濃鹽酸酸化，直到剛果紅變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
得到139克產(chǎn)物，在278毫升異丙醇中重結(jié)晶，將所得到的97克產(chǎn)物溶解在1升水和160毫升30%的氫氧化鈉中。將所得的溶液用活性炭過濾，加入5克亞硫酸氫鈉后，放置數(shù)小時。然后用140毫升濃鹽酸將所得的溶液酸化。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于50℃干燥。
所得重量＝90克(熔點＝178℃;收率＝54.5%)
N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將56克4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，200毫升氯仿和25克三乙胺加到1升的園底燒瓶中。
將該混合物冷到5℃，然后滴加27克氯甲酸乙酯，同時維持溫度于5°-10℃之間。在10℃將該混合物攪拌30分鐘，然后在10°-15℃之間滴加30克二乙胺基乙胺。然后在10℃繼續(xù)攪拌，并使溫度上升。在稍減壓下蒸除氯仿，然后用酸化的水溶解殘余物。將所得的溶液用活性炭過濾，加入20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。將所得產(chǎn)物瀝干，用水洗滌，晾干。
將所得的68克堿加熱溶解在180毫升異丙醇和24克富馬酸中。
將冷卻后形成的富馬酸鹽沉淀瀝干，用異丙醇洗滌，并于40℃干燥。得到76克產(chǎn)物，將其在152毫升無水乙醇中重結(jié)晶。
將所得的61克富馬酸鹽再溶于600毫升水中，加入2克偏亞硫酸氫鈉，然后將該溶液用活性炭過濾，加入20%的氨水，直到酚酞變色為止。將形成的結(jié)晶瀝干，用水洗滌，干燥。
用15.5克富馬酸在120毫升無水乙醇中的溶液處理所得到的43克堿。
將形成的49.5克富馬酸鹽溶解在520毫升水中。過濾，加20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。將形成的沉淀瀝干，用水洗滌，于40℃干燥。
得到34克堿(熔點＝88°-89℃;收率＝42%)實例21 N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺檸檬酸鹽N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺將86.5克4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，350毫升氯仿和38.5克三乙胺加到1升的園底燒瓶中，將該混合物冷至0℃，然后滴加41.5克氯甲酸乙酯，同時冷卻，以便將溫度維持在5℃以下。在0℃-5℃之間將該混合物攪拌30分鐘，然后在5°-10℃之間滴加52克N-甲基-N′-二乙胺基乙胺。將該混合物在10℃攪拌1小時，并使溫度上升。稍微減壓蒸除氯仿，用水溶解殘余物，并加足量的醋酸將PH調(diào)到4。將所得溶液用活性炭過濾，然后加20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用二氯甲烷提取，含二氯甲烷的溶液用碳酸鉀干燥，蒸除二氯甲烷，最后進(jìn)行減壓蒸餾，直到恒重。
所得重量111克產(chǎn)物，其中含77%的苯甲酰胺和23%的N-甲基-N-乙酯基-N′-二乙胺基乙胺。
將所得的93克產(chǎn)物在加熱條件下溶解在300毫升乙腈和69克乙烷二磺酸二水合物中。蒸掉少量的乙腈，以便帶出盡可能多的水。
將冷卻后形成的固體瀝干，用乙腈洗滌，于40℃干燥。得到116克乙烷二磺酸鹽，并將其溶解在水中。該溶液用活性炭過濾，加20%的氨水使之堿化，直到酚酞變色為止。潷出形成的油，用醚提取，含醚溶液用碳酸鉀干燥，蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾直到恒重。得到62克堿，在加熱條件下將其溶解在210毫升乙腈和42克乙烷二磺酸二水合物中，稍微減壓下蒸掉部分乙腈。將冷卻后形成的結(jié)晶瀝干，用乙腈洗滌，于40℃干燥。得到86克乙烷二磺酸鹽，并將其溶解在800毫升水中。加20%的氨水將所得溶液堿化，直到酚酞變色為止。用醚提取形成的油，含醚溶液用碳酸鉀干燥，蒸掉醚，最后進(jìn)行減壓蒸餾直到恒重。
所得重量＝51.5克(收率＝49%)N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺檸檬酸鹽在加熱下將51.5克N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺溶解在160毫升乙醇和29克檸檬酸中，然后將所得溶液冷卻。將形成的結(jié)晶瀝干，用無水乙醇洗滌，并于40℃干燥。
將所得的75克檸檬酸鹽在加熱條件下重新溶解在150毫升無水乙醇中。將冷卻后形成的沉淀在冷狀態(tài)下懸浮于150毫升無水乙醇中，然后放置過夜。將沉淀瀝干，用乙醇洗滌，于40℃干燥。
所得重量＝67克(熔點＝119-120℃;收率＝83%)對本發(fā)明化合物進(jìn)行了毒理學(xué)和藥理學(xué)研究。
用小鼠進(jìn)行了急性毒性研究，化合物通過靜脈，皮下，腹膜內(nèi)和口服給藥。
用Bliss法測定了引起動物50%死亡的劑量(LD50)，結(jié)果如下
按照藥理學(xué)的觀點，本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)表明它可能具有精神抑制的性質(zhì)。
因此，為說明這一性質(zhì)，用所設(shè)計的經(jīng)典試驗進(jìn)行了有關(guān)這類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用的研究。因此，特別研究了對小鼠自身運動功能的抑制作用，誘發(fā)大鼠強(qiáng)直性昏厥的能力，對某些阿撲嗎啡和苯異丙胺誘導(dǎo)的行為效應(yīng)的拮抗作用。
按照與Winter和Flataker所述類似的技術(shù)(J.Pharmacol Exp.Ther.1951，101，156-162)用光電法，和用Animex裝置記錄和觀察的結(jié)果說明;這些化合物對于小鼠自身運動功能的抑制作用是有效的。
按所采用的方法，將這些化合物分別在記錄前15或60分鐘，腹膜內(nèi)或口服給藥。
下表列出了這些化合物的運動功能50%抑制劑量ID50值。
在大鼠身上研究了本發(fā)明化合物的誘發(fā)強(qiáng)直性昏厥的作用。以十只一組分成若干組(每組一個劑量)，每個化合物按遞增劑量皮下給藥。每組觀察7小時，取每小時顯示強(qiáng)直線昏厥的動物的百分率，強(qiáng)直性昏厥狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)為將大鼠前肢伸展放置于4厘米高的木制方塊上30秒不動。
取效應(yīng)的峰值制圖確定了引起50%的動物強(qiáng)直性昏厥的劑量(ED50)下表列出了所得到的數(shù)據(jù)
大白鼠皮下給藥引起強(qiáng)直性昏厥-毫克/千克化合物 ED50化合物 ED50實例1 6.6 實例11 1.66實例2 17.6 實例13 1.5實例3 2.3 實例14 2.7實例9 20.7 實例15 1.35阿撲嗎啡和苯異丙胺在大鼠身上引起的刻板癥狀運動可由精神抑制藥拮抗。按不同途徑給入不同劑量的阿撲嗎啡可用來產(chǎn)生這些運動按照J(rèn)anssen(Arzn.Forsch.1960.10.1003-1005)所推薦的試驗，將受試化合物提前60分鐘通過皮下注射給入，然后按1.25毫克/千克靜脈給阿撲嗎啡，在給入阿撲嗎啡后20分鐘觀察拮抗作用，或者，按照Puech(Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300)所報導(dǎo)的技術(shù)，將受試化合物提前30分鐘通過腹膜內(nèi)注射給入，然后按0.50毫克/千克皮下注射給阿撲嗎啡，在給入阿撲嗎啡后20分鐘觀察此效應(yīng)。
在用右旋苯丙胺的實驗中，按照J(rèn)anssen(Arz.Forsch.1961，11，932-938)提供的技術(shù)進(jìn)行，按10毫克/千克靜脈注射右旋苯丙胺，同時皮下注射受試產(chǎn)物，在這些注射后60分鐘測量效應(yīng)。
這些不同的實驗條件使得有可能根據(jù)所觀察到的各種運動成分判斷，得到拮抗刻板癥50%的劑量(ID50)。
下表列出了這些ID50值
按照Puech(Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300)所述，通過觀察阿撲嗎啡在小鼠身上誘發(fā)的爬行表現(xiàn)，以及精神抑制藥對這一表現(xiàn)的拮抗作用，進(jìn)行了另一試驗。
在給入(1毫克/千克皮下注射)阿撲嗎啡前30分鐘，腹膜內(nèi)注射受試化合物，在給入該化合物后45-50分鐘，測定其拮抗作用。
在這些條件下測定的該行為50%抑制的劑量(ID50)列于下表在小鼠身上對阿撲嗎啡誘發(fā)的爬行行為的拮抗作用化合物 ID50腹膜內(nèi)注射化合物 ID50腹膜內(nèi)注射(毫克/千克) (毫克/千克)實例1 0.55-0.63 實例11 0.105-0.126〃2 1.20-1.24 〃12 3.1-4.5〃5 0.67-0.69 〃13 0.32-0.35〃6 3.2-3.5 〃14 0.27-0.29〃7 3.3-4.1 〃15 0.28-0.34〃9 0.40-0.55上述試驗所得結(jié)果說明本發(fā)明化合物能夠(并且有時以很低的劑量)抑制小鼠的自身運動功能，誘發(fā)大鼠強(qiáng)直性昏厥，并且拮抗在小鼠或大鼠身上由阿撲嗎啡或苯異丙胺誘發(fā)的某些類型的行為(刻板癥，爬行)。
因此，本發(fā)明化合物具有精神抑制藥的典型的藥理性質(zhì)，其中某些化合物在這一方面具有很強(qiáng)的作用。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的臨床試驗確認(rèn)了由藥理研究所揭示的這些化合物的精神抑制能力。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示的二氫苯并呋喃-和苯并二氫吡喃-羧酰胺衍生物和它們的藥物上可以接受的酸加成鹽和旋光異構(gòu)體；
其中R和R′代表氫原子或甲基，n等于1或2，m等于1或2，Z是式(a)基團(tuán)(其中R1和R2代表低級烷基)，或式(b)基團(tuán)(其中R3代表烷基，鏈烯基，環(huán)烷基烷基或環(huán)烷烯基烷基)，
X是氫原子或氨基，甲氧基或甲基，Y是氫或氯原子或環(huán)烷基甲基磺?；?，其條件是當(dāng)n等于1并且Z是式(b)基團(tuán)(其中R3代表烷基)時，Y是環(huán)烷基甲基磺酰基；或Z定義如前，X是甲氧基或甲基，和Y是烷基氨磺?；蛲榛酋；?；或Z是如前所示的式(b)基團(tuán)，其中R3是環(huán)烷基烷基或環(huán)烯基烷基，X是氫原子或氨基，和Y是烷基氨磺酰基或烷磺?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-甲基氨磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-甲基氨磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-環(huán)丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-烯丙基-2-吡咯烷基甲基)-6-環(huán)丙基甲基磺酰基苯并二氫吡喃-8-羧酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-環(huán)丙基甲基磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)丙基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-乙磺?；?2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-乙磺?；讲⒍溥拎?8-羧酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-6-氯苯并二氫吡喃-8-羧酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(1-環(huán)己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基)-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1，N-甲基-N-(二乙胺基乙基)-4-氨基-5-氯-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酰胺。
15.權(quán)利要求
1中式(1)化合物的制備方法，該方法包括用式(Ⅲ)胺處理式(Ⅱ)酸或其一種活性衍生物
其中R，X，Y和n的定義如權(quán)利要求
1所述，
其中m，R′和Z的定義如權(quán)利要求
1所述，或者當(dāng)Z為權(quán)利要求
1中所限定的基團(tuán)(b)時，用式(Ⅳ)二鹵代烷基胺處理式(Ⅱ)酸或其一種活性衍生物
其中Hal代表鹵原子，R′和m的定義如權(quán)利要求
1所述，以及用式(Ⅵ)胺處理所得的式(Ⅴ)化合物，
其中R，R′，X，Y，m，n和Hal的定義同前，H2N-R3其中R3的定義如權(quán)利要求
1所述。
16.按照權(quán)利要求
1至14的式(Ⅰ)化合物，它作為藥物，特別用作為精神抑制藥使用。
17.一種藥物組合物，其中包括根據(jù)權(quán)利要求
1至14的一種式(1)化合物作為活性主藥和一種藥物上可以接受的賦形劑。
18.合成用的中間體式(Ⅴ)化合物，它用于根據(jù)權(quán)利要求
15的方法制備式(Ⅰ)化合物(其中Z是權(quán)利要求
1中限定的式(b)基團(tuán))
其中R，R′，X，Y，m和n有如權(quán)利要求
1所限定的意義，Hal是鹵原子。
19.合成用的中間體式(Ⅱ)酸，它用于根據(jù)權(quán)利要求
15的方法制備式(Ⅰ)化合物(其中R是氫原子，n等于2)，
其中X是氨基，甲氧基或甲基，和Y是氫或氯原子，或烷基氨磺酰基，烷磺?；颦h(huán)烷基甲磺?；?，或者X是氫原子，和Y是烷基氨磺?；榛酋；颦h(huán)烷基甲磺?；?br>專利摘要
本發(fā)明涉及(I)式所示新的二氫苯并呋喃—和苯并二氫吡喃—羧酰胺衍生物，及其藥物上可以接受的酸加成鹽和旋光異構(gòu)體，還涉及它們的制備方法和藥物，特別是作為精神抑制藥的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/33GK87100978SQ87100978
公開日1987年9月16日 申請日期1987年1月28日
發(fā)明者雅克琳·弗朗塞西尼, 若塞特·馬爾加里 申請人:德拉格朗熱實驗公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan