專利名稱:哌啶衍生物及其藥物組合物的制作方法
本發(fā)明涉及哌啶衍生物及其具有優(yōu)良醫(yī)療效果的藥理學(xué)允許的鹽類，它們的生產(chǎn)方法及含有它們的藥劑。
心律不齊是一種心臟疾病如心肌炎和心力衰竭的并發(fā)癥。嚴(yán)重時(shí)，它促成心室顫動(dòng)而導(dǎo)致突然死亡。
雖然目前市場(chǎng)上有各種各樣的抗心律不齊劑，但既有滿意效果又高度安全的藥劑尚未得到。例如，按照沃-威廉斯(Vaugha-Williams)分類的對(duì)上行動(dòng)作電位最大速率(Vmax)產(chǎn)生選擇性抑制的第Ⅰ類抗心律不齊劑，對(duì)防止心室纖維性顫動(dòng)療效不佳。此外，這類藥存在安全問(wèn)題，它們引起心肌收縮減弱，并由于抑制了搏動(dòng)而導(dǎo)致心律不齊。分別屬于第Ⅱ和第Ⅳ類的β-腎上腺素阻斷劑和鈣離子拮抗劑雖然比第Ⅰ類抗心律不齊劑的安全性高，但其缺點(diǎn)是它們的作用僅局限于某一類型的心律不齊或作用不明顯。
第三類抗心律不齊劑是一種對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生選擇性延長(zhǎng)而不明顯降低其最大速率(Vmax)的藥物。雖然還沒(méi)有純的且強(qiáng)效的第Ⅲ類抗心律不齊劑問(wèn)世，但這類藥物預(yù)期可有效地防止心室顫動(dòng)，而且從定義看，它們不會(huì)引起心肌收縮減弱或由于抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生而誘發(fā)心律不齊，上述現(xiàn)象可見于第Ⅰ類抗心律不齊藥物。
鑒于上述情況，開發(fā)純的強(qiáng)效的第Ⅲ類抗心律不齊藥劑已是人們期待的事。
本發(fā)明提供了新的哌啶衍生物及其藥理學(xué)允許的鹽類，哌啶衍生物的制備方法，含有上述哌啶衍生物或其藥理學(xué)允許的鹽類作為活性成分的藥劑。
本發(fā)明提供了新的哌啶衍生物類似物，該類似物具有一個(gè)不同于哌啶環(huán)的雜環(huán)，以及其藥理學(xué)可接受的鹽。
這些化合物具有下示通式
其中R1為低級(jí)烷基或甲苯基;R2為氫、羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基;R3為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;X為-CO-、-CH2-或-CHOH-;g為1～3的整數(shù);h為1～3的整數(shù);Y為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、氰基、-CH2COOR;其中R為氫或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、
(L為1或2)、-A-B、A為-(CH2)n-、(n為1～5的整數(shù))、具有1至5個(gè)碳原子的由直鏈烷烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，該烷烴上的一個(gè)或多個(gè)碳原子直鏈連接著低級(jí)烷基、苯基或羥基、移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個(gè)氫原子構(gòu)成上述亞烷基、具有1至5個(gè)碳原子的由直鏈烯烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，該直鏈烯烴上相鄰兩個(gè)碳原子間形成雙鍵，移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個(gè)氫原子構(gòu)成上述亞烯基、-(CH2)k-S-(k為2至5的整數(shù))、-(CH2)p-CO-(p為1至4的整數(shù))，B為氰基、-NR4R5或以下基團(tuán)
R4和R5各自為氫或低級(jí)烷基，R6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、咪唑基、羥基或囟原子，R7和R8各自為氫、囟原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或甲磺酰胺基，R9、R10和R11各自為氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)先建議的具體化合物是其中g(shù)和h各自為3;g為3，h為1;g為2，h為3;g為1，h為2;以及g為1或2，h為2或3的化合物。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及A中的低級(jí)烷基最好是1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔-丁基、正-戊基、1-乙基丙基、異戊基和正-己基。R2、R6、R7以及R8中的烷氧基最好是從上述定義的烷基衍生的烷氧基。R6、R7以及R8中的囟原子最好是氯、溴、碘或氟。
在定義A時(shí)的術(shù)語(yǔ)“具有1至5個(gè)碳原子的由直鏈烷烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，該烷烴上的一個(gè)或多個(gè)碳原子直鏈連接著烷基、苯基或羥基，移去該鏈兩端碳原子上連接的一個(gè)氫原子構(gòu)成上述亞烷基”是指直鏈烷烴，該烷烴末端碳原子或其它碳原子上連接有低級(jí)烷基(如甲基)、苯基或羥基，從兩個(gè)末端碳原子上各移去一個(gè)氫原子衍生的二價(jià)基團(tuán)，這類基團(tuán)的較佳實(shí)例包括下面的基團(tuán)，它們是
，
術(shù)語(yǔ)“具有1至5個(gè)碳原子的由直鏈烯烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，該直鏈烯烴上相鄰兩個(gè)碳原子間形成雙鍵，移去該鏈兩端碳原子上連接的各1個(gè)氫原子構(gòu)成上述亞烷基團(tuán)”是指例如下式基團(tuán);-CH2-CH＝CH-以及-CH2-CH2-CH＝CH-。
藥理學(xué)允許的鹽類包括無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、高氯酸鹽、氫碘酸鹽以及有機(jī)酸鹽如，草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽以及甲磺酸鹽。
本發(fā)明預(yù)期的具有優(yōu)良的抗心律不齊活性并高度安全的通式(Ⅰ)化合物及其藥理學(xué)允許的鹽類可用作抗心律不齊劑。此外，預(yù)期這些化合物將對(duì)頑固性心律不齊及其它藥物不起作用的心律不齊產(chǎn)生療效。
制備過(guò)程可用各種不同方法制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物，下面是該方法的典型實(shí)施例制備過(guò)程A
制備過(guò)程B預(yù)期的具有上述通式的化合物，其中R3為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或環(huán)烷基，可按下法制備。
制備過(guò)程C上述通式(Ⅰ)的化合物其中Y為氫，X為下式基團(tuán)
，可通過(guò)將上述化合物(Ⅳ)制劑還原省去步驟3制得化合物(ⅩⅢ)。還原反應(yīng)按步驟4所示的相同方法進(jìn)行
過(guò)程DX為-CH2-的通式(Ⅰ)化合物的制法如下
過(guò)程E方法A提供了步驟3中的本發(fā)明化合物。當(dāng)Y是下述的一個(gè)基團(tuán)時(shí)本發(fā)明化合物還可通過(guò)下示方法制備方法E-1制備3A是-CH2-基，B是
基的化合物，以及A是
，B是
的化合物。這一B稱作Y2。
的化合物按下法制備，此-A-B基稱作Y3
上述各步驟按下面詳細(xì)描述的方法進(jìn)行。
步驟1按照弗里德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應(yīng)將磺基苯胺衍生物(Ⅱ)在路易斯(Lewis)酸諸如三氯化鋁、氯化錫和氯化鋅存在下在惰性溶劑諸如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿和硝基苯中與一個(gè)有反應(yīng)性的酸衍生物諸如具有下式結(jié)構(gòu)的羧酸酐或酰囟反應(yīng)
其中R′為一低級(jí)烷基或苯基，g和h的定義同上，制得相應(yīng)的苯胺衍生物(Ⅲ)步驟2從步驟1中制得的化合物(Ⅲ)的?；诒静襟E中水解。水解是在例如稀的堿性水溶液或稀的無(wú)機(jī)酸水溶液中進(jìn)行。在優(yōu)選的具體例中水解是在回流下在2至6N鹽酸或0.5至3N氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行。
步驟3(1)當(dāng)Y不是氫而是Y′時(shí)步驟2的化合物(Ⅳ)通常與具有下式Z-Y′(Ⅴ)，例如Z-A-B和
的化合物相縮合，其中Z為一消去基團(tuán)，可以是囟原子諸如氯、溴或碘、甲烷磺酰氧基及對(duì)甲苯磺酰氧基。
本過(guò)程的優(yōu)選具體例中，制備化合物(Ⅶ)的反應(yīng)是在去酸劑如碳酸鉀或碳酸鈉和碘化鉀(當(dāng)Z不是碘時(shí))存在下，在溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、丁醇、丙醇、乙醇或甲醇中，在溫度約為50至120℃的條件下進(jìn)行。
(2)A為-(CH2)2-，B為
的化合物制法如下。反應(yīng)細(xì)節(jié)闡述如下
更具體地是將一個(gè)非取代或取代的乙烯基吡啶(Ⅵ)與步驟2的化合物(游離堿)(Ⅳ)或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽在低級(jí)醇諸如甲醇、乙醇、或丙醇或它們與水的混合液中在室溫至約100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，得到預(yù)期的化合物(ⅩⅩⅥ)。在本過(guò)程中當(dāng)用游離堿為起始原料時(shí)，采用酸催化劑諸如乙酸或鹽酸或用堿金屬催化劑諸如金屬鈉，可得較好的結(jié)果。
在步驟4至6中，將步驟3中所得的化合物(Ⅶ)還原，制得化合物(Ⅷ)或(Ⅸ)。
步驟4
步驟3中制得的化合物(Ⅶ)在本步驟中還原。還原反應(yīng)按常規(guī)方法進(jìn)行，例如將化合物(Ⅶ)與硼氫化鈉或硼氫化鋰在溶劑，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中在約-10℃至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)可得本發(fā)明預(yù)期的醇(Ⅷ)步驟5將芳香酮化合物(Ⅶ)與2或多克分子數(shù)的三烷基硅烷，最好是三乙基硅烷，在過(guò)量三氟乙酸中于室溫至100℃下反應(yīng)數(shù)天制備化合物(Ⅸ)，并可用二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或乙腈為溶劑。
步驟6將與步驟4相同的方法制得的醇化合物(Ⅷ)與酸，最好與20%硫酸-乙酸反應(yīng)片刻得一脫水化合物，該脫水物經(jīng)催化氫化制得化合物(Ⅸ)步驟7具有通式Ⅰ的化合物(Ⅶ)′，其中R3為氫，在本步驟中進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。將化合物(Ⅶ)′與通式(Ⅹ)的囟代烷在堿存在下于溶劑諸如，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、低級(jí)烷基醇，例如甲醇、乙醇或丙醇或丙酮中，在反應(yīng)溫度約為50至120℃的條件下反應(yīng)可制得預(yù)期的化合物(Ⅺ)。本步驟所用的堿包括如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉或氫化鈉。
當(dāng)用2克摩爾或更多的囟代烷(R3·Hal)(Ⅹ)時(shí)，只要Y是氫，就可以進(jìn)行雙烷基化、雙-低級(jí)鏈烯基的鏈烯基化以及雙環(huán)烷基的烷基化反應(yīng)。與此類似，用方法B步驟8可以進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)。
用與步驟4至6中所示的相同方法將所得化合物(Ⅺ)還原，進(jìn)一步得(Ⅷ)′或(Ⅸ)′。
步驟9至11用與步驟5(還原)、步驟2(水解)和步驟7和8(烷基化)所示的相同的方法進(jìn)行9至11中的每一步驟。
步驟12用曼尼希(Mannich)反應(yīng)將仲胺(ⅩⅦ)轉(zhuǎn)換成叔胺(ⅩⅪ)。將含活潑氫的化合物諸如呋喃化合物，吡咯化合物與帶甲基的含氮雜環(huán)用胺和甲醛或多聚甲醛，最好在溶劑如水和醇中在用乙酸或鹽酸的酸性條件及室溫至100℃的溫度下進(jìn)行縮合。
步驟13用曼尼希(Mannich)反應(yīng)將仲胺烷基化。此反應(yīng)可按與步驟12相同的方法進(jìn)行。也可用仲胺的鹽酸鹽而不是其游離堿來(lái)制備化合物(ⅩⅩⅤ)。
上述制得的哌啶衍生物可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)換成它們的藥理學(xué)可接受的鹽類。
為利于對(duì)本發(fā)明的理解，下面列舉本發(fā)明化合物的典型例子，但決不意味著對(duì)本發(fā)明的限制。下面是這些化合物的游離堿。
1.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，2.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(4-吡啶基)-甲基哌啶，3.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔3-(4-吡啶基)丙基〕哌啶，4.1-(6-甲基-3-吡啶)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，5.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶，6.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，7.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔4-(3-吡啶基)丁基〕哌啶，8.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-吡啶硫基)乙基〕哌啶，9.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，10.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔3-(3-吡啶基)丙基〕哌啶，11.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔5-(3-吡啶基)戊基〕哌啶，
12.1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，13.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶，14.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-苯基乙基)-哌啶，15.4-(2-羥基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(4-吡啶基)甲基哌啶，16.4-〔2-羥基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-苯乙基)哌啶，17.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(3-吡啶基)甲基哌啶，18.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-吡啶基)甲基哌啶，19.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-菸?；?甲基哌啶，20.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕哌啶，21.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-羥甲基-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶，22.4-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(4-吡啶基)甲基哌啶，23.1-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，24.1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，25.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔3-(3-吡啶基)-2-丙烯基〕哌啶，26.4-(4-乙磺酰胺基苯甲?；?-1-(4-吡啶基)-甲基哌啶，27.4-(4-乙磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-苯乙基)哌啶，28.1-芐基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，29.1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，30.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(3-苯丙基)哌啶，31.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-噻吩基甲基)甲基哌啶，32.1-〔2-(4-羥苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，
33.1，4-雙(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，34.1-〔6，7-二氫-5H-7-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶基〕-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-哌啶，35.N-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，36.N-丁基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，37.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔1-(4-吡啶基)乙基〕哌啶，38.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔1-苯基-1-(4-吡啶基)甲基〕哌啶，39.1-〔2-(4-甲苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，40.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(1-萘基)-甲基哌啶，41.1-〔2-羥基-2-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-哌啶，42.1-〔2-羥基-2-(3-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，43.1-(2-羥基-2-苯乙基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，44.1-(2-氯苯基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，45.1-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，46.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，47.1-〔2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，48.1-〔3-(6-甲基-3-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，
49.1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，50.1-〔2-(5-甲基-4-吡啶硫基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，51.1-〔1-(2-甲氧基-5-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，52.1-〔1-(3-羥基-2-吡啶基)甲基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，53.1-〔2-(6-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，54.1-〔3-(5-乙基-2-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，55.1-〔4-(5-乙基-2-吡啶基)丁基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，56.1-〔2-(5-丁基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，57.1-〔2-(2-甲基-4-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，58.1-〔2-(2-乙基-4-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，59.1-〔2-(2-氯-5-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，60.1-〔3-(2-氯-5-吡啶基)丙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，以及61.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔2-(4-甲基-5-噻唑基)乙基〕哌啶，
62.1-〔4-(1-咪唑基)苯甲?；谆?4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，63.1-〔2-(3-(2-氰基)吡啶基〕乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，64.1-〔3-〔3-(2-氰基)吡啶基〕丙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，65.1-〔3-〔4-(2-氰基)吡啶基〕丙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，66.1-〔2-(1-咪唑基)-3-吡啶甲基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，67.1-(5-甲基-2-呋喃基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，68.1-(1-甲基-2-吡咯基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，69.1-(1-咪唑基-3-丙基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，70.4-(4-甲磺酰胺基)-1-〔2-(3-噠嗪基)-乙基〕哌啶，71.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-嘧啶基)-2-丙烯基〕哌啶，72.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-吡嗪基甲基)哌啶，73.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-吡嗪基)乙基〕哌啶，74.1-〔2-(1，2-二氫-6-甲基-2-氧-3-吡啶腈-5-基)-2-氧乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，75.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(6-尿嘧啶甲基)哌啶，76.1-〔2-(3-吲哚基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，77.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-鄰苯二甲酰亞氨乙基)哌啶，
78.4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(2-喹啉基甲基)哌啶，79.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(3-喹啉基甲基)哌啶，80.1-(1-咪唑并〔1，2-a〕吡啶甲基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，81.1-〔2-(1-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，82.1-(6-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，83.1-〔2-(3-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)-2-氧乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，84.1-(2-苯并咪唑基甲基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，85.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-喹喔啉基)乙基〕哌啶，86.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(7-茶堿基)-乙基〕哌啶，87.1-(9-基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，88.1-乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，89.1-正-丁基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，90.1-環(huán)己基甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，91.1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，92.1-(乙氧羰基甲基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，93.1-氰基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，94.1-氰甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，95.1-(3-氰丙基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，96.1-〔2-(N，N′-二乙氨基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，97.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕哌啶，98.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(1-哌啶基)乙基〕哌啶，99.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕哌啶，100.4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔3-(1-哌啶基)丙基〕哌啶，101.1-〔3-(4-吡啶基)丙基〕-4-〔4-(對(duì)-甲苯磺酰胺基)苯甲?；尺哙ぃ?02 1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-〔4-對(duì)-甲苯磺酰胺基)苯甲?；尺哙ぃ?03.4-(4-甲磺酰胺基芐基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，104.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基芐基)哌啶，105.3-(4-甲基磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶，106.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，107.3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷，108.1-〔2-(6-甲基-2-吡啶)乙基〕-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?吡咯烷，109.1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，110.1-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，111.1-正丁基-4-(N-正丁基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，112.1-環(huán)己基甲基-4-(N-環(huán)己基甲基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，
113.1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-〔N-(2-甲基-2-丙烯基)-4-甲磺酰胺基苯甲酰基〕哌啶，114 4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-(4-甲磺酰胺基苯基)-2-氧代乙基)哌啶。
通過(guò)延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)期實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的哌啶衍生物可延長(zhǎng)不應(yīng)期，防止心律不齊而對(duì)心肌傳導(dǎo)速率不產(chǎn)生任何影響。這些哌啶衍生物是按上述沃-威廉斯氏(Vaughan-Williams)分類的第Ⅲ類抗心律不齊劑。
以下實(shí)驗(yàn)實(shí)例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明的化合物的效果。
試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)離體的豚鼠心肌的動(dòng)作電位持續(xù)期的效應(yīng)從哈脫萊(Hartley)勞損的雄性豚鼠剝離出300～400g右心室乳頭肌并用針固定于丙烯酸溶底部。乳頭肌用95% O2和5% CO2組成的混合氣體飽和的蒂羅特(Tyrode)氏溶液噴灑，保持37℃。此乳頭肌以1Hz每1毫秒周期的矩形脈沖和超高壓刺激。用注用3M KCl的常規(guī)玻璃顯微電極記錄動(dòng)作電位。測(cè)定動(dòng)作電位持續(xù)期和動(dòng)作電位的上行最大速率(Vmax)。每種受試化合物以10-6M或10-5M包含在蒂羅特氏溶液中并將其噴灑。前10分鐘觀察10-6M溶液的效應(yīng)，另10分鐘觀察10-5M溶液的效應(yīng)。
結(jié)果示于表1中。實(shí)驗(yàn)1中所用的受試化合物如下。心得怡，一種β-腎上腺受體拮抗劑用作對(duì)照藥，此化合物已知可延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位持續(xù)期。
試驗(yàn)化合物化合物A1-芐基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽化合物B4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(2-苯乙基)哌啶鹽酸鹽化合物C1-〔2-(4-氯苯基)乙基〕4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽化合物D1，4-二(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽化合物E1-〔2-(3，4-二甲氧苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽化合物F4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕哌啶甲磺酸鹽化合物G4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(4-吡啶基)甲基哌啶二鹽酸鹽化合物H4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽化合物I4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸化合物J4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶二鹽酸鹽，和化合物K4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-煙酰哌啶。
化合物L(fēng)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-喹啉基甲基)哌啶二(28) 鹽酸鹽化合物M4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(3-喹啉基甲基)哌啶二(29) 鹽酸鹽化合物N1-〔2-(3-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基)-2-氧代乙基〕-4-(7) (4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶二鹽酸鹽化合物O1-(1-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺酰胺基(30) 苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽化合物P1-乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶酸鹽(12)
化合物Q1-(6-咪唑并〔1，2-a〕吡啶基甲基)-4-(4-甲磺酰胺基(31) 苯甲?；?哌啶二鹽酸鹽化合物R4-(4甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(3-(4-吡啶基)丙基)哌啶二鹽酸鹽化合物S1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2對(duì)麻醉后狗ECG的QTC-間期的效應(yīng)雜種狗用氨氟醚麻醉。于第五肋間打開胸腔并切開心包露出左心室。固定于丙烯酸板上的單極電極接于冠狀動(dòng)脈左前下行支集聚的心室表面。通過(guò)電極從左心室表面記錄心電圖。受試化合物通過(guò)插入前臂靜脈的導(dǎo)管注入。
化合物B在劑量為0.1mg/Kg時(shí)引起QTc-間期延長(zhǎng)51%(即435～665毫秒)?；衔颎在0.1，0.3和1mg/Kg劑量時(shí)，分別引起QTc-間期延長(zhǎng)17%，27%和35%，當(dāng)注入0.1和0.3mg/Kg受試化合物J時(shí)，分別延長(zhǎng)21%和42%。
當(dāng)受試化合物為L(zhǎng)時(shí)，0.1mg/Kg的QTc-延長(zhǎng)為31%，0.3mg/Kg的QTc延長(zhǎng)為56%。當(dāng)受試化合物為M時(shí)，0.1mg/Kg的QTc延長(zhǎng)為7%，0.3mg/Kg時(shí)為14%?；衔颮的給藥劑量為0.03mg/Kg和0.1mg/Kg時(shí)，QTc-間期延長(zhǎng)分別為13%和21%?；衔颯的給藥劑量為0.01mg/Kg和0.03mg/Kg時(shí)的QTc-間期分別延長(zhǎng)30%和42%。以1.0mg/Kg心得怡作對(duì)照，延長(zhǎng)率為12%。
試驗(yàn)實(shí)例3對(duì)小鼠的急性毒性用20～30g雄性ddy小鼠作急性毒性試驗(yàn)。用上下法(up-and-down)計(jì)算LD50值。將化合物G，J，M，N，O，R和心得怡溶于鹽水中得到16mg/ml貯備液。10g體重的動(dòng)物用0.1ml溶液，給藥劑量相當(dāng)于160mg/Kg樣品?；衔顱，F(xiàn)，L和S(游離體)分別溶于20%聚乙二醇中得到濃度為8mg/ml的貯備液。給藥劑量由貯備液體積決定。溶液用1-ml結(jié)核菌素注射器注入尾靜脈。注射后30分鐘判斷存活和死亡。結(jié)果示于表2。
從上面試驗(yàn)實(shí)例1和2可以看出，本發(fā)明的化合物有第Ⅲ類抗心律不齊劑所要求的藥理性質(zhì)，即在試管內(nèi)延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位而不明顯降低動(dòng)作電位的上行最大速率(Vmax)，并且延長(zhǎng)麻醉狗QTc間期。此外，它們的效應(yīng)比對(duì)照藥-心得怡強(qiáng)得多。
預(yù)期本發(fā)明化合物可有效地用于治療和預(yù)防所有類型的心律不齊包括心室和心房(上心室)心律不齊。特別是可予期本發(fā)明化合物可控制再?gòu)?fù)性心律不齊和預(yù)防由于心室纖維性顫動(dòng)造成的突然死亡。
本發(fā)明化合物可以口服或腸胃外給藥(肌肉注射、皮下注射或靜脈注射)。使用劑量無(wú)特殊限定，取決于心律不齊類型，癥狀，年歲，患者狀況和體重而予以調(diào)整。當(dāng)與其它藥劑或治療方法配合時(shí)，還取決于所用藥劑或治療方法的種類、使用的頻繁程度和預(yù)期效果。估計(jì)成人常用口服劑量是1～100毫克/日，5～50毫克/日較好，最好是5～15毫克/日。每日給藥一次或多次。注射時(shí)，估計(jì)劑量是0.01～1mg/Kg，最好是0.03～0.1mg/Kg。
本發(fā)明的化合物可以制成例如粉末、細(xì)小顆粒、顆粒、片劑、膠囊、栓劑和注射液。這些制劑以常規(guī)方法用普通載體生產(chǎn)。
更具體地說(shuō)，例如通過(guò)加賦形劑生產(chǎn)口服固體制劑，必要時(shí)加粘合劑、分解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑，矯味劑等到活性成分中，混合物加工成片劑，糖衣片劑，粒劑，粉劑，膠囊劑等。
賦形劑的例子包括乳糖，谷物淀粉，白糖，葡萄糖，山梨糖醇，結(jié)晶纖維素和二氧化硅。粘合劑的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，西黃蓍膠，明膠，蟲膠，羥丙基纖維素，羥丙基淀粉和聚乙烯吡啶烷酮。分散劑的例子包括淀粉，瓊脂，明膠粉，結(jié)晶纖維素，碳酸鈣，碳酸氫鈉，檸檬酸鈣，糊精和果膠。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅和凝固的植物油。著色劑是指可接受的藥物添加劑。矯味劑的例子包括可可粉，薄荷醇，芳香酸，歐薄荷油，冰片和桂皮粉。當(dāng)然，這些片劑和粒劑可以用糖，明膠等包糖衣。
在生產(chǎn)注射液時(shí)，如果需要可以在活性成分中加入pH調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，穩(wěn)定劑，加溶劑等，靜脈注射液以常規(guī)方法生產(chǎn)。
以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的最后步驟將由以下實(shí)施例說(shuō)明，在這些實(shí)施例中所用原料的生產(chǎn)在以下參考實(shí)施例中說(shuō)明。
<步驟Ⅰ>
參考實(shí)施例1
(±)-N-苯甲?；?-哌啶甲酸的制備將20.0g(155m mol)(±)-3-哌啶甲酸溶解于33ml20%氫氧化鈉水溶液中。滴加23.84g苯甲酰氯，其滴加速度以反應(yīng)溫度不超過(guò)20℃為宜。滴加60ml 20%氫氧化鈉水溶液，所得混合物于0℃下攪拌1小時(shí)，然后，用二氯甲烷提取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮。固體殘余物用乙醇重結(jié)晶得到18.0g(產(chǎn)率40%)預(yù)期化合物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)187～188℃NMR(90℃，DMSO-d6)δ1.3～2.2(4H，m)2.2～4.4(5H，m)7.42(5H，s)12.0～12.6(1H，br)重復(fù)上述過(guò)程，用(±)-β-脯氨酸代替(±)-3-哌啶甲酸，得到下面的化合物(±)-N-苯甲酰基-β-脯氨酸熔點(diǎn)111-113℃NMR(90MHz，CDCl3)δ2.18(2H，類四重峰，J＝7Hz)2.8-3.3(1H，m)3.35-4.00(4H，m)7.36(5H，m)
(步驟Ⅱ)參考實(shí)施例2
(±)-N-苯甲?；?3-哌啶甲酰氯的制備將10.0g(42.9m mol)(±)-N-苯甲?；?3-哌啶甲酸溶解于15ml亞硫酰氯中。溶液中加入數(shù)滴二甲基甲酰胺，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸出過(guò)量的亞硫酰氯，幾乎定量地得到所要的化合物，為無(wú)色油狀物。
重復(fù)以上同樣過(guò)程，用(±)-N-苯甲酰基-β-脯氨酸代替(±)-N-苯甲?；?3-哌啶甲酸，得到下面的化合物(±)-N-苯甲?；?β-脯氨酰氯參考實(shí)例2所得到的此酸的酰氯不必提純即可用于下面反應(yīng)(參考實(shí)例3)。
(步驟Ⅲ)參考實(shí)施例3
1-乙酰基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶將14.40g(0.108mol)氯化鋁懸浮于25ml二氧甲烷中。在攪拌下加5.50g(0.029mol)1-乙?；愡哙ぜ柞Ｂ群?.00g(0.029ml)甲磺酰苯胺于此懸浮液中，所得混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將此液體反應(yīng)混合物傾于100ml冰/水中并激烈攪拌此混合物。過(guò)濾回收如此形成的結(jié)晶并干燥，得到7.22g所要化合物。
熔點(diǎn)210-211.5℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.20-2.00(4H，m)，2.00(3H，s)，2.60-4.00(4H，m)，3.10(3H，s)，4.36(1H，寬峰)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O交換)。
重復(fù)以上同樣過(guò)程，用對(duì)-甲苯磺酰苯胺代替甲磺酰苯胺或用參考實(shí)例2制得的(±)-N-苯甲酰基-3-哌啶甲酰氯或(±)-N-苯甲?；?β-脯氨酰氯代替1-乙?；愡哙ぜ柞Ｂ?，得到下面的化合物1-乙?；?4-(4-乙磺酰胺基苯甲?；?哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.5～2.10(4H，m)，2.11(3H，s)，2.65～3.70(3H，m)，3.16(2H，q，J＝7Hz)，3.88(1H，brd，J＝12Hz)，4.51(1H，br，J＝12Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，brs，D2O 交換)1-乙酰基-4-(2-羥基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ1.2～2.0(4H，m)，1.99(3H，s)，3.10(3H，s)，4.16(1H，brd，J＝13Hz)，6.62～6.80(2H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O 交換)，13.22(1H，s，D2O 交換)
1-乙酰基-4-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.2～2.0(4H，m)，2.00(3H，s)，3.12(3H，s)，3.88(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，10.34(1H，s，D2O 交換)1-乙?；?4-(4-對(duì)-甲苯磺酰胺基苯甲?；?哌啶NMR(90MHz，CDCl3)δ 1.4-2.0(4H，m)，2.14(3H，s)2.37(3H，s)2.5-3.6(3H，m)3.92(1H，brd，J＝14Hz)4.57(1H，brd，J＝14Hz)7.23(4H，d，J＝8Hz)7.75(2H，d，J＝8Hz)7.83(2H，d，J＝8Hz)8.80(1H，br)(±)-1-苯甲?；?3-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶NMR(90MHz，DMSO-d6)δ 1.5-2.2(4H，m)3.00(3H，s)7.24(2H，m)7.42(5H，s)7.88(2H，m)等。
(±)-1-苯甲?；?3-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)吡咯烷NMR(90MHz，CDCl3)δ 1.9-3.0(3H，m)3.01(3H，s)3.4-4.2(4H，m)7.34(7H，m)7.84(2H，m)
參考實(shí)施例41-乙?；?N-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶在氮?dú)庀聦?.24g(10.0m mol)1-乙?；?4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶加到0.29g(12.0m mol)氫化鈉與30ml二甲基甲酰胺的懸浮液中并于60℃下攪拌20分鐘。加1.7g(12.0m mol)碘甲烷于液體混合物中并于60℃下攪拌此混合物1小時(shí)。然后，加100ml氯仿，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌此混合物。濃縮氯仿層，殘余的油狀物經(jīng)色譜柱(氯仿∶甲醇＝99∶1)提純得到2g所要化合物。
熔點(diǎn)162-163℃o NMR(90MHz，CDCl3)δ1.5～2.1(4H，m)2.11(3H，s)，2.95(3H，s)，3.37(3H，s)，3.92(1H，br，J＝13Hz)，4.56(1H，d，J＝13Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)(步驟Ⅳ)參考實(shí)施例5
1-乙?；?4-(4-甲磺酰胺基芐基)哌啶的制備7.50g(23.1m mol)參考實(shí)例3所得的1-乙?；?4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶溶解于110ml二氯乙烷中。將11.0ml三乙基甲硅烷和17.8ml三氟乙酸加到此溶液中并回流此混合物50小時(shí)。冷卻后，加入20%氫氧化鈉水溶液使中和。以二氯甲烷提取后，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮。以硅酸柱色譜法(氯仿∶甲醇＝98∶2)提純所得油狀殘余物，得到3.30g(產(chǎn)率46%)白色結(jié)晶狀所要產(chǎn)物。
熔點(diǎn)145-146℃NMR(90MHz，CDCl3)δ1.4-2.0(3H，m)，2.08(3H，s)，2.2-3.1(4H，m)，3.00(3H，s)，3.78(1H，寬峰，J＝13Hz)，4.56(1H，寬峰，J＝13Hz)，7.12(4H，m)。
元素分析(C15H22N2O3S)C M N理論值(%) 58.04 7.14 9.02實(shí)驗(yàn)值(%) 57.64 6.93 9.00(步驟Ⅴ，第1部分)實(shí)施例1鹽酸
4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽將43.4g(0.142mol)1-乙酰基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶懸浮于1升3N鹽酸中，在回流下攪拌此懸浮液3小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻液體反應(yīng)混合物，過(guò)濾所得白色結(jié)晶，用水洗滌，干燥，得到37.8g(產(chǎn)率84%)所要化合物。
熔點(diǎn)＞265℃(分解)NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6-2.1(4H，m)，3.12(3H，s)，7.33(2H，D，J＝8Hz，8.01(2H，d，j＝8Hz)，8.8-9.5(2H，寬，DO交換)，10.46(1H，s，D2O交換)。
元素分析(C13H18N2O3S·HCl)C H N理論值(%) 48.98 6.01 8.79實(shí)驗(yàn)值(%) 48.64 5.77 8.65重復(fù)上面同樣的過(guò)程，用上面參考實(shí)例中同樣的原料，得到以下化合物
實(shí)施例24-(4-乙磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽熔點(diǎn)＞220℃(分解)o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t，7Hz)，1.62～2.1(4H，m)，2.8～3.9(4H，m)，3.21(3H，q，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，8.8～9.5(2H，br)，10.38(1H，s，D2O 交換)元素分析 C14H20N2O3S·HClC H N理論值(%) 50.52 6.06 8.42實(shí)驗(yàn)值(%) 50.31 6.30 8.29實(shí)施例34-(2-羥基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽熔點(diǎn)＞250℃o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6～2.1(4H，m)，3.10(3H，s)，6.65～6.87(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.6～9.4(2H，br，D2O 交換)，10.40(1H，s，D2O 交換)，12.05(1H，s，D2O)元素分析 C13H18N2O4S·HClC H N理論值(%) 46.64 5.72 8.37實(shí)驗(yàn)值(%) 46.71 5.97 8.30
實(shí)施例44-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽熔點(diǎn)＞220℃(分解)o NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.5～2.1(4H，m)，3.12(3H，s)，3.88(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，9.0(2H，br，D2O 交換)，10.32(1H，s，D2O 交換)
元素分析(C14H2N2O5S·HCl)C H N理論值(%) 48.20 5.78 8.03實(shí)驗(yàn)值(%) 48.32 5.93 7.81重復(fù)上面同樣的過(guò)程，用1-乙?；?4-(4-對(duì)-甲苯磺酰胺基苯甲酰基)哌啶或1-乙?；?4-(4-甲磺酰胺基芐基)哌啶代替1-乙?；?4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶，得到以下化合物實(shí)施例5
4-(4-對(duì)-甲苯磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽熔點(diǎn)240-242℃· NMR(90MHz，DMSO-d6)δ 1.6-2.1(4H，m)2.5-3.8(5H，m)2.36(3H，s)7.24(2H，d，J＝8Hz)7.36(2H，d，J＝8Hz)7.76(2H，d，J＝8Hz)7.90(2H，d，J＝8Hz)9.0(2H，br)10.97(1H，s)元素分析(C19H22N2O3S·HCl·H2O)C H N理論值(%) 55.27 5.61 6.78實(shí)驗(yàn)值(%) 55.25 5.68 6.85實(shí)施例6
4-(4-甲磺酰胺基芐基)哌啶鹽酸鹽熔點(diǎn)255-257℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.2-2.0(5H，m)，2.94(3H，s)，7.14(4H，s)，9.0(2H，寬)，9.67(1H，s)。
元素分析(C13H20N2O2S·HCl)C H N理論值(%) 51.22 6.94 9.19實(shí)驗(yàn)值(%) 51.26 6.86 9.16(步驟Ⅴ，第2部分)實(shí)施例7
(±)-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽將參考實(shí)例3所得5.70g(14.8m mol)(±)-1-苯甲酰基-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶溶解于120ml 5N鹽酸和80ml甲醇的混合物中，回流所得溶液8小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，所得固體殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到2.61g(產(chǎn)率55%)所要化合物，為白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)235-237℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.2(4H，m)，2.6-4.1(5H，m)，3.11(3H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.0-8.5(2H，寬)，10.48(1H，寬)。
元素分析(C13H18N2O3S·HCl)
C H N理論值(%) 48.98 6.01 8.79實(shí)驗(yàn)值(%) 48.86 5.87 8.77實(shí)施例8重復(fù)實(shí)例7的過(guò)程，用(±)-1-苯甲?；?3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?吡咯烷代替(±)-1-苯甲酰基-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶，得到以下化合物(±)-3-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?吡咯烷鹽酸鹽熔點(diǎn)198-200℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.7-2.5(2H，m)，3.0-3.8(4H，m)，3.14(3H，s)，4.20(1H，類四重峰，J＝7Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，9.5(2H，寬)，10.26(1H，s)。
元素分析(C12H16N2O3S·HCl)C H N理論值(%) 47.29 5.62 9.19實(shí)驗(yàn)值(%) 47.17 5.49 9.11實(shí)施例9N-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽從參考實(shí)例4制得的1.90g 1-乙?；?N-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶得到1.43g(產(chǎn)率90%)所要化合物。
熔點(diǎn)254-255℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.5-2.1(4H，m)，3.04(3H，s)，3.32(3H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，8.8-9.6(2H，寬，D2O交換)。
元素分析(C14H20N2SO3·HCl)C H N理論值(%) 50.50 6.37 8.42實(shí)驗(yàn)值(%) 50.43 6.42 8.39實(shí)施例104-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-(4-吡啶甲基)哌啶二鹽酸鹽將1.13g(18.8m mol)甲醇鈉加到3.0g(9.4m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽和1.55g(9.4m mol)4-氯甲基吡啶鹽酸鹽與90ml乙腈的懸浮液中。于室溫下攪拌此混合物10分鐘。加2.88g碳酸鉀于此混合物中，然后回流此混合物3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾液體反應(yīng)混合物，濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝95∶5)提純此殘余物。用鹽酸乙醇將產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，并用甲醇/異丙醇重結(jié)晶，得到1.4g所要化合物。
熔點(diǎn)～207℃(分解)NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.85-2.30(4H，m)，3.11(3H，s)，4.53(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝4.9Hz)，8.92(2H，d，J＝5.9Hz)，10.41(1H，s，D2O交換)，11.6-12.0(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C19H23N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 51.12 5.64 9.41實(shí)驗(yàn)值(%) 51.04 5.41 9.28
實(shí)施例114-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將35g(0.101mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽和55g碳酸鉀浮液于700ml二甲基甲酰胺中并于40℃下攪拌此懸浮液20分鐘。加19.6g(0.101ml)3-(2-氯乙基)吡啶鹽酸鹽和6.0g(0.036mol)碘化鉀于此懸浮液中并于90℃下攪拌此混合物3.5小時(shí)。過(guò)濾液體反應(yīng)混合物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝93∶7)提純。用鹽酸乙醇將提純后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，從甲醇/異丙醇中重結(jié)晶得到13.4g所要化合物。
熔點(diǎn)200-207℃NMR(100MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.3(4H，m)，3.11(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.90-8.10(3H，m)，8.50(1H，d，J＝6.2Hz)，8.8(1H，d，J＝6Hz)，8.93(1H，d，J＝2Hz)，10.43(1H，s，D2O交換)，10.90-11.40(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C20H25N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 52.17 5.91 9.13實(shí)驗(yàn)值(%) 52.00 5.86 8.83實(shí)施例124-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-[3-(4-吡啶基)丙基]哌啶二鹽酸鹽將0.295g(0.926m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽和0.380g(4.52m mol)碳酸氫鈉懸浮于4ml二甲基甲酰胺中并于85℃下攪拌此懸浮液40分鐘。加入0.20g(1.04m mol)4-(3-氯丙基)吡啶鹽酸鹽和0.31g(1.87m mol)碘化鉀并于85℃下攪拌此混合物1.5小時(shí)。過(guò)濾液體反應(yīng)混合物并濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝96∶4∶0.4)提純。用鹽酸乙醇將提純后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，用己醇重結(jié)晶得到0.288g(66%)所要化合物。
熔點(diǎn)230℃(分解)NMR(100MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.4(6H，m)，3.10(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝6Hz)，8.83(2H，d，J＝6Hz)，10.44(1H，寬，D2O交換)，10.90-11.40(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C21H27N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實(shí)驗(yàn)值(%) 52.95 6.10 8.73實(shí)施例131-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶二鹽酸鹽將0.254g(0.797m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽和0.22g(1.88m mol)6-甲基-2-乙烯基吡啶和0.15g乙酸鈉懸浮于3ml甲醇和水(1∶1)的混合物中，回流此懸浮液2小時(shí)過(guò)濾液體反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝96∶4∶0.4)提純。用鹽酸乙醇將提純后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶，得到0.285g(產(chǎn)率81%)所要化合物。
熔點(diǎn)219℃(分解)NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.6-2.4(4H，m)，2.74(3H，s)，3.12(3H，s)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.33(1H，t，J＝8Hz)，10.47(1H，s，D2O交換)，11.2(1H，寬，D2O交換)。
元素分析(C21H27N3O3S·2HCl)C H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實(shí)驗(yàn)值(%) 52.94 6.16 8.73實(shí)施例144-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-[2-(4-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽(合成實(shí)例29化合物的另一方法)將10.0g(31.4m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽懸浮于20ml 1.32g氫氧化鈉的水溶液中并于室溫下攪拌此懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾形成的固體，用水洗滌并干燥，得到8.28g結(jié)晶。將此機(jī)械懸浮于由15ml水、15ml甲醇和0.2ml乙酸組成的溶液中。加3.39g 4-乙烯基吡啶于此懸浮液中，回流10小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾形成的結(jié)晶，并用鹽酸乙醇液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到7.54g所要化合物。
此化合物的熔點(diǎn)和NMR與實(shí)例29中從4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?吡啶鹽酸鹽和4-(2-氯乙基)吡啶所得化合物的相同，而實(shí)例29的方法與實(shí)例13的方法相同。
(步驟Ⅵ，第1部分)
實(shí)施例15
1-｛2-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶基)乙基｝-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶1.02g(3.2m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽，1.34g碳酸氫鈉和10ml二甲基甲酰胺于80℃下攪拌1小時(shí)。加入0.48g 2-(2-氯乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽和0.53g碘化鉀并于80℃下攪拌此混合物2小時(shí)。過(guò)濾此混合物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)提純。濃縮預(yù)期化合物的餾分，固體殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.25g(產(chǎn)率18%)所要化合物。
熔點(diǎn)190-191℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-1.9(4H，m)，2.18(2H，m)，2.4-3.6(7H，m)，3.10(3H，s)，6.80(1H，dt，J＝5.2Hz)，7.04-7.34(4H，m)，7.72(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝7Hz)元素分析(C22H26N4O3S)C H N理論值(%) 61.95 6.14 13.14實(shí)驗(yàn)值(%) 61.92 6.10 12.92
實(shí)施例16
1-[2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶基)-1-氧代乙基]-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶二鹽酸鹽ⅰ)將22.1g 3-乙?；溥虿1，2-a]吡啶溶解于220ml乙酸中。于0℃下滴加35.1ml30%氫溴酸乙酸溶液。然后，于0℃下滴加28.6g溴。于40℃下攪拌此混合物2小時(shí)，濾出所得結(jié)晶。將所得結(jié)晶溶解于100ml水中。用過(guò)量的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)此溶液至堿性，然后用乙酸乙酯提取。濃縮有機(jī)層，所得棕色固體經(jīng)硅膠柱色譜法(用乙酸乙酯洗脫)提純，得到13.5g(產(chǎn)率40%)3-溴乙?；溥虿1，2-a]吡啶，為黃色結(jié)晶。
ⅱ)由1.91g(6.0m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽，3.0g碳酸鉀和40ml二甲基甲酰胺組成的懸浮液于80℃下攪拌1小時(shí)。冷至室溫后，加入上面步驟ⅰ)所得的1.99g 3-溴乙?；溥虿1，2-a]吡啶并于室溫下攪拌6小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，所得固體殘余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝96∶4)提純。用鹽酸乙醇液將提純后的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽，從甲醇/丙酮中重結(jié)晶得到1.75g(產(chǎn)率58%)所要化合物。
熔點(diǎn)176-178℃NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.10(4H，m)，3.12(3H，s)，3.33(2H，m)，3.48-3.90(3H，m)，4.96(2H，s)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，9.01(1H，s)，9.54(1H，d，J＝6.8Hz)，10.50(1H，s，D2O交換)，10.72(1H，寬，D2O交換)，元素分析(C22H24N4O4S·2HCl·2H2O)C H N理論值(%) 49.39 5.35 10.47實(shí)驗(yàn)值(%) 49.46 5.09 10.41(步驟Ⅵ，第3部分)實(shí)施例17
4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌啶二草酸鹽將10.0g(31.4m mol)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽懸浮于20ml11.32g氫氧化鈉的水溶液中并于室溫下攪拌此懸浮液1小時(shí)。濾出形成的結(jié)晶，水洗，干燥，得8.28g 4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。2.0g(7.09m mol)所得結(jié)晶，1.57g氯乙基吡咯烷基鹽酸鹽，2.35g碘化鉀和40ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，殘余物固體經(jīng)硅膠色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)提純。用0.32g草酸乙醇溶液轉(zhuǎn)化此純產(chǎn)物為其二草酸鹽。從甲醇/乙醇中重結(jié)晶后，得到0.40g(產(chǎn)率10%)所要化合物。
熔點(diǎn)214-216℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.3(8H，m)，2.4-3.6(13H，m)，3.08(3H，s)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)。
元素分析(C19H29N2O3S·2(COOH)2)C H N理論值(%) 49.37 5.94 7.51實(shí)驗(yàn)值(%) 49.40 5.85 7.37(步驟Ⅵ，第4部分)實(shí)施例18
1-(5-甲基-2-呋喃基)甲基｝-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶將1.88毫升福爾馬林和1.07克甲基呋喃加入4.43克(15.7毫摩爾)實(shí)例17的游離4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶、1.57g冰醋酸和10毫升水的混合物中，所得混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，用20%的氫氧化鈉水溶液中和并用二氯甲烷提取。用水和飽和食鹽水溶液洗滌有機(jī)層，以硫酸鎂干燥，濃縮。固體殘?jiān)谝掖?甲醇中重結(jié)晶，得到所需的化合物4.16g(得率70%)。
熔點(diǎn)181-182℃
NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.3-1.9(4H，m)，1.9-2.3(2H，m)，2.23(3H，d，J＝1Hz)，2.6-3.4(3H，m)，3.10(3H，s)，3.43(2H，s)，5.97(1H，m6.13(1H，d，J＝3Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)元素分析C19H24N2O4SC H N理論值(%) 60.62 6.43 7.44實(shí)驗(yàn)值(%) 60.43 6.46 7.44(步驟Ⅵ，第5部分)實(shí)施例19
4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-[2-(2-喹喔啉基)-乙基]哌啶將5.0克(15.7毫摩爾)4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽懸浮于5毫升乙醇中，再向其中加入2.49克2-甲基喹喔啉和7.0毫升福爾馬林，在90℃下將此混合物攪拌1小時(shí)。冷卻后，用20%氫氧化鈉水溶液中和，所形成的結(jié)晶從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到所需之化合物0.32克(得率5%)。
熔點(diǎn)156-157℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.4(7H，m)，2.6-3.5(7H，m)，3.13(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.73-8.15(6H，m)，8.91(1H，s)元素分析C23H26N4O3SC H N理論值(%) 62.99 5.98 12.78實(shí)驗(yàn)值(%) 62.83 5.95 12.61(步驟Ⅵ，第6部分)
實(shí)施例20和211-乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶和1-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶在80℃下將含2.54克(7.97毫摩爾)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、5克碳酸鉀和40毫升二甲基甲酰胺的懸浮液攪拌1小時(shí)。加入1.3g(8.3毫摩爾)碘乙烷并于80℃下攪拌此混合物12小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濾液濃縮至得到固體殘?jiān)?。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝(90∶9∶1)將殘?jiān)兓?。所要餾分濃縮至干燥，再將殘?jiān)名}酸乙醇溶液轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，在甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到所需之化合物。
實(shí)施例201-乙基-4-(N-乙基-4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽0.23克熔點(diǎn)188-191℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.65-2.30(4H，m)，2.60-3.95(7H，m)，3.05(3H，s)，3.78(2H，q，J＝7Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)元素分析C17H26N2O3S·HClC H N理論值(%) 54.45 7.27 7.47實(shí)驗(yàn)值(%) 54.20 7.09 7.24實(shí)施例211-乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽1.70克熔點(diǎn)204-207℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7Hz1.64-2.23(4H，m)，2.62-3.90(7H，m)，3.13(3H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz)，10.42(1H，寬峰)元素分析C15H22N2O3S·HClC H N理論值(%) 51.93 6.70 8.08實(shí)驗(yàn)值(%) 51.76 6.57 7.86
實(shí)施例22N-甲基4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將1.5克(3.26毫摩爾)4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽加入0.242克(10.08毫摩爾)氫化鈉于30毫升二甲基甲酰胺的懸浮液中，于60℃下將此混合物攪拌5小時(shí)。隨后在室溫下加入0.56克(3.94毫摩爾)碘甲烷并將所得到的混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。將液體反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮至得到殘?jiān)?，以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3)純化。以鹽酸乙醇溶液將所得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到所需的化合物0.5克。
熔點(diǎn)～182℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.8-2.4(4H，m)，3.02(3H，s)，3.31(3H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.98(3H，m)，8.45(1H，寬峰，J＝7Hz)，8.80(2H，m)，元素分析C21H27N3O3S·2HClC H N理論值(%) 53.16 6.16 8.86實(shí)驗(yàn)值(%) 53.37 6.12 8.65實(shí)施例23N-丁基4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽除以碘代正丁烷代替碘甲烷外，按實(shí)例22的方法進(jìn)行反應(yīng)，所得產(chǎn)物以硅膠色譜法純化，得到所需之化合物。物理性質(zhì)如下熔點(diǎn)110-111℃
NMR(90MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.2-3.3(19H，m)，2.88(3H，s)，3.73(2H，t，J＝8Hz)，7.2(1H，q，J＝6.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.5-7.64(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.46(1H，dd，J＝2，6Hz)，8.5(1H，d，J＝2Hz)元素分析C24H23N3O3SC H N計(jì)算值(%) 64.97 7.51 9.47實(shí)驗(yàn)值(%) 64.90 7.41 9.43實(shí)施例244-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?羥甲基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽將2.0克(5.16毫摩爾)4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶溶于150毫升甲醇，在冰冷卻下向此溶液加入0.39克硼氫化鈉，將此混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。在0℃下滴入鹽酸乙醇溶液以酸化此液體反應(yīng)混合物并濾出所形成的無(wú)機(jī)物。濃縮濾液，將所得的油狀殘?jiān)苡谝掖?。加氨水使溶液成堿性并進(jìn)一步將形成的無(wú)機(jī)物濾出。濃縮濾液，將所得的油狀殘?jiān)?jīng)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶9∶1)進(jìn)行純化。以常用方法將所得的油轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到所需之化合物0.76克。
熔點(diǎn)～182℃NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.3-2.4(4H，m)，2.92(3H，s)，4.22(1H，寬峰)，7.23(4H，m)，7.6-7.9(2H，m)，8.28(1H，dt，J＝1，7Hz)，8.65(1H，d，J＝5Hz)，9.64(1H，s，重水交換)10.8(1H，寬峰，重水交換)元素分析C21H29N3O3S·2HClC H N計(jì)算值(%) 52.94 6.56 8.82實(shí)驗(yàn)值(%) 53.16 6.83 8.61實(shí)施例25N-甲基4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶二鹽酸鹽(合成實(shí)例22化合物的另一方法)將0.8克(2.7毫摩爾)N-甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶二鹽酸鹽、0.52克(2.7毫摩爾)3-(2-氯乙基)吡啶鹽酸鹽、3.0克碳酸鉀和0.2克碘化鉀溶于15毫升二甲基甲酰胺，在90℃下將此溶液攪拌3.5小時(shí)。冷卻后濾出無(wú)機(jī)物，濾液濃縮至得到殘?jiān)?，按硅膠色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3)將殘?jiān)兓?。用常用方法使純產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到所需之化合物0.6克。此產(chǎn)物的熔點(diǎn)和核磁共振數(shù)據(jù)與實(shí)例22的數(shù)據(jù)符合。
實(shí)施例26-115列于表3-12的每一化合物是按實(shí)例1-25中相同的方法由示于參考實(shí)例3-5中的哌啶化合物、吡咯烷化合物和它們的囟化物制得的。
現(xiàn)已制得本發(fā)明的各種化合物，包括雜環(huán)或稠合芳環(huán)化合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的哌啶衍生物及其在藥理上可接受的鹽的制備方法，
式中R1是低級(jí)烷基或甲苯基；R2是氫、羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基；R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；X是-CO-、-CH2-或-CHOH-；g是1～3的整數(shù)；h是1～3的整數(shù)；Y是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、氰基、-CH2COOR，其中R是氫或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基
其中L是1或2、Y或是-A-B，其中A為-(CH2)n-，(n為1～5的整數(shù))、含1～5個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，它是從直鏈烷烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，此直鏈烷烴有低級(jí)烷烴、苯基或羥基直接連于一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成此烷烴的碳原子上，將兩端碳原子上的各一個(gè)氫除去而形成、含1～5個(gè)碳原子的直鏈亞烯基，它是從直鏈烯烴衍生的二價(jià)基團(tuán)，此直鏈烯烴在相鄰的兩個(gè)碳原子間有雙鍵，將兩端碳原子上的各1個(gè)氫除去而形成、-(CH2)k-S-(K為2～5的整數(shù))、-(CH2)pCO-(P為1～4的整數(shù))，B為氰基、-NR4R5、或以下基團(tuán)
其中R4和R5各為氫或低級(jí)烷基、R6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、咪唑基、羥基或囟素；R7和R8各為氫、囟素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或甲磺酰胺基；R9、R10和R11各為氫或低級(jí)烷基，該方法選自于下列方法1-91.該方法包括水解X為-CO-和Y為-COR′(其中R′為低級(jí)烷基)的通式(I)化合物，得到X為-CO-和Y為H的通式(I)化合物；
2.該方法包括X為-CO-和Y為氫的通式(I)化合物與通式為Z-A-B或
的化合物反應(yīng)，得到X為-CO-和Y為-A-B或
3.該方法包括X為-CO-和Y為氫的通式(Ⅰ)化合物與通式如下的化合物反應(yīng)，
得到X為-CO-和Y為-(CH2)2
的通式(Ⅰ)化合物；
4.該方法包括還原X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物，得到X為-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物；
5.該方法包括R3為氫和X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物與化合物R′Hal反應(yīng)，得到R3為R′和X為-CO-，R′為低級(jí)烷基，Hal為囟素的通式(Ⅰ)化合物；
6.該方法包括還原R3為R′和X為-CO-的通式(Ⅰ)化合物，得到R3為R′和X為-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物；
7.該方法包括還原X為-CO-或-CHOH-的通式(Ⅰ)化合物，得到X為-CH2-的通式(Ⅰ)化合物；
8.該方法包括通過(guò)曼尼希(Mannich)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化Y為氫的通式(Ⅰ)化合物得到A為-CH2-和B為
的通式(Ⅰ)化合物或者A為
的通式(Ⅰ)化合物；
9.該方法包括使Y為氫和/或R3為氫的通式(Ⅰ)化合物反應(yīng)，以便得到R3和/或Y為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或環(huán)烷基的通式(Ⅰ)化合物。(2)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團(tuán)。(3)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式
的基團(tuán)。(4)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中A為式-(CH2)n-的基團(tuán)，n為1～5的整數(shù)。(5)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中B為
(6)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中B為式
(7)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團(tuán);A為式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n為1～5的整數(shù);B為式
(8)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中X為式-CO-的基團(tuán);A為式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n為1～5的整數(shù);B為式
(9)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，其中R1為低級(jí)烷基;X為式-CO-的基團(tuán);A為式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n為1～5的整數(shù);B為式
(10)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(3-哌啶基)乙基〕哌啶。(11)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(4-哌啶基甲基)哌啶。(12)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔3-(4-哌啶基)丙基〕哌啶。(13)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)哌啶。(14)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-吡啶基)乙基〕哌啶。(15)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(16)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔4-(3-吡啶基)丁基〕哌啶。(17)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔2-(4-吡啶基硫)乙基〕哌啶。(18)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(19)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-〔3-(3-吡啶基)丙基〕哌啶。(20)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(5-氯-3-吡啶基)乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(21)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲酰基)-1-〔2-(2-吡啶基)乙基〕哌啶。(22)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?-1-(2-苯乙基)哌啶。(23)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(24)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(25)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-〔2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基〕-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(26)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物或其在藥理上可接受的鹽，此衍生物是1-(6-氯-3-吡啶基)甲基-4-(4-甲磺酰胺基苯甲?；?哌啶。(27)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物，其中g(shù)和h各為2。(28)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物，其中g(shù)為3，h為1。(29)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物，其中g(shù)為2，h為3。(30)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物，其中g(shù)為1，h為2。(31)按權(quán)利要求
1所述的方法制備哌啶衍生物，其中g(shù)為1或2，h為2或3。(32)一種藥物組合物，此組合物包括權(quán)利要求
1中所規(guī)定的藥理上有效量的哌啶衍生物或其藥理上可接受的鹽和藥理上可接受的載體。(33)一種應(yīng)用權(quán)利要求
1所規(guī)定的哌啶衍生物或其藥理上可接受的鹽治療或預(yù)防心律不齊的方法。
專利摘要
一類新的治療心律不齊有效的哌啶衍生物，其化學(xué)式如下；式中R
文檔編號(hào)A61P9/06GK87100928SQ87100928
公開日1987年9月9日 申請(qǐng)日期1987年2月25日
發(fā)明者生沼斉, 山中基資, 三宅一俊, 星子知, 南法夫, 莊司忠夫, 大工嘉治, 澤田光平, 野本研一 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan